Доказательная и экспериментальная терапия COVID-19

Соответственно возникают вопросы. Возможно ли адекватное лечение болезни с не очень четкими критериями установления диагноза? Что считать эффективным лечением? Какое лечение необходимо- симптоматическое, направленное на уничтожение вируса в организме и то и другое? Надо ли лечить бессимптомное течение болезни? Что является доказательством эффективного лечения COVID-19? Ответов на эти вопросы пока нет.

Что считать доказательством эффективности лечения

На протяжении последних 50 лет к сильным доказательствам эффективности лечения относили (в самом общем виде) преимущества одного вида лечения над другим, полученные в крупных рандомизированных клинических исследованиях( РКИ), к слабым – данные небольших наблюдательных исследований. Преимущества и эффект оценивали по так называемым «истинным» и «суррогатным» точкам. К первичным истинным оценкам относят снижение числа смертей, снижение частоты и тяжести осложнений, к вторичным — облегчение симптомов заболевания. К суррогатным конечным точкам относят данные лабораторных и инструментальных исследований, при наличии доказательств их связи с истинными критериями. Несмотря на то, что РКИ не лишены недостатков, они считаются золотым стандартом доказательности эффективности лечения, и их обычно проводятся для испытания новых лекарственных препаратов или для лечения заболеваний(состояний) препаратами, не зарегистрированных именно для оцениваемого заболевания (то есть применение препарата Off label).

На начальном этапе лечения COVID-19 лекарственных препаратов, созданных именно для лечения данного заболевания, просто не было. И в Китае (как стране, которая первой начала лечение нового заболевания) применялись как лекарственные препараты, которые могли помочь теоретически (исходя из предположения воздействия на вирус и/или облегчения симптомов болезни), так и методы традиционной китайской медицины. Врачи и пациенты оказались в ситуации, когда на фоне критического состояния пациентов, все были готовы принять даже не слабые доказательства, которые можно получить в обсервационных или регистровых исследованиях, а гипотезы о возможном эффекте. Так, на фоне применения «терапии отчаяния» в научных журналах стали публиковаться статьи о результатах лечения. Со временем статей становится все больше и больше и далеко не все из них представляют надежную информацию. Только один пример. В марте 2020г в журнале Int J Antimicrob Agents появилась онлайн публикация[1], в которой группа французских врачей на основании результатов лечения 26 пациентов, пришла к выводу, что лечение гидроксихлорохином в сочетании с азитромицином приводит к уменьшению /исчезновению вирусной нагрузки у пациентов с COVID-19, и способствует выздоровлению. В последующем выяснилось, что 6 пациентов, которым не стало лучше, были исключены из анализа. 3 апреля журнал, в котором была опубликована статья, разместил на сайте заявление Международного Общества Антимикробной Терапии (ISAC), в котором было сказано: ISAC считает, что статья не соответствует ожидаемому стандарту. И хотя ISAC признает, что важно помогать научному сообществу и быстро публиковать новые данные, это не должно быть причиной ухудшения качества научных исследований[2]. 15 мая 2020 г глава Федерального медико-биологического агентства В.И. Скворцова сообщила на брифинге [3] о результатах лечения мефлохином более чем 420 пациентов в соответствии с методическими рекомендациями Минздрава России. Применение препарата со слов В.И. Скворцовой на фоне среднетяжелого течения COVID-19 позволяет достичь стабилизации или устойчивого улучшения не менее чем в 70% случаев. Является ли такое сообщение доказательством эффективности? Конечно, нет. Во-первых, что значит улучшение? Критерии оценки состояния должны быть четко указаны при проведении исследования, нельзя в качестве доказательства просто сказать «состояние улучшилось». Во-вторых, нельзя исключить, что к этому времени состояние пациентов улучшилось бы и без лечения данным препаратом, на фоне применения симптоматической терапии другими препаратами. В третьих, для того, чтобы дать оценку эффекта от применения препарата протокол, подробная характеристика пациентов и результаты исследования должны быть доступны для широкого обсуждения. Иначе, это не доказательства, а вера в слова.

На текущий момент в мире нет доказательств эффективности применения данной группы препаратов (хлорохин, гидроксихлорохин) для лечения COVID-19, исследования продолжаются. Обзоры литературы, проведенные в апреле 2020 года, не выявили убедительных данных, указывающих на снижение летальности или уменьшение числа осложнений в результате применения гидроксихлорохина и хлорохина[4,5]. Однако РКИ еще не завершены. Возможно, препарат даст положительный эффект (пока не достаточно ясно, что считать положительным эффектом) в группе пациентов с определенными клиническими и/или демографическими характеристиками, оказавшись совершенно бесполезным или даже вредным у пациентов с другими характеристиками. FDA (США) выдало разрешение на применение препаратов в чрезвычайных ситуациях, что не означает одобрения для широкого использования в лечении COVID-19.

Еще один пример, который заставляет задуматься о том, что же все таки является доказательством эффективности лечения. 21 февраля 2020 начато РКИ для оценки лечения госпитализированных с тяжелыми формами COVID-19 препаратом ремдесивир. Исследование предполагалось провести в 68 больницах — 47 в Соединенных Штатах и 21 в странах Европы и Азии. Промежуточные результаты в США, показали, что (P <.001) среднее время до выздоровления (выписки из больницы или возвращения к нормальному уровню активности) составляло 11 дней для пациентов, получавших ремдесивир, по сравнению с 15 днями для тех, кто получал плацебо[6]. Летальность составила 8,0% и 11,6% (P = 0,059). РКИ, начатое в 10 больницах в Китае, прекращено досрочно в связи с небольшим число госпитализированных пациентов. За период с 6 февраля 2020 года по 12 марта 2020 года были включены 237 пациентов. В исследовании выявлены преимуществ ремдесивира в различии во времени до клинического улучшения, но летальность была одинаковой для обеих групп (14% и 13%)[7].

Следует ли считать такие результаты доказательством эффективности лечения? Однозначного ответа нет. Кто-то скажет необходимы более надежные доказательства, кто-то сочтет их убедительными. Так, например, 1.05.2020 в ответе на запрос Gilead Sciences указывается, что ремдесивир FDA (США) не одобрен, но его применение оправдано для экстренного применения в соответствии с законодательством США (в последующем это разрешение будет пересматриваться).[8]

Аналогичная ситуация с рядом других препаратов (лопинавир/ритонавир, рибавирин и интерферон бета-1b и тд). В настоящее время в мире проводится более 500 клинических испытаний методов лечения COVID-19. ВОЗ организовало исследование «Солидарность» (Solidarity trial), в которое включено уже тысячи госпитализированных пациентов в более чем 100 странах [9]. Разрабатывается более 100 потенциальных вакцин против COVID-19. Рейтинговые научные журналы публикуют исследования и экспертные мнения, продвигающие свои идеи. Часть этих публикаций содержим непроверенные данные, статистические ошибки и манипуляции[10,11,12] В исследованиях демонстрируется сокращение длительности симптомов и пребывания в стационаре, в части публикаций результаты представлены на основании оценочных суждений пациентов и врачей об улучшении самочувствия и сокращении длительности пребывания в стационаре. Но, доказательств снижения летальности пока нет. И в этом безбрежном информационно океане становится очень сложно определить, что реально может помочь пациентам с COVID-19 и чему или кому должен верить врач. Но на что должен опираться врач в своих решениях: на веру, доказательства или собственный опыт?

Экспериментальное лечение и Off-Label

В отсутствии доказательств эффективности лечения, широко стал использоваться термин экспериментальная терапия или терапия отчаяния. Рассуждения врачей во всем мире сводятся примерно к следующему: есть препараты, которые одобрены и применяются в практике давно, мы знаем, что они безопасны для пациентов. Теоретически вероятно, что некоторые из этих препаратов улучшат состояние пациента, поэтому давайте давать попробуем применять их в определенной дозе с определенной периодичностью пациентам с определенными характеристиками. Затем можно попробовать применить их у разных пациентов и в разных режимах. Таким образом, в части случаев, когда есть явное и значительное улучшение или излечение, врачи начинают понимать работает лечение. Но в большей части случаев такой подход не работает. Вопрос в том, когда можно и нужно применять лечение на основании таких предположений? Когда пациент находится в тяжелом состоянии и можно назвать лечение «терапией отчаяния», потому, что «мы ничего не теряем»? Проблема в том, что препараты были одобрены для лечения совсем других заболеваний и оценка безопасности (в большинстве случаев) проводилась в большинстве случаев на здоровых добровольцах и применялась у пациентов с совсем другой патологией. Совершенно не известно насколько безопасны будут препараты у тяжелых пациентов с полиморбидностью. Как мы можем говорить о спасательной терапии определенными препаратами, если неизвестны доза, частота побочные эффекты такого лечения?

Все препараты, которые применялись и сейчас применяются для лечения COVID-19, были одобрены ранее и применялись для лечения других заболеваний. 31 марта 2020 ВОЗ опубликовало свою позицию по поводу применения при COVID-19 препаратов «off-label»[13]. В сообщении говорится, что врачи во многих странах назначают пациентам с COVID-19 лекарства, которые не были одобрены для этого заболевания, поэтому такое назначение должно проводиться в индивидуальном порядке и регулируется национальными законами и правилами. С этической точки зрения отдельным пациентам в экстренных ситуациях оправдано предлагать экспериментальные вмешательства вне клинических испытаний при условии, что не существует доказанного эффективного лечения; невозможно начать клинические испытания препарата немедленно; пациент или его или ее законный представитель дал информированное согласие на применение такого метода лечения; врачами отслеживаются, документируются и своевременно передаются широкому медицинскому и научному сообществу результаты применения вмешательства. Предпочтительнее оценивать лечение в рамках клинического испытания, но при условии что пациент не отказывается от участия в исследовании. Если ранние результаты недоказанного или экспериментального лечения являются многообещающими, лечение следует изучить в контексте официального клинического испытания, чтобы установить его безопасность, эффективность, риски и преимущества.

В методических рекомендациях МЗ РФ (версия 6) указано[14]: Применение препаратов off-label должно соответствовать этическим нормам, рекомендованным ВОЗ, и осуществляться на основании Федеральных законов N 323-ФЗ, N 61-ФЗ, Национального стандарта РФ ГОСТ Р ИСО 14155-2014, приказа МЗ РФ N 200н «Об утверждении правил надлежащей клинической практики», Хельсинкской декларации от 2013 г. В текущих условиях распространения новой коронавирусной инфекции и ограниченности доказательной базы по лечению COVID-19, использование препаратов в режиме «off-label» для оказания медицинской помощи пациентам с COVID-19 базируется на международных рекомендациях, а также согласованных экспертных мнениях, основанных на оценке степени пользы и риска при использовании терапии в режиме «off-label». В то же время в рекомендациях препараты «off-label» указаны как «руководство к действию» с конкретными схемами применения, что ведет к некоторой двусмысленности, так как перечисленные нормативные документы отражают разные позиции по отношению к применению препаратов «off-label». Кроме того, если препараты уже включены в методические рекомендации получается врачам предлагается назначать лекарства на основании собственного суждения и указывает на отсутствие необходимости проведения клинических испытаний в соответствии с правилами GCP.

В разных странах по разному подходят к применению препаратов «Off label». [15]. Например, в Великобритании, Швейцарии или Новой Зеландии для применения препаратов «Off label» не нужно специальное одобрение правительства, но пациент должен быть проинформирован о таком использовании. В некоторых странах (например, Австралия) не при назначении препаратов «Off label» требуется письменное информированное согласие пациента. В США для применения нового или неутвержденного лекарственного средства для лечения тяжелого или угрожающего жизни состояния требуется государственное одобрение FDA на «терапию отчаяния», которое называется «expanded access», в Канаде -»special access», в странах ЕС «EU-wide and country-specific compassionate use», в Австралии -»special access scheme», в Корее «Korean compassionate use system» , в Японии «Japanese compassionate use system». По мнению специалистов Международного союза базовой и клинической фармакологии (IUPHAR) применение «Off label» может привести к безрассудному непреднамеренному риску вреда для пациентов, поскольку совершенно очевидно, что и в СМИ и научных журналах имеют место преувеличенные заявления о пользе тех или иных методов лечения Covid-19. В этих условиях необходимо помнить о важности критического мышления, поиска надежных источников информации и необходимости тщательной проверки любых первоисточников[16]

Лекарственные взаимодействия

Значительная доля госпитализированных с Covid-19 — пациенты с хроническими заболеваниями, которые вынуждены постоянно принимать препараты для профилактики осложнений ХНИЗ и замедления их прогрессирования. И это поднимает важный вопрос: безопасно ли сочетание принимаемых препаратов с одним или несколькими препаратами для лечения Covid-19?

Сочетанный прием нескольких препаратов может причинить вред, связанный с взаимодействием между ними, который ошибочно может быть воспринят как осложнения/проявления Covid-19. Лекарственные взаимодействия не только связаны с риском нежелательных последствий для пациентов, но могут затруднить интерпретацию результатов клинических испытаний. Согласно данным Liverpool Drug Interaction Group уже выявлено несколько наиболее рискованных лекарственных взаимодействий, связанных экспериментальным лечением Covid-19. На сайте Ливерпульского Университета представлено и постоянно обновляются данные по взаимодействию препаратов, для лечения Covid-19 с сердечно-сосудистыми препаратами (антиаритмическими, бета-блокаторами, антикоагулянтами, блокаторами кальциевых каналов, гипотензивными и гиполипидемическими), препаратами, которые используются в психиатрии (противосудорожные, антидепрессанты, антипсихотики, нейролептики и анксиолитики). Многие комбинации не рекомендуется назначать одновременно (вставить примеры), авторы обращают внимание на то, что данные о взаимодействии для многих комбинаций препаратов ограничены или отсутствуют; поэтому оценка риска и пользы для каждого отдельного пациента лежит на лицах, назначающих препараты. [17]. Частично эти данные представлены в методических рекомендациях МЗ РФ [14]

Рекомендации профессиональных врачебных сообществ по медикаментозной терапии COVID-19

Учитывая разрушительное воздействие пандемии COVID-19, профессиональные сообщества врачей экстренно создают и публикуют рекомендации для лечения пациентов с COVID-19[14, 18,19,20,21,22]. Идея экстренного создания протоколов/рекомендаций при отсутствии доказательств заключается в том, чтобы уменьшить выбор и хаотичное принятие решений врачами.

Так, в конце апреля появилась уже 6 версия временных рекомендаций МЗ РФ по диагностике и лечению COVID-19[14]. Но в тексте рекомендаций нет данных о методике рассмотрения доказательств эффективности лечения экспертами, процесс принятия решений о включении разных методов лечения в рекомендации не понятен, не понятен и юридический статус рекомендаций.

Разные профессиональные сообщества и страны по разному подходят к формированию рекомендаций. NICE (Великобритания) публикует короткие рекомендации по отдельным вопросам организации помощи пациентам с подозрением или подтвержденным COVID-19, в том числе по применению медикаментозного лечения[]. Рекомендации обновляются с учетом новых данных и доказательств. Но среди этих рекомендаций до сих пор нет оценки или каких то советов от экспертов по применению «экспериментальной терапии». Некоторые профессиональные сообщества и государственные структуры разных стран продолжают опираться при составлении рекомендаций на принципы доказательной медицины и формализованные критерии в оценке имеющихся данных. Так, Национальный Институт здоровья (NIH) для поиска и анализа результатов исследований эксперты применяли формализованную методику Grade, согласно которой приняты условные обозначения:

• Для рекомендаций: A = сильная; B = умеренная; C = слабая.
• Для градации доказательств : I = одно или несколько РКИ с клиническими исходами и / или связанными с клиническими исходами лабораторными показателями; II = одно или несколько хорошо спланированных, не РКИ или наблюдательных когортных исследований; III = мнение эксперта.

Ниже представлены отдельные позиции рекомендаций NIH по медикаментозной терапии у пациентов с COVID-19 (обновление от 12/05/2020)[18] 90% представленных рекомендаций, в отсутствии доказательств, основаны именно на экспертных мнениях рабочей группы. Рабочая группа пришла к выводу, что недостаточно данных для формирования рекомендаций по применению

• антивирусной и иммуномодулирующей терапии у пациентов с тяжелым течением COVID-19 (AIII).
• эмпирической антимикробной терапии широкого спектра при отсутствии других показаний, кроме COVID-19 у пациентов с тяжелым или критическим состоянием (BIII).
• ингибиторов интерлейкина-1 (например, анакинра) (AIII)
• ингибиторов интерлейкина-6 (например, сарилумаб, силтуксимаб, тоцилизумаб) (AIII):

На основе данных предварительных клинических испытаний изучаемый противовирусный препарат ремдесивир рекомендуется применять для лечения COVID-19 у госпитализированных пациентов с тяжелым заболеванием (уровень SpO2 ≤94% на фоне дополнительной кислородотерапии или ИВЛ или экстракорпоральной мембранной оксигенации (BI). Ремдесивир не рекомендуется для лечения легкой или средней степени тяжести COVID-19 вне рамок клинического испытания (AIII).

Хлорохин и гидроксихлорохин рекомендуется не применять вне стационара или вне клинического испытания. Не рекомендуется применять высокую дозу хлорохина (600 мг два раза в день в течение 10 дней) для лечения COVID-19 (AI), поскольку высокая доза сопряжена с более высоким риском токсичности, чем более низкая доза.

Эксперты выступили против использования неспецифичного для SARS-CoV-2- внутривенного иммуноглобулина для лечения COVID-19, за исключением случаев участия пациента в клиническом испытании (AIII). Такая рекомендация не исключение применения внутривенного иммуноглобулина в тех случаях, когда его применение требуется для лечения осложнений, возникающих в процессе лечения COVID-19.

За исключением случаев клинических испытаний, эксперты выступают против использования следующих препаратов для лечения COVID-19:

• сочетание гидроксихлорохина и азитромицина (AIII) из-за потенциальной токсичности.
• лопинавир / ритонавир (AI) или другие ингибиторы протеазы ВИЧ (AIII) из-за неблагоприятной фармакодинамики и отрицательных данных клинических исследований.
• интерфероны (AIII) из-за недостаточной эффективности, оцениваемой в процессе лечения острого респираторного синдрома при SARS и MERS и токсичности
• ингибиторы янус-киназы (например, барицитиниб) (AIII) из-за их широкого иммуносупрессивного эффекта.

Эксперты выступают против рутинного применение системных кортикостероидов

• у пациентов COVID-19 на ИВЛ без острого респираторного дистресс синдрома (ОРДС) (AIII).
• у госпитализированных пациентов, если они не находятся в отделении интенсивной терапии (AIII).

Недостаточно доказательств, чтобы рекомендовать или выступать против применение системных кортикостероидов у пациентов с ОРДС на механической вентиляции (CI).

У пациентов с рефрактерным шоком рекомендуется использовать низкодозную терапию кортикостероидами (BII)

Пероральная терапия кортикостероидами, применяемая в связи с другим заболеванием (например, первичная или вторичная недостаточность надпочечников, ревматологические заболевания), не должна быть прекращена (AIII). Ингаляционные кортикостероиды, применяемые ежедневно пациентами с астмой и хронической обструктивной болезнью легких не следует прекращать у пациентов с COVID-19 (AIII).

Если у пациента с COVID-19 есть тромбоэмболические осложнения (есть подтверждение или серьезные подозрения, а визуализация невозможна) рекомендуется назначить терапевтические дозы антикоагулянтной терапии в соответствии со стандартом лечения пациентов без COVID-19 (AIII). Пациенты с COVID-19, которым требуется экстракорпоральная мембранная оксигенация или постоянная заместительная почечная терапия или имеется тромбоз катетеров или экстракорпоральных фильтров, рекомендуется антитромботическая терапия (AIII).

Аналогичным образом сформулированы рекомендации Американского общества инфекционных болезней[19]. Следующие методы рекомендуются только госпитализированным пациентам в контексте клинических испытаний

• Гидроксихлорохин / хлорохин:
• Гидроксихлорохин / хлорохин плюс азитромицин:
• Комбинация лопинавир / ритонавир.
• Тоцилизумаб
• Переливание плазмы пациентов, реконвалесцирующих после COVID-19

Кортикостероиды не рекомендуются применять госпитализированным с COVID-19 пневмонией, но при ОРДС, вызванным COVID-19 , их применение возможно в контексте клинического испытания.

Таким образом, в России сохраняется традиционный подход к формулированию рекомендаций врачам, основанный на патернализме по отношению к врачам и пациентам, авторитете и «официальном статусе» экспертов, вероятно, некотором пренебрежении формализованными подходами и принципами доказательной медицины при поиске и анализе информации. Американские эксперты (в отличие от российских) используют более осторожные формулировки в отношении применения недоказанных методов лечения и препаратов «off-label»– «нет данных, чтобы высказаться за или против, только в рамках клинических испытаний и т.д».

Заключение

На вебинарах и в научных журналах специалисты разных стран представляют свой опыт и свои советы по тактике ведения пациентов с COVID-19. Но это опыт и личное мнение при отсутствии доказательств. В то же время термины «отсутствие доказательств», «не доказано» или «имеется недостаточно доказательств» не равнозначны терминам «доказано отсутствие эффекта» или «доказано отсутствие преимуществ», «доказано, что лечение одним методов хуже, чем другим» или «доказано, что лечение хуже, чем отсутствие лечения». Формулировка «не доказано» на данный момент свидетельствует о недостаточной изученности проблемы, накопление данных продолжается и предпринимаются экстраординарные усилия для их оценки. В мае 2020г еще нет единых международных правил и принципов лечения COVID-19. Основные принципы лечения-индивидуализированная терапия, направленная на коррекцию тех или иных проявлений COVID-19 и его осложнений (ОРДС, вторичной бактериальной пневмонии, тромботических осложнений, полиорганной недостаточности, цитокинового шторма), а так же сопутствующей патологии (сахарный диабет, ИБС, АГ, ХОБЛ и т.д).

Литература

1. Gautret P, Lagier JC, Parola P, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial [published online ahead of print, 2020 Mar 20]. Int J Antimicrob Agents. 2020;105949. doi:10.1016/j.ijantimicag.2020.105949
2. Official Statement from International Society of Antimicrobial Chemotherapy (ISAC) Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial (Gautret P et al. PMID 32205204) https://www.isac.world/news-and-publications/official-isac-statement.
3. https://rg.ru/2020/05/16/preparat-meflokin-okazalsia-effektivnym-protiv-koronavirusa.html
4. Piszczatoski CR1, Powell Emergency Approval of Chloroquine and Hydroxychloroquine for Treatment of COVID-19. Ann Pharmacother.2020 May 9:1060028020925558. doi: 10.1177/1060028020925558.
5. Омельяновский В.В., Антонов А.А., Безденежных Т.П., Хачатрян Г.Р. Систематический обзор актуальных научных сведений о применении лекарственных препаратов в терапии новой коронавирусной инфекции COVID-19. Медицинские технологии. Оценка и выбор.2020; (1): 8–18. DOI: 10.31556/2219-0678.2020.39.1.008-018.
6. NIH Clinical Trial Shows Remdesivir Accelerates Recovery from Advanced COVID-19 https://www.niaid.nih.gov/news-events/nih-clinical-trial-shows-remdesivir-accelerates-recovery-advanced-covid-19
7. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31022-9/fulltext
8. https://www.fda.gov/media/137564/download
9. https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/global-research-on-novel-coronavirus-2019-ncov/solidarity-clinical-trial-for-covid-19-treatments
10. Perry Wilson COVID-19 Data, Fast and Furious: «We Need to Adapt' https://www.medscape.com/viewarticle/927616
11. Mandrola Some Data May Be Worse Than No Data in the COVID Era. https://www.medscape.com/viewarticle/930504
12. https://us19.campaign-archive.com/?u=ef98149bee3f299584374540a&id=4d38d91d15
13. Off-label use of medicines for COVID-19. Scientific brief. https://www.who.int/news-room/commentaries/detail/off-label-use-of-medicines-for-covid-19
14. «Временные методические рекомендации «Профилактика диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции COVID-19. Версия 6 28.04.2020»
15. Practical, Legal, and Ethical Issues in Expanded Access to Investigational Drugs. N Engl J Med 2015; 372:279-286 DOI: 10.1056/NEJMhle1409465 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMhle1409465
16. International Union for Basic and Clinical Pharmacology (IUPHAR) Clinical Division considerations in the context of COVID-19 pandemics https://iuphar.org/wp-content/uploads/2020/05/IUPHAR-Clinical-Division-Considerations-in-the-Context-of-COVID-19-Pandemics.pdf
17. Detailed recommendations for interactions with experimental COVID-19 therapies https://www.covid19-druginteractions.org/prescribing-resources
18. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Available at https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/.
19. Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Treatment and Management of Patients with COVID-19 https://www.idsociety.org/covid19guidelines
20. COVID-19 rapid guideline: managing symptoms (including at the end of life) in the community NICE guideline [NG163]Published date: 03 April 2020 Last updated: 30 April 2020/
21. COVID-19 rapid evidence summary: acute use of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for people with or at risk of COVID-19 Evidence summary [ES23]Published date: 14 April 2020 https://www.nice.org.uk/advice/es23/chapter/Factors-for-decision-making
22. Richard B Aguilar, Patrick Hardigan, Bindu Mayi, Darby Sider, Jared Piotrkowski, Jinesh Mehta, Jenankan Dev, Yelenis Seijo, Antonio Lewis Camargo, Luis Andux, Kathleen Hagen, Marlow B Hernandez Current Understanding of COVID-19 Clinical Course and Investigational Treatments medRxiv 2020.04.19.20071548; doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.19.20071548.