Экстремальная категория риска в системе стратификации сердечно-сосудистых осложнений. Консенсус совета экспертов

В заключении Совета экспертов демонстрируется актуальность введения новой категории риска сердечно-сосудистых осложнений – экстремальной категории риска. Приводятся исследования, на основании которых выделена данная категория риска. К экстремальной категории риска для больных можно отнести следующую: сочетание клинически значимого сердечно-сосудистого заболевания, вызванного атеросклерозом, с сахарным диабетом 2 типа или семейную гиперхолестеринемию, сердечно-сосудистое осложнение у пациента с сердечно-сосудистым заболеванием, вызванным атеросклерозом, несмотря на оптимальную гиполипидемическую терапию и/или достигнутый уровень холестерина липопротеидов низкой плотности ≤1,5 ммоль/л. В заключении Совета экспертов описывается тактика ведения таких больных с акцентом не только на необходимости достижения целевых уровней холестерина липопротеидов низкой плотности, артериального давления и гликозилированного гемоглобина, но и на использовании препаратов, доказавших свою эффективность в снижении сердечно-сосудистого риска.

Введение

Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) намного опережает таковую от инфекционных и онкологическ их болезней. По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2012 г. от ССЗ во всем мире умерли 17,5 млн человек, что составило 31% от всей мировой смертности. Из этого числа 7,4 млн (42%) умерли от ишемической болезни сердца (ИБС), 6,7 (38%) млн от инсульта. По подсчетам ВОЗ, к 2030 г. от ССЗ ежегодно будут умирать около 23,6 млн человек. Ежегодная общая смертность населения составляет, по разным данным, 1,2–2,4%, при этом сердечно-сосудистая смертность (ССС) – 0,6–1,4%, частота нефатального инфаркта миокарда (ИМ) –  от 0,6 ( по данным исследования RITA-2) до 2,7% ( по данным COURAGE). При этом у больных очень высокого риска ежегодная смертность увеличивается до 3,8%, в то время как у лиц с гемодинамически незначимым атеросклерозом коронарных артерий смертность находится на уровне 0,63% ( данные регистра REACH). ССЗ – ведущая причи на смерти населения в РФ с вкладом в общую смертность 57%. ССЗ также служит наиболее частой причиной госпитализаций и потерь трудоспособности населения РФ. Экономический ущерб от ССЗ в РФ составляет порядка 3% внутреннего валового продукта страны. Кривая смертности от ССЗ в РФ имеет волнообразную форму: с 1991 по 1994 г. о на возрастала с 621 до 836 случаев на 100 тыс. населения, за тем отмечался спад до 747 случаев в 1998 г., после ч его смертность снова возросла до 927 случаев в 2003 г. С того момента и по настоящее время отмечается относитель но устойчивая тенденция к снижению смертности от ССЗ, которая в 2013 г. составила 698,1 случая, в 2014 г. – 653,7 на 100 тыс. населения. Однако эти показатели по-прежнему являются одними из самых высок их в мире, превысив аналогичные показатели в развитых странах в 4–6 раз [1]. Поэтому важным моментом остается индивидуализация подходов к коррекции факторов риска в зависимости от тяжести течения заболевания. В связи с этим целесообраз но ввести пятую категорию риска, что позволит обосновать и провести максималь но интенсивное лечение с использованием препаратов, доказавш их свое влияние на достижение не только тех или иных параметров и показателей, но и значитель но снижающих риск сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Предлагается назвать такую группу – группу экстремального риска (ЭР). Таким образом, пациентов мож но будет разделить на пять категорий риска – низкий, умеренный, высокий, очень высокий и экстремальный.

Обоснование введения  категории ЭР

Как известно, категория очень высокого риска ССЗ включает достаточ но обширную категорию пациентов, среди которых имеются пациенты с наличием нескольких патологий, каждая из которых подпадает под данную категорию [2]. Несомненно, что их сочетание значитель но увеличивает риск развития осложнений. Это диктует необходимость выделения дополнительной категории, которую предлагается определить как группу ЭР. Это позволит ввести бол ее жесткие требования к контролю факторов риска для эт их пациентов, что долж но положитель но повлиять на частоту ССО и смертность в этой наиболее тяжелой категории.

Действительно, в настоящее время к очень высокой категории риска мож но отнести как пациента с ИБС, так и больного, у которого имеется сочетание ИБС с сахарным диабетом 2 типа (СД2) и недостаточностью кровообращения. Однако сердечно-сосудистый риск (ССР) во втором случае, несомненно, значитель но выше. В частности, сочетание СД2 с ССЗ значитель но ухудшает прогноз. В связи с этим в последнее время в лечении СД2 происходит переход от «глюкоцентрического» подхода к бол ее глобальной тактике, ставящей основной целью снижение частоты ССО [3]. Приобретают важность не столько абсолютные уровни глюкозы плазмы натощак и уровень гликозилированного гемоглоби на (HbA1c), сколько безопасность используемых в конкретном случае препаратов и их способность снижать частоту ССО. Эт от подход подобен тому, что был ранее предложен для борьбы с артериальной гипертензией: важен не столько собствен но гипотензивный эффект терапии, сколько ее влияние на ССР [4]. В 2017 г. Национальным обществом по изучению атеросклероза (НОА) предложены бол ее жесткие целевые уровни холестери на липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). У больных очень высокого риска целевой уровень ЛПНП должен быть 1,5 ммоль/л или ниже [2]. Эт от уровень ЛПНП также может быть одним из целевых показателей терапии для больных ЭР.

Официаль но категория ЭР была выделе на в рекомендациях 2017 г. Американской ассоциацией клиническ их эндокринологов и Американским колледжем эндокринологов (AACE) [5].

В эт их рекомендациях к категории ЭР относят пациентов со следующими состояниями:

  • Прогрессирование ССЗ, вызванных атеросклерозом, включая нестабильную стенокардию у пациентов с уровнем ЛПНП мен ее 1,8 ммоль/л.
  • Клинически значимое ССЗ у пациентов с СД, хронической болезнью почек (ХБП) 3–4-й ст. или с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (геСГХС).
  • Развитие ССЗ у мужчин моложе 55 лет или женщин моложе 65 лет.

В табл. 1 представле на предлагаемая в данных рекомендациях градация категорий риска и тактика лечения.

Как следует из табл. 1, определение категорий риска несколько отличается от такового, представленного в Рекомендациях НОА 2017 г. С учетом имеющихся российск их рекомендаций по коррекции нарушений липидного обме на и на основании ряда клиническ их исследований, описанных ниже, целесообраз но следующ ее определение ЭР для российской популяции: сочетание клинически значимого ССЗ, вызванного атеросклерозом, с СД2 и/ или СГХС, ССО у пациента с ССЗ, вызванным атеросклерозом, несмотря на оптимальную гиполипидемическую терапию и/ или достигнутый уровень ЛПНП≤1,5 ммоль/л. При этом к ССЗ, вызванным атеросклерозом, следует относить ИБС, ишемический инсульт или транзиторное нарушение мозгового кровообращения, ишемию нижн их конечностей.

Таким образом, с введением категории ЭР классификация категорий риска ССО приобретает следующий вид ( табл. 2).

Как вид но из табл. 2, пациентам ЭР требуется достигать целевого уровня ЛПНП≤1,5 ммоль/л. Однако имеются основания полагать, что целевой уровень ЛПНП ≤1,3 ммоль/л будет бол ее оптимальным. В настоящий момент доказательная база по бол ее низкому целевому уровню ЛПНП только формируется, что не позволяет рекомендовать его в качестве обязательного.

С целью облегчения работы врачей целесообраз но разработать электронное приложение для мобильных устройств, в котором после заполнения врачом соответствующ их полей будет показа на категория риска, выданы целевые уровни ЛПНП и описа на терапевтическая тактика.

Помимо изменения тактики лечения данных больных выделение группы ЭР, возможно, позволит повлиять на льготное лекарственное обеспечение пациентов, которые войдут в эту группу.

Тактика лечения пациентов ЭР

Пациентам данной группы обязатель на коррекция факторов риска: артериальной гипертензии, гиподинамии, абдоминального ожирения; отказ от курения, использование средиземноморской или нордической диеты. Рекомендуется контроль уровня Лп(а), целевой уровень HbA1c составляет <7%.

Пациентам с уровнем ОХС бол ее 7,5 ммоль/л и/ или ЛПНП бол ее 4,9 ммоль/л необходимо исключить наличие СГХС.

С этой целью целесообраз но использовать Голландские критерии. Кроме того, при подозрении на СГХС требуется проводить каскадный скрининг с обследованием родственников первой и второй линий [6]. При подозрении на семейный характер нарушения липидного обме на по возможности следует провести генетическое обследование пациента с использованием технологии NGS (Next Generation Sequences) для исключения мутации в генах, кодирующ их выработку рецепторов ЛПНП, белка – модулятора рецепторов ЛПНП, апоВ, PCSK9. При обнаружении мутации в раках каскадного скрининга у родственников первой линии индексного больного следует выполнить генетический анал из по технологии SNP (Single Nucleotide Polymorphism).

При выборе антигипертензивной терапии больных ЭР целевой уровень артериального давления (АД) должен быть ≤130/80 мм рт. ст. не ниже 120/80 мм рт.ст.), но только в том случае, если достижение такого уровня АД возмож но без значимых побочных эффектов антигипертензивной терапии [7].

Для пациентов с ЭР обязательным требованием служат достижение целевого уровня ЛПНП≤1,5 ммоль/л, оптимальный уровень ≤1,3 ммоль/л. Его достижение предполагается за счет усиления гиполипидемической терапии, а имен но статино терапии (аторвастатин или розувастатин) в максималь но переносимых дозах в сочетании с эзетимибом, в ряде случаев в качестве третьего компонента возмож но сочетание с ингибиторами PCSK9. Достижение целевого уровня ЛПНП в данной группе пациентов служит приоритетной задачей, поэтому необходимо использовать весь доступный арсенал гиполипидемическ их препаратов. При выборе препаратов статинового ряда предпочтение следует отдавать оригинальным статинам. В случае наличия ХБП с СКФ<60 мл>

Имеются данные, что, возможно, целевой уровень ЛПНП ≤1,3 ммоль/л бол ее предпочтителен для больных ЭР, однако доказательная база для такой рекомендации в настоящее время недостаточна.

Ниже приводятся данные по этому вопросу.

В случае сочетания ЭР с СД2 в качестве антигипергликемической терапии наряду с метформином необходимо применение эмпаглифлози на и/ или лираглутида. При сочетании СД2 с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) предпочтение отдается эмпаглифлозину, при сочетании доказанного ССЗ с СД2 – эмпаглифлозину или лираглутиду, при сочетании ССЗ, СД2 и ожирения – лираглутиду.

IMPROVE-IT, FOURIER и ODYSSEY Outcomes: клинические исследования, обосновавшие необходимость более интенсивного снижения уровня ЛПНП у пациентов ЭР

Одним из первых исследований, продемонстрировавш их преимущества бол ее выраженного снижения ЛПНП у лиц с очень высоким и ЭР, стало исследование IMPROVE-IT. Включались пациенты, перенесшие ОКС, сравнивались эффекты гиполипидемической терапии только статинами и комбинированной терапии – статин и эзетимиб. Первичной конечной точкой были сердечно-сосудистая смерть, инфаркт, нестабильная стенокардия, ЧКВ. В группе интенсивного контроля значение ЛПНП составило 1,369 ммоль/л. На фо не лечения в течение 7 лет анал из выживаемости по Каплану–Майеру показал, что частота возникновения конечной точки в группе интенсивной терапии достовер но ниже по сравнению с обычной терапией – 32,7 против 34,7%. Относительный риск (ОР) снизился на 6,4% (ОР=0,936, 95% доверительный интервал [ДИ] – 0,89–0,99; p=0,016). Снижение абсолютного риска составило 2%. Анал из подгруппы пациентов с СД (27% от всех включенных в работу) продемонстрировал снижение ОР на 14,4% (ОР=0,856, 95% ДИ – 0,779–0,939) в группе интенсивной терапии и только 2,3% в группе стандартного лечения (ОР=0,977, 95% ДИ 0,915–1,044; p=0,023). Разделение пациентов на другие подгруппы зависимости от курения, АГ, ЧКВ в анамнезе, уровня креатинина) не продемонстрировало значимой разницы при проведении субанали за [10].

В исследовании FOURIER изучалось влияние бол ее интенсивной гиполипидемической терапии лиц с очень высоким и ЭР. Изучался дополнительный эффект от добавления к стандартной гиполипидемической терапии эволокумаба. Первичной конечной точкой были ИМ, сердечно-сосудистая смерть, инсульт, ЧКВ, нестабильная стенокардия. Были включены 27,5 тыс. больных, длительность исследования составила 2,2 года, исследование плацебо-контролируемое. В группе эволокумаба средний уровень ЛПНП составил 0,775 ммоль/л. На этом фо не конечной точки достигли 9,8% пациентов в группе эволокумаба и 11,3% в группе сравнения. Таким образом, интенсивная гиполипидемическая терапия позволила дополнитель но на 20% снизить риск (95% ДИ – 0,73–0,89). Имен но после данного исследования AACE было предложе но выделить категорию ЭР и использовать бол ее низкие целевые уровни  ЛПНП [11].

Кроме того, в 2010 г. группой CTT (Cholesterol Treatment Trialists’) Collaboration был проведен мета-анал из 26 клиническ их исследований, включивш их 169 138 пациентов. Рассматривались группы больных ОКС, стабильной ИБС, СД1 (337 пациентов), СД2 (5414 пациентов), а также ХСН. Во всех случаях продемонстрирова но дополнительное снижение риска на 24% на каждый 1 ммоль/л снижения уровня ЛПНП. Кроме того, показано, что чем ниже снижается уровень ЛПНП, тем в большей степени уменьшается риск. Даже для лиц с исходным уровнем ЛПНП<2,0 ммоль/л снижение на каждый 1 ммоль/л снижает риск значимых ССО на 29%, у лиц с исходным уровнем ЛПНП<1,8 ммоль/л –  на 37% [12]. В другом мета-анализе 2014 г., включившем 38 153 пациента, больные были разделены на группы в зависимости от достигнутого уровня ЛПНП: 1,3 ммоль/л, 1,9; 2,6; 3,2; 3,9 ммоль/л. По сравнению с уровнем 3,9 ммоль/л в группе пациентов с уровнем ЛПНП 1,3 ммоль/л снижение относительного риска ССО составило 0,44 (95% ДИ – 0,35–0,55). При сравнении группы пациентов с уровнем ЛПНП 1,3 и 1,9 ммоль/л снижение ОР составило 0,81 (95% ДИ 0,70–0,95). Таким образом, при достижении уровня ЛПНП<1,3 ммоль/л, ХС не-ЛПВП<1,9 ммоль/л, а апоВ<50 мг>

Аналогичные результаты показало исследование ODYSSEY Outcomes ( число включенных пациентов – 18 924) [14]. Терапия алирокумабом продемонстрировала снижение ОР сердечно-сосудистых событий в не зависимости от исходного уровня ЛПНП. Отмече но значительное снижение абсолютного риска в группе пациентов, достигш их уровня ЛПНП≥2,5 ммоль/л 3,4% в отношении первичной комбинированной конечной точки и 1,7% в отношении общей смертности. Снижение ОР составило 15%.

Особенности терапии пациентов  ЭР при сочетании с СД2

Эмпаглифлозин – первый антигипергликемический препарат, продемонстрировавший в крупном проспективном многоцентровом двойном слепом исследовании III фазы EMPA-REG Outcome (NCT01131676) не только безопасность, но и преимущества применения – уменьшение частоты ССО и улучшение исходов, связанных с сердечной недостаточностью (СН), у пациентов с СД2 и установленными заболеваниями сердечно-сосудистой системы и высоким ССР.

Исследование EMPA-REG Outcome проведе но в 590 клиническ их центрах 42 стран и включило 7020 пациентов (71% из н их мужчины) с СД2 и подтвержденными ССЗ, средняя длительность наблюдения составила бол ее 3 лет. Пациенты были разделены на две группы и получали эмпаглифлозин или плацебо в добавление к стандартной терапии, включившей препараты с доказанной способностью снижения частоты ССО. Первичная комбинированная конечная точка включила случаи сердечно-сосудистой смерти, ИМ без смертельного исхода ( за исключением безболевого ИМ) и инсульта без смертельного исхода (3P-MACE); вторичная комбинированная конечная точка включала кроме этого случаи госпитализации в связи с СН. Исследование продолжалось до наступления, по крайней мере у 691 пациента, событий, отвечавш их по результатам стандартизованной оценки определению первичной конечной точки.

По итогам исследования EMPA-REG Outcome было продемонстрирова но снижение частоты достижения первичной конечной точки 3P-MACE на 14% (p=0,038). При этом результаты по каждому из компонентов комбинированной точки были различными: общая смертность снизилась на 32% (p<0,001), ССС –  на 38% (p<0,0001), частота нефатального ИМ недостовер но снизилась на 13% (p=0,22), частота нефатального инсульта, напротив, имела тенденцию к увеличению ( на 24%; p=0,22), а общая частота смерти от некардиальных причин имела лишь тенденцию к снижению ( на 16%; p=0,29). При этом снижение смертности в группе эмпаглифлози на наблюдалось на раннем этапе исследования (<3 месяцев) и было отмече но во всех подгруппах обследованных.

Частота случаев госпитализации по поводу СН снизилась на 35% (p=0,002), в т.ч. на 37% среди пациентов, не имевш их СН исходно, и на 28% среди пациентов с СН, диагностированной исходно. Частота госпитализаций или смертей в связи с СН снизилась на 39%, число новых случаев СН ( по установленным в исследовании критериям СН, в частности СН с фракцией выброса левого желудочка <35%) –  на 30%; частота композитных исходов ( госпитализаций по поводу СН или назначение петлевых диуретиков) – на 37%.

Таким образом, исследование EMPA-REG Outcome продемонстрировало не только сердечно-сосудистую безопасность эмпаглифлозина, но и его отчетливые протективные кардиоваскулярные эффекты в виде уменьшения частоты развития ССО и улучшения показателей, характеризующ их течение СН у пациентов с СД2 [15].

Влияние на ССО аналога глюкагонподобного пептида лираглутида продемонстрирова но в плацебо-контролируемом исследовании LEADER. Первичная композитная точка сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт. Были включены 9340 больных, время наблюдения составило 3,8 года. Первичная конечная точка фиксировалась достовер но реже в группе лираглутида – 608 (13,0%) из 4668 больных, чем в группе плацебо, – 694 (14,9%) из 4672 больных (ОР=0,87, 95% ДИ 0,78–0,7; p<0,01 для noninferiority; p=0,01 для superiority). ССС в группе лираглутида составила 4,7%, в группе плацебо – 6,0%; p=0,007, смертность от любых причин также была ниже в группе лираглутида – 8,2 против 9,6% в группе плацебо (p=0,02). Частота развития ИМ, инсульта и Х СН также была ниже в группе лираглутида [16].

Заключение

В связи с тем что первым проявлением ССЗ может быть сердечно-сосудистая смерть, край не важ но выявлять пациентов высок их градаций риска не только на этапе появления клинической симптоматики, но и до возникновения так их проявлений. Следует подчеркнуть, что опасность представляет не степень стено за коронарной или сонной артерий, а состояние атеросклеротической бляшки. Однако на современном этапе развития кардиологии нет достоверных неинвазивных методов, позволяющ их выявлять нестабильные атеросклеротические бляшки. Поэтому край не важ но оценить категорию риска пациента для определения тактики лечения. Среди факторов риска ССО следует выделить 4 основных – гипертензия, дислипидемия, курение, СД2/ нарушение толерантности к глюкозе.

В выявлении пациентов с ИБС существует две основные разнонаправленные ошибки – гипердиагностика и недооценка степени риска. Частыми причинами необоснованной постановки диагно за ИБС служат наличие болевого синдрома в грудной клетке без доказанности его ишемического генеза, пожилой возраст и изменения конечной части желудочкового комплекса на электрокардиограмме (ЭКГ). Недооценка степени риска проистекает из того, что лечение, как правило, начинают только при наличии гемодинамически значимого стеноза. Кроме того, необоснован но широко используется ЧКВ. Однако показано, что при стабильной ИБС эндоваскулярное лечение не влияет на прогноз [17] и не во всех случаях влияет на качество жизни [18].

Для повышения эффективности борьбы с ССО целесообраз но внести следующие коррективы:

  • при наличии факторов риска или при подозрении на наличие ССЗ, обусловленного атеросклерозом, обязатель но требуется определить категорию риска;
  • при постановке диагно за ИБС следует руководствоваться данными инструментальных методов, подтверждающ их наличие ишемии миокарда: перфузионной сцинтиграфии миокарда или стресс-эхокардиографии. Выявлять ИБС при помощи ЭКГ в покое и суточного мониторирования ЭКГ нецелесообразно;
  • при выявлении пациентов с СН требуется помимо рентгенографии грудной клетки и проведения эхокардиографии измерять уровень натрийуретического пептида в крови. Это особен но актуаль но для больных СН с сохраненной фракцией выброса;
  • при наличии ССЗ, вызванного атеросклерозом, назначение гиполипидемической терапии обязатель но в не зависимости от исходного уровня ЛПНП.
  • пациентам с СД2 назначение терапии статинами обязатель но в не зависимости от исходного уровня ЛПНП. При выборе противодиабетической терапии следует использовать препараты, снижающие риск ССО;
  • следует бол ее широко использовать электрокардиостимуляторы, в т.ч. с функцией кардиовертеров-дефибрилляторов, в тех случаях, когда это соответствует требованиям рекомендаций [19].

Таким образом, введение дополнительной категории риска долж но способствовать бол ее пристальному вниманию к пациентам с ЭР, к бол ее жесткому и частому контролю у н их показателей липидного профиля, HbA1c, АД. Пациентам этой категории требуется пристальное внимание к коррекции факторов риска и приверженности назначенной терапии, бол ее тщательный инструментальный контроль, в частности про ведение дуплексного сканирования экстракраниальных артерий и артерий нижн их конечностей. В случае наличия СД целесообраз но ведение так их пациентов совмест но кардиологом и эндокринологом. Принятие указанной категории риска повысит мотивацию как пациентов, так и их лечащ их врачей, что долж но способствовать снижению риска развития ССО.

Об авторах

Expert Committee Presidium: I. Sergienko, M. Shestakova, S. Boystov
Expert Committee: A. Ametov (Moscow), M. Antsiferov (Moscow), V. Kukharchuk (Moscow), D. Zateyschikov (Moscow),
M. Ezhov (Moscow), V. Gurevich (Moscow), A. Galyavich (Kazan), M. Voevoda (Novosibirsk),
D. Duplyakov (Samara), O. Barbaraşh (Kemerovo), Yu. Khalimov (St. Petersburg), G. Arutyunov (Moscow),
Yu. Karpov (Moscow), M. Bubnova (Moscow), L. Drozdova (Moscow), N. Sonicheva-Paterson (Spain),
A. Ansheles (Moscow), I. Samorodskaya (Moscow), N. Koziolova (Perm), O. Drapkina (Moscow)

Список литературы

1. Сергиенко И.В., Аншелес А.А., Кухарчук В.В. Дислипидемии, атеросклероз и ишемическая болезнь сердца: современные аспекты патогенеза, диагностики и лечения. 3 изд., перераб. и доп. М., 2018.

2. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. VI пересмотр. Атеросклероз и дислипидемии. 2017;3(28):5–23.

3. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 8-й выпуск. Сахарный диабет. 2017;20(1S):1–112.

4. Whelton P.K., Carey R.M. The 2017 Clinical Practice Guideline for High Blood Pressure. JAMA. 2017;318(21):2073–74.

5. Jellinger P.S., Handelsman Y., Rosenblit P.D., et al. American Association of Clinical Endocrinologists and Ame55555rican College of Endocrinology Guidelines for Management of Dyslipidemia and Prevention of Cardiovascular Disease. Endocr Pract. 2017;23(Suppl. 2):1–87.

6. Watts G.F., Gidding S., Wierzbicki A.S., et al. Integrated guidance on the care of familial hypercholesterolaemia from the International FH Foundation. Int J Cardiol. 2014;171(3):309–25.

7. de Boer I.H., Bakris G., Cannon C.P. Individualizing Blood Pressure Targets for People With Diabetes and Hypertension: Comparing the ADA and the ACC/AHA Recommendations. JAMA. 2018;319(13):1319–20.

8. de Zeeuw D., Anzalone D.A., Cain V.A., et al. Renal effects of atorvastatin and rosuvastatin in patients with diabetes who have progressive renal disease (PLANET I): a randomised clinical trial. Lancet. Diabet Endocrinol. 2015;3(3):81–190.

9. Barter P.J., Waters D.D. Variations in time to benefit among clinical trials of cholesterol-lowering drugs. J Clin Lipidol. 2018 Apr 21. Doi: 10.1016/j.jacl.2018.04.006.

10. Cannon C.P., Blazing M.A., Giugliano R.P., et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2015;372(25):2387–97.

11. Sabatine M.S., Giugliano R.P., Keech A.C., et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017;376(18):1713–22.

12. Baigent C., Blackwell L., Emberson J., et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Lancet. 2010;376(9753):167–81.

13. Boekholdt S.M., Hovingh G.K., Mora S., et al. Very low levels of atherogenic lipoproteins and the risk for cardiovascular events: a meta-analysis of statin trials. J Am Coll Cardiol 201;64(5):485–94.

14. Institute for Clinical and Economic Review. Alirocumab for High Cholesterol – Preliminary New Evidence Update. March 10, 2018.

15. Zinman B., Wanner C., Lachin J.M., et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117–28.

16. Marso S.P., Daniels G.H., Brown-Frandsen K., et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):311–22.

17. Mitchell J.D., Brown D.L. Harmonizing the Paradigm With the Data in Stable Coronary Artery Disease: A Review and Viewpoint. J Am Heart Assoc. 2017;6(11).

18. Al-Lamee R., Thompson D., Dehbi H.M., et al. Percutaneous coronary intervention in stable angina (ORBITA): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2018;391(10115):31–40.

19. Brignole M., Auricchio A., Baron-Esquivias G., , et al. 2013 ESC Guidelines on cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy: the Task Force on cardiac pacing and resynchronization therapy of the European Society of Cardiology (ESC). Developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association (EHRA). Eur. Heart J. 2013;34(29):2281–329.

Новый порядок диспансеризации это?