Имя немецкого офтальмолога Карла Густава фон Лебера, ученика Гельмгольца и Я.Г. Кнаппа Теодора, многим современным врачам знакомо сразу по двум нозологическим формам, разным и по патогенезу, и по клиническим проявлениям — наследственной оптической нейропатии Лебера (НОНЛ) и амаврозу зрительного нерва Лебера. НОНЛ проявляется атрофией зрительных нервов и была описана в 1871 году, но только спустя 100 лет появилась гипотеза митохондриального типа наследования заболевания, а еще спустя десятилетие (1988 год) была выявлена конкретная мутация в митохондриальной ДНК (мтДНК), отвечающая за заболевание.

Сегодня описано 18 патогенных мутаций мтДНК, ассоциированных с НОНЛ. Работы в этом направлении продолжаются: примерно столько же мутаций ждут подтверждения или опровержения их патогенности.

Для наследственных оптических нейропатий (НОН) типично избирательное поражение ганглиозных клеток сетчатки (ГКС), а затем их аксонов. На начальных этапах поражаются волокна папилломакулярного пучка, а по мере прогрессирования процесс может охватить волокна всего зрительного нерва.

К этой группе митохондриальных заболеваний относится и НОНЛ, обусловленная мутациями митохондриальной ДНК (мтДНК), соответственно генетическая мутация передается детям от матери. Могут встречаться и спорадические случаи – мутация, возникшая в мтДНК de novo. В этой группе НОН нейропатия Лебера – наиболее распространенная патология, несмотря на орфанный статус (частота НОНЛ – примерно 1:50 000; носители мутаций встречаются приблизительно в пять раз чаще).

Кроме НОНЛ в группу входят: аутосомно-доминантная оптическая нейропатия (АДОН, может передаваться от обоих родителей) и аутосомно-рецессивная оптическая нейропатия (АРОН, должна передаваться от обоих родителей), обусловленные мутациями в ядерной ДНК (яДНК).

Хотя ассоциированные с тремя группами НОН мутации различны, патогенез этих заболеваний схож. Клинические НОН характеризуются двухсторонним безболезненным снижением остроты зрения: на двух глазах одновременно или последовательно. Для них также свойственны: центроцекальные скотомы, дисхроматопсия, первичное поражение комплекса ганглиозных клеток сетчатки с последующим формированием атрофии зрительного нерва.

Дебют НОНЛ наиболее часто приходится на возраст от 18 до 31 года. Но в 24% случаев заболевание возникает у молодых людей до 18 лет. Чаще болеют мужчины (соотношение 8 к 2), а женщины в большинстве случаев выступают носителями мутации.

Для молекулярно-генетического подтверждения НОН с учетом наследования проводят поиск мутаций митохондриальной и ядерной ДНК. Спикер рассказала о результатах исследований, в которых принимала участие: при проведении молекулярно-генетического анализа у 173 пациентов с НОН в 106 случаях была выявлена одна из трех так называемых первичных мутаций мтДНК (m.3460G>A, m.11778G>A и m.14484T>C); у 11 человек выявлены редкие мутации мтДНК, а кандидатные мутации были обнаружены у 13 пациентов.

У 43 пациентов с АРОН (в основе лежат мутации в яДНК) была выявлена гомозиготная мутация в ядерном гене DNAJC30. Наблюдения показывают, что дебют АРОН приходится на подростковый и юношеский возраст (15—24 года). При этом в 44% случаев заболевание дебютировало до 18 лет. Соотношение в заболеваемости мужчин и женщин – 6 к 1.

Спикер представила историю болезни одного из пациентов с АРОН (мутация c.152A>G ядерного гена DNAJC30). В ходе острой фазы заболевания (первые 4—6 месяцев) острота зрения у юноши резко снижалась, затем стабилизировалась на низком уровне с формированием частичной атрофии зрительного нерва. Но специалисты оценивают вероятность возможного улучшения зрительных функций после одного года заболевания и в отдаленном периоде как достаточно высокую.

Многочисленные исследования и клинический опыт показывают, что степень восстановления остроты зрения зависит от сохранности волокон зрительного нерва и генетического варианта заболевания, тяжести мутации. Так, при тяжелых мутациях m.11778G>A и m.3460G>A отмечается очень скромная положительная динамика. Более оптимистичная картина наблюдается при клинически легкой мутации c.152A>G ядерного гена DNAJC30 и при мутациях m.14484 G>A.

В исследовании, на результаты которого ссылалась спикер, восстановление зрительных функций более 0,3% отмечалось у пациентов с НОНЛ в 26% случаев, а у пациентов с АРОН – в 68% случаев. Еще один наглядный клинический случай в докладе Шмельковой – восстановление зрения у пациента с НОНЛ легкого варианта мутации m.13513G>A. Острота зрения в начальном периоде у него резко снизилась до 0,01%, затем было отмечено постепенное восстановление до 0,8.

Данные остроты зрения коррелировали с показателями периметрии: ухудшение, а затем постепенное восстановление световой чувствительности. По данным оптической когерентной томографии (ОКТ), восстановление остроты зрения происходило на фоне истончения слоев нервных волокон и ганглиозных клеток сетчатки, тем не менее это позволило пациенту сохранить зрительные функции. Эти примеры демонстрируют, что прогноз по восстановлению остроты зрения во многом зависит от толщины слоя нервных волокон сетчатки.

Несмотря на все большее понимание природы молекулярного патогенеза НОН и, в частности, НОНЛ, подходы к лечению патологий во многом остаются дискуссионными. Их можно подразделить на медикаментозную терапию и экспериментальные методы генной терапии.

Основной принцип генной терапии при НОНЛ: соответствующий ген мтДНК после реконфигурации переносится в ядерный компартмент с помощью вектора на основе аденоассоциированного вируса. В результате клетка начинает производить нормально функционирующие белки. Потенциально положительный эффект от такого подхода был продемонстрирован при мутации m.11778G>A. Третья фаза клинических испытаний REFLECT препарата ленадоген нолпарвовек показала оптимистичные результаты – длительную продолжительность генной экспрессии, надежность и безопасность генотерапии.

Есть и другие обнадеживающие разработки – в Китае объявлено об успешном завершении второй фазы клинических испытаний двух генно-инженерных препаратов (с рабочими названиями NR-082 и NFS-02) для коррекции митохондриальных дефектов в генах ND4 и ND1 и, соответственно, тяжелых мутаций m.11778G>A и m.3460G>A. Здесь такой же принцип действия: вектор на основе аденоассоциированного вируса доставляет недефектную ДНК в митохондрии.

Таким образом, клиническая картина наследственной оптической нейропатии может быть обусловлена как мутациями митохондриальной ДНК, так и биаллельными мутациями ядерного гена DNAJC30. Степень зрительных нарушений и потенциал восстановления зрительных функций зависят от генетического варианта и выраженности повреждения нервных волокон сетчатки. Более точное и детальное понимание патогенеза НОН дает положительные результаты при разработке и применении генной терапии.