Легочный альвеолярный протеиноз: рекомендации ERS

Эксперты из ERS опубликовали рекомендации по ведению пациентов с легочным альвеолярным протеинозом. Документ опубликован в European Respiratory Journal.

Эпидемиология

Легочный альвеолярный протеиноз — редкое расстройство, вызываемое несколькими определенными заболеваниями, ведущее к прогрессирующей одышке, гипоксемии, риску развития дыхательной недостаточности и ранней смерти в результате аккумуляции белковоподобного вещества в легких. При заболевании повышается риск вторичного инфицирования и/или легочного фиброза.

В основе первичного легочного альвеолярного протеиноза (аутоиммунного и врожденного) лежит разрушение гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, приводящее к дисфункции альвеолярных макрофагов и нейтрофилов. Вторичный легочный альвеолярный протеиноз развивается в результате основных заболеваний или состояний, приводящих к снижению количества и/или функционирования альвеолярных макрофагов.

К таким заболеваниям относятся поражения системы кроветворения (острый лимфобластный лейкоз, острый миелолейкоз, апластическая анемия и т.д.), злокачественные заболевания, не связанные с системой кроветворения (аденокарцинома, глиобластома, меланома), иммунодефицитные и хронические воспалительные заболевания (синдром приобретенного иммунного дефицита, амилоидоз, синдром Фанкони, агаммаглобулинемия, ювенильный дерматомиозит, почечный тубулярный ацидоз, тяжелый комбинированный иммунодефицит), воздействия вредных веществ, связанные с профессиональной деятельностью и окружающей средой (алюминий, цемент, кварц, титан, индий, мука, удобрения, древесные опилки, пары хлора, чистящие средства, пары бензина/нефти, диоксид азота, испарения от красок, синтетического пластика, лаков), хронические инфекции (цитомегаловирусная инфекция, туберкулез, нокардиоз, пневмоцистная пневмония), прочие заболевания, включая мутации, поражающие мононуклеарные фагоциты (непереносимость лизинурического белка, мутации в метионил-тРНК-синтетазе.

Нарушение продукции сурфактанта или нарушения метаболизма легочного сурфактанта вызываются мутациями в генах, кодирующих протеины сурфактанта или в генах, отвечающих за продукцию сурфактанта или развитие легких.

Распространенность аутоиммунного легочного альвеолярного протеиноза в популяции составляет 6,7—6,9 на 1 млн человек.

Активность заболевания

Активная фаза легочного альвеолярного протеиноза диагностируется при наличии следующих признаков:

• стойкость или прогрессирование симптоматики: одышка, кашель, выработка мокроты, боли в грудной клетке, потеря веса и/или
• снижение легочной функции по результатам исследования форсированной жизненной емкости легких или диффузной способности легких по монооксиду углерода и/или
• гипоксемия, установленная при определении газового состава артериальной крови (PaO2, SaO2, AaDO2) и/или
• появление новых или прогрессирование старых характерных для заболевания инфильтратов при проведении КТ высокого разрешения, включая симптомы «матового стекла» и «булыжной мостовой».

Прогрессирование заболевания

Признаками прогрессирования заболевания принято считать усугубление легочной симптоматики, ухудшение результатов функциональных проб легких, дебют или прогрессирование дыхательной недостаточности, включая необходимость в оксигенотерапии, а также прогрессирование изменений в легких по результатам КТ (после тщательного исключения прочих причин).

По результатам исследований наиболее чувствительными маркерами прогрессирования заболевания служат диффузная способность легких для монооксида углерода и альвеолярно-артериальная разница напряжения кислорода.

Прогрессирование заболевания всегда следует подтверждать с помощью компьютерной томографии высокого разрешения для исключения наличия альтернативных процессов. Признаком прогрессирования также следует считать легочный фиброз, поражающий до 20% больных легочным альвеолярным протеинозом.

Рекомендации

Рекомендация 1а. При подозрении на легочный альвеолярный протеиноз в качестве диагностического обследования рекомендовано выполнять бронхоальвеолярный лаваж; при этом следует проводить дифференцированный подсчет клеток, окрашивание реактивом Шиффа и бактериологическое исследование.

Бронхоальвеолярный лаваж — процедура с низким риском, позволяющая провести непосредственный забор клеточных и бесклеточных компонентов в дистальных дыхательных путях и альвеолах. У пациентов с легочным альвеолярным протеинозом насыщенность жидкости бронхоальвеолярного лаважа клетками часто повышена, с преобладанием лимфоцитов; при цитологическом исследовании жидкости выявляются пенистые макрофаги, содержащие эозинофильные гранулы и аморфное вещество, дающее положительную реакцию при окрашивании реактивом Шиффа. При электронной микроскопии выявляются тубулярные миелиноподобные ламеллярные тельца.

При проведении бронхоальвеолярного лаважа можно исключить легочные инфекции, которые наряду с системными инфекциями способны осложнить течение легочного альвеолярного протеиноза всех форм, что является причиной приблизительно 20% случаев летального исхода. Оппортунистические инфекции (особенно вызываемые нокардиями, микобактериями и грибками) служат предиктором худшего прогноза и более высокого риска летального исхода. Большая часть побочных эффектов от бронхоальвеолярного лаважа связана с эндоскопической техникой, локализацией и размером промываемой части легкого, объемом и температурой используемой жидкости.

Рекомендация 1б. Предлагается не проводить биопсию легких в рутинном порядке в связи с риском развития побочных эффектов и недостаточной точностью диагностики.

Биопсию легких следует проводить в редких ситуациях, когда причина легочного альвеолярного протеиноза остается неизвестной после проведения бронхоальвеолярного лаважа, неинвазивного серологического и генетического тестирования.

Рекомендация 2. Всем пациентам при подозреваемом или подтвержденном легочном альвеолярном протеинозе для диагностики аутоиммунного процесса рекомендовано определение антител к гранулоцитарно-макрофагальному колониестимулирующему фактору.

Выявление данных антител при проведении анализа крови — патогномоничный признак аутоиммунного процесса, который выступает причиной 90% случаев легочного альвеолярного протеиноза. При проведении анализа титр антител должен определяться количественно.

По данным последних исследований с помощью анализа на антитела к гранулоцитарно-макрофагальному колониестимулирующему фактору и генетического тестирования, можно поставить диагноз 95% пациентов без биопсии.

Рекомендация 3. Пациентам с аутоиммунным легочным альвеолярным протеинозом при наличии нарушения легочного газообмена и другой симптоматике либо при наличии функциональных нарушений рекомендовано проведение полного билатерального лаважа легких. Рекомендации по применению данной процедуры при других видах легочного альвеолярного протеиноза не могут быть сделаны в связи с отсутствием доказательной базы.

Полный лаваж легких выполняется под общей анестезией и интубацией с помощью эндотрахеальной трубки с двумя просветами для параллельной вентиляции одного легкого и промывания другого несколькими литрами физиологического раствора.

Среди самых частых осложнений от процедуры можно выделить лихорадку (18%), пневмонию (5%), утечку жидкости (4%) и пневмоторакс (0,8%).

Основное преимущество данного вида лечения — быстрое выздоровление и отсутствие потребности в ежедневном приеме лекарственных препаратов.

Рекомендация 4. Пациентам с симптоматическим течением подтвержденного аутоиммунного легочного альвеолярного протеиноза рекомендована ингаляционная терапия гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором. По результатам клинических исследований при применении этого вида терапии отмечается положительная физиологическая, функциональная, клиническая и радиологическая динамика наряду с его безопасностью и неинвазивностью.

Ингаляции гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора могут позволить предотвратить или отложить следующую процедуру полного лаважа легких, дорогостоящую интервенцию, требующую госпитализации и применения общей анестезии. Пациентам с легочным альвеолярным протеинозом нередко требуется регулярное проведение полного лаважа легких, иногда ежемесячно. Ингаляционная терапия позволяет минимизировать необходимость повторения полного лаважа легких.

Рекомендация 5. Пациентам с подтвержденным диагнозом аутоиммунного легочного альвеолярного протеиноза, у которых сохраняется симптоматика заболевания и необходимость в оксигенотерапии, несмотря на проведение полного лаважа легких или терапию гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором, предлагается назначать ритуксимаб, но безопасность его применения при легочном альвеолярном протеинозе не исследовалась.

Рекомендация 6. Пациентам с подтвержденным диагнозом аутоиммунного легочного альвеолярного протеиноза, у которых сохраняется симптоматическое течение заболевания и потребность в оксигенотерапии (≥4 л/мин) либо в проведении полного лаважа легких два или более раза в год, несмотря на лечение гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором и ритуксимабом, предлагается использовать плазмаферез.

По данным исследований, уровень смертности, связанной с плазмаферезом, составляет порядка 0,05%. Осложнения после процедуры отмечались у 15% взрослых и 70% детей, однако жизнеугрожающие осложнения были отмечены у 0,4% взрослых и 2,4% детей.

Рекомендация 7. При легочном альвеолярном протеинозе, прогрессирующем, несмотря на проведение полного лаважа легких и/или фармакотерапию, при соответствии критериям международного общества трансплантации сердца и легких для пациентов с интерстициальной болезнью легких, предлагается проведение пересадки легких.

По данным исследований, среди побочных эффектов при этой процедуре отмечались инфекции, посттрансплантационная лимфопролиферативная болезнь и синдром облитерирующего бронхиолита.

Иерархия терапии

Лечение показано пациентам с активной формой заболевания или с нарастанием симптоматики. При назначении терапии следует руководствоваться степенью нарушения легочной функции, изменениям по результатам КТ, степенью насыщенности крови кислородом и качеством жизни больного. Если у пациента не отмечается дыхательной недостаточности или угрожающих жизни осложнений заболевания, возможна выжидательная стратегия.

Рефрактерная форма заболевания

Для рефрактерной формы легочного альвеолярного протеиноза характерно персистирование или нарастание респираторных симптомов, нарушений функции легких и газообмена и инфильтратов по результатам КТ высокого разрешения, несмотря на адекватное лечение спустя шесть месяцев динамического наблюдения. Из причин отсутствия ответа на терапию должны быть исключены осложнения от лечения. Также показателем отсутствия ответа на терапию следует считать систематическую необходимость в повторном проведении полного лаважа легких и уменьшение временного интервала между повторными процедурами.