Совместными усилиями исследователи определили генетическую причину новой тяжелой детской болезни

Метаболическое заболевание

Клетки постоянно участвуют в тысячах химических реакций, создавая нежелательные побочные продукты, которые могут стать вредными в случае накопления. Чтобы предотвратить токсичность, клетки выработали так называемую систему восстановления метаболитов – ферменты, роль которых заключается в восстановлении или ликвидации побочных продуктов метаболизма. Понятие системы восстановления метаболитов появилось относительно недавно, в связи с чем заболевания, связанные с этим процессом, только начинают обнаруживаться.

Одним из примеров нежелательного побочного продукта метаболизма является NADHX. В здоровых клетках уровни этой молекулы очень низкие благодаря детоксикации с помощью системы восстановления метаболитов, которая состоит из двух ферментов – NAXE и NAXD. Эти ферменты существуют во всех тканях человека, но они также встречаются в подавляющем большинстве других живых существ, что указывает на их фундаментальную роль для биологических систем.

Выявление патогенных мутаций

По словам эксперта из LCSB д-ра Кэрол Линстер (Carole Linster), это первое исследование по выявлению патогенных мутаций в NAXD, наиболее важном ферменте в системе восстановления. Мутации были идентифицированы с помощью секвенирования генома шести детей, у которых была нейродегенерация или сердечная недостаточность. Д-р Линстер и ее коллеги были задействованы в проведении исследования, поскольку они имели опыт работы с ферментом (они обнаружили молекулярную роль NAXD в 2011 г.).

Используя ранее разработанные методологии, исследователи смогли продемонстрировать, что в клетках кожи, принадлежащих молодым пациентам и содержащих мутации в гене NAXD, накапливается аномальное соединение NADHX. Кроме того, восстанавливая функцию фермента до нормального уровня в лабораторных условиях, накопление NADHX можно полностью изменить.

Разрушительные последствия, вызванные лихорадкой

Генетические мутации могут привести к различным последствиям. Исследователи обнаружили доказательства нарушения функции митохондрий в клетках пациента и показали, что мутантные версии фермента NAXD были менее эффективны в восстановлении нежелательного побочного продукта. Особенно интересным был тот факт, что мутации вызывали термолабильность, то есть снижали функцию фермента при более высоких температурах. Это наблюдение, по крайней мере, частично объясняет, почему начало заболевания у пациентов совпало с эпизодами лихорадки.

Полученные результаты исследования позволяют классифицировать дефицит NAXD как новое метаболическое нарушение с прямым воздействием на мозг и сердце. Исследование также обеспечивает надежную основу для изучения терапевтических стратегий, которые могут отсрочить или предотвратить возникновение этого заболевания.