Полипрагмазия в практике педиатра: угроза здоровью и кошельку

Из-за таких клинических проявлений, как снижение эффективности фармакотерапии, развитие тяжелых нежелательных лекарственных явлений и значительного увеличения экономического бремени (на здравоохранение и семейный бюджет), полипрагмазия становится серьезной проблемой.

Не навреди

Старейший принцип медицинской этики остается одним из глобальных приоритетов в области здравоохранения. Еще в 2004 году ВОЗ объявила о создании Всемирного альянса за безопасность пациентов, рассматривающего и проблемы чрезмерного лечения, приводящего к межлекарственным взаимодействиям и развитию неблагоприятных побочных реакций. А в 2018 году международная группа по сокращению ненадлежащего использования лекарств и полипрагмазии (IGRIMUP) разработала рекомендации по снижению полипрагмазии, основанные на ограничительных списках ЛП, а также на прекращении назначения потенциально несоответствующих лекарств.^1,2

Эксперты, обозначив еще одну острую проблему глобальной медицины, только определяются с подходами к ее решению. К примеру, несмотря на широкое использование термина «полипрагмазия» (или «полифармация»), у специалистов нет общепринятого определения этого явления. В зарубежных источниках их более 100. Чаще они имеют количественный характер – «назначение пяти и более ЛС в день».³ Реже – касаются продолжительности приема ЛП, правомерности их применения в конкретном клиническом случае. Не добавляют понимания и вопросы классификации полипрагмазии (обоснованная и не обоснованная; малая, большая и чрезмерная).

В отечественных источниках под полипрагмазией подразумевается одновременное назначение большего количества лекарств, чем требует клиническая ситуация.⁴ Российским законодательством она трактуется как «одномоментное назначение больному пяти и более наименований лекарственных средств или свыше 10 наименований при курсовом лечении».⁵

Несмотря на отсутствие консенсуса в отношении определений полипрагмазии, а также методологии исследований ее распространенности, имеющиеся данные заставляют задуматься о широком распространении данного явления.⁴

Особая категория пациентов

Противоречия, возникающие из-за расхождений в критериях полипрагмазии, – серьезная помеха и в установлении масштабов ее распространенности, и при ведении практической деятельности.⁶ Особенно это проявляется в педиатрической практике. Публикаций, исследований, посвященных полипрагмазии у детей, совсем немного. А имеющиеся далеко не всегда учитывают количество ЛП и продолжительность их приема, классы ЛП, состояние здоровья пациента и клинические условия, то есть те факторы, которые обычно берутся во внимание при диагностировании полипрагмазии.^2,7,8

Учитывая серьезные последствия полипрагмазии – увеличение частоты возникновения неблагоприятных побочных реакций, лекарственных и межлекарственных взаимодействий, очевидно, что без понимания распространенности этого явления сложно оценить целесообразность текущей практики фармакотерапии и связанные с этим клинические преимущества, недостатки и риски использования ЛС, а также расходы на лечение.

Существует прямая корреляция между количеством назначенных ЛП и возникновением нежелательных лекарственных реакций: при сочетании более трех лекарств сложно предсказать возможные взаимодействия, т.к. препараты и их метаболиты могут сочетаться в совершенно непредсказуемых соединениях, которые могут оказать в том числе токсические воздействия. При назначении шести и более ЛП степень межлекарственного взаимодействия достигает 20–40%.^2,9,10

Важно и изучение связи существующих моделей, алгоритмов назначения ЛП с возникновением нарушений здоровья пациентов в педиатрической практике.⁷ Именно у детей из-за незрелости структур, вовлеченных в поглощение, метаболизм, транспортировку и элиминацию ЛП наиболее часто возможны нежелательные лекарственные реакции, и это должно учитываться при проведении фармакотерапии.²

На взгляд исследователя

Частота полипрагмазии может существенно варьироваться в зависимости от возраста, пола, амбулаторного или стационарного пребывания пациента, наличия коморбидных состояний, региона и страны проживания.

Под полипрагмазией у детей многие эксперты рекомендуют рассматривать назначение или одновременный прием двух или более различных ЛП в течение минимум одних суток. Это существенно отличает педиатрическую полипрагмазию от определений, встречающихся в общей врачебной практике, где в основе количественного определения – одновременное применение более пяти ЛП.^7,8,11

Госпитальная полипрагмазия

Как и взрослые, дети в стационаре, как правило, получают больше лекарств. Для госпитализированных младенцев и детей полипрагмазия становится практически «нормой».^7,12,13 И это при том, что при назначении ребенку уже двух ЛП вероятность развития нежелательных эффектов лекарственного взаимодействия составляет 3–5%; при 10 – не менее 25%.² Считается, что количество ЛП, назначаемых новорожденным детям, не должно превышать 3–4, и в то же время необходимо тщательно контролировать дозы препаратов и мониторировать состояние пациентов.¹⁴ На практике и в исследованиях наблюдается иная картина.

Feudtner C. и соавт.¹⁵ На основании двух крупных баз данных (охват – 19,9% всех госпитализаций детей в США) специалисты отмечают высокий уровень полипрагмазии. В ряде стационаров ребенку одновременно назначалось более 15–20 препаратов, при этом частота назначения нерациональной антибактериальной терапии (в т.ч. и при вирусных инфекциях) составляла в среднем 66%, глюкокортикостероидов (в отсутствие признаков дыхательной недостаточности) – 17%, инфузионной терапии – 30%.

Среднее количество ежедневного назначения ЛП на одного ребенка – от 3 до 9; при длительных сроках госпитализации – от 21 до 42. Более 50% детей (от 10 до 17 лет) получали ненаркотические анальгетики/антипиретики, а также опиоидные анальгетики.

Суммарно по всем стационарам наиболее часто назначались парацетамол (14,7% пациентов), лидокаин (11%), ампициллин (8%), гентамицин (6,6%), фентанил (6,6%), ибупрофен (6,3%), морфин (6,2%), ондансетрон (6,2%), цефтриаксон (5,6%) и сальбутамол (5,1%).

В первые сутки госпитализации в детские больницы медиана у детей до одного года составила четыре ЛС; у детей старше одного года – пять, медиана кумулятивного количества ЛС, полученных к 30-му дню госпитализации – 25 и 42 соответственно.

Среди выводов авторов этой работы – необходимость проведения исследований безопасности применения комбинаций ЛП, наиболее часто назначаемых госпитализированным детям, особенно пациентам в отделениях интенсивной терапии, при сочетанных и тяжелых хронических заболеваниях, когда риск полипрагмазии наиболее высок.¹⁵

Gogou M. и соавт.¹⁶ Результаты анализа терапии детей с заболеваниями бронхолегочной системы, проведенного в университетской клинике Греции, показали полипрагмазию (определялась как назначение свыше 7 ЛП) у 20,8%. Ее риск не зависел от возраста и диагноза, но у детей с длительными сроками госпитализации частота полипрагмазии была выше.¹⁶

Bakaki P.M. и соавт.⁸ В аналитическом обзоре по полипрагмазии среди детей 47% статей (169 из 363), посвященных этой теме, касались ЛС для лечения заболеваний центральной нервной системы.⁸

Feinstein J.A. и соавт.¹⁷ Наиболее распространенным классом ЛС у детей с хронической патологией, нуждавшихся в постоянной фармакотерапии, был неврологический – 28,9%. При этом 48,8% детей использовали несколько ЛС: 40,3% – два-четыре ЛС; 7% – пять-девять ЛС; 0,5% ≥10 ЛС.¹⁷

Статей, характеризующих уровень полипрагмазии среди детского населения в РФ, крайне мало. Этот факт указывает на отсутствие должной настороженности и недостаточный интерес медицинского сообщества страны к проблеме полипрагмазии в педиатрической практике.⁶

Куличенко Т.В и соавт.¹⁸ По результатам крупного аудита стационаров в четырех регионах России (n=818), оценивающего качество стационарной помощи детям, выявили полипрагмазию (определялась как использование двух или более ЛП в день) в 73–86% случаев.¹⁸

Гудков Р.А. и соавт.¹⁹ В другом исследовании (n=512) анализ историй болезни детей в возрасте от 1 года до 17 лет, госпитализированных в соматические отделения детской клинической больницы Рязани, показал, что в среднем за период госпитализации пациенты получили 3,85 препарата; 18,8% – пять и более. Средняя лекарственная нагрузка у детей с изолированной патологией составила 3,1 ЛП, с двумя патологиями — 3,72, более двух патологий — 4,43 ЛП за период госпитализации.¹⁹

Амбулаторная полипрагмазия

Проблема полипрагмазии в педиатрической практике затрагивает не только стационарное звено, но и амбулаторное. По имеющимся данным, уровень ее встречаемости в поликлинической педиатрии несколько ниже: 38,8% против 50,3% в стационарах.^15,20

Clavenna A. И соавт.²¹ Зарубежные показатели амбулаторных лекарственных назначений на одного ребенка варьировались от 0,8 в Норвегии до 3,2 в США с пиками в дошкольных учреждениях.²¹

Mogayzel P.J. и соавт.²² Несколько препаратов одновременно, согласно клиническим рекомендациям, получают дети с тяжелыми хроническими заболеваниями – астма, эпилепсия, муковисцидоз и др. Так, при муковисцидозе могут назначаться панкреатические ферменты, поливитамины, антибиотики, противовоспалительные средства, бронхо- и муколитики.²²

Большее число публикаций затрагивает вопросы назначения психотропных ЛП детям с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), расстройствами шизофренического и аутистического спектра, тревожными расстройствами, биполярными нарушениями.

Dosreis S. и соавт.²³ В исследовании (n=16 969) полипрагмазия рассматривалась как одновременное назначение более двух антипсихотиков в течение 30 суток и более. Согласно полученным данным, ее распространенность варьировалась от 19 до 24%.²³

Spencer D. и соавт.²⁴ Среди 33 565 детей с аутизмом 64% пациентов получали одно психотропное лекарство; 35% детей – одновременно ЛП более двух классов; 15% – более трех классов. У детей с полипрагмазией средняя продолжительность одновременного приема препаратов составила 346 суток. Чаще она регистрировалась у посещавших психиатра, в том числе с признаками сопутствующих состояний (судороги, СДВГ, тревожность, биполярное расстройство или депрессия).²⁴ При этом Американская академия детской и подростковой психиатрии (AACAP) рекомендует избегать одновременного использования нескольких психотропных препаратов из-за увеличения риска развития нежелательных лекарственных реакций и отсутствия доказательств в поддержку использования комбинированной терапии.²⁵

Toteja N, и соавт.²⁶ Анализ 15 исследований показал, что распространенность полипрагмазии составляет в среднем 1 на 10–11 подростков, которые получали психотропные препараты.²⁶

Feinstein J.A. и соавт.²⁷ Анализ амбулаторных карт 242 230 детей, наблюдавшихся в течение не менее 12 месяцев и получавших непсихотропные препараты в амбулаторной педиатрии: одновременное назначение более двух ЛП хотя бы на один день наблюдалось у 35%. Из 47 972 пациентов, получавших более трех ЛП одновременно, 50% подвергались воздействию препаратов в течение менее 15 суток, 25% – 15–38 суток, 15% – 39–111 суток, 10% – 112–327 суток.²⁷

Федоров А.М. и соавт.²⁸ По данным исследования распространенности полипрагмазии в детских поликлиниках Москвы: от 85 до 90% детей первого года жизни имеют диагноз перинатальной энцефалопатии, от 1/3 до половины из них необоснованно получают длительными курсами различные препараты неврологического профиля, зачастую в комбинациях. Только в двух поликлиниках (ЮЗАО и Зеленограда) 34% пациентов в возрасте до одного года получали препараты «неврологического профиля» (18 разных средств), из них 50–70% — по два-четыре и более препаратов.²⁸

В сезон ОРИ и гриппа

Полипрагмазия встречается не только у пациентов с хроническими заболеваниями, но и при острых состояниях, требующих назначения лекарственных средств, в т. ч. симптоматической терапии при острых респираторных инфекциях (ОРИ).²

В реальной клинической практике при различных проявлениях ОРИ (острый ринофарингит, острый риносинусит, острый тонзиллофарингит и др.) педиатр, как правило, одномоментно назначает два и более ЛП местного и системного действия, чтобы улучшить качество жизни пациента, купировать симптомы (лихорадку, насморк, кашель, боль в горле головную боль и другие симптомы интоксикации). Это приводит к высокой медикаментозной нагрузке на организм ребенка и полипрагмазии.²

Chen J. и соавт.,²⁹ Fleming-Dutra K.E. и соавт.³⁰ ОРИ чаще имеют вирусную этиологию, однако в 23–70% случаев обращения пациентам назначают антибактериальные препараты (АБП), хотя только в половине случаев они были показаны.^29–30

Локшина Э.Э. В российском исследовании были проанализированы случаи ОРИ у детей в амбулаторной практике в 16 субъектах РФ: у 79,6% пациентов с катаральными симптомами в 23% были назначены системные АБП. Их назначение было необоснованным в 84% случаев, полипрагмазия выявлена в 50,5% случаев.²

Землякова Э.И. и соавт. Анализ лечения ОРИ участковыми педиатрами показал, что наиболее часто применяемыми препаратами у детей были противовирусные средства и иммуномодуляторы – их получали 97,1% пациентов. Одновременно с этим нестероидные противовоспалительные средства назначались 10% детей; муколитики – 15%; антигистаминные – 4%. Одновременно четыре-пять ЛП получали 15% детей, что было расценено авторами как полипрагмазия.

Очевидно, что проблема полипрагмазии (и связанная с ней антибиотикорезистентность) требует поиска новых подходов к лечению с использованием эффективных и безопасных препаратов, комплексно воздействующих на патогенез заболевания и не вызывающих осложнений, и нежелательных явлений. Избыточным и необоснованным применением ЛП в педиатрической практике нельзя пренебрегать. Полипрагмазия связана с негативными последствиями для здоровья детей (снижает эффективность фармакотерапии, повышает риск развития нежелательных явлений) и увеличивает экономические затраты для страны и каждой семьи.

Многие сложные вопросы этого явления требуют широкого участия медицинского сообщества. Но есть вопрос, лежащий непосредственно в зоне ответственности доктора. Как показывает имеющийся в стране опыт, снижение частоты полипрагмазии (с 76,5 до 21%) возможно при проведении в медучреждениях обучающих мероприятий и консультаций клиническими фармакологами.^32,33 Подобная практика позволит превратить полипрагмазию в управляемое явление.

Список литературы

1. Mangin D., Bahat G., Golomb B.A., Mallery L.H., Moorhouse P., Onder G. et al. International Group for Reducing Inappropriate Medication Use & Polypharmacy (IGRIMUP): Position Statement and 10 Recommendations for Action. Drugs Aging. 2018 (Jul.), 35 (7), p. 575-587. doi: 10.1007/s40266-018-0554-2
2. Локшина Э.Э. Полипрагмазия в практике педиатра при лечении острых респираторных заболеваний. Вопросы практической педиатрии. 2023, 18 (4), с. 87–94. doi: 10.20953/1817-7646-2023-4-87-94
3. Gnjidic D., Hilmer S., Blyth F., Naganathan V., Waite L., Seibel M., McLachlan A., Cumming R., Handelsman D., Le Couteur D. (2012). Polypharmacy cutoff and outcomes: five or more medicines were used to identify community-dwelling older men at risk of different adverse outcomes. J. Clin Epidemiol. 2012, 65 (9), p. 989–995. doi:10.1016/j.jclinepi.2012.02.018
4. Сычев Д.А., Отделенов В.А., Краснова Н.М., Ильина Е.С. Полипрагмазия: взгляд клинического фармаколога. Терапевтический архив. 88 (12), 2016, с. 94–102.
5. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 2 ноября 2012 г. № 575н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «клиническая фармакология».
6. Подпорина М.А., Саприна Т.В. Распространенность полипрагмазии в педиатрической практике: обзор российских исследований. Эффективная фармакотерапия. Т. 16, № 34, 2020, с. 26–30. doi: 10.33978/2307-3586-2020-16-34-26-30
7. Лазарева Н.Б., Ших Е.В., Реброва Е.В., Рязанова А.Ю. Полипрагмазия в педиатрической практике: современные реалии. Вопросы современной педиатрии. 18 (3), 2019, с. 212–218. doi: 10.15690/vsp.v18i3.2039
8. Bakaki P.M., Horace A., Dawson N. et al. Defining pediatric polypharmacy: a scoping review. PLoS ONE. 2018, 13 (11), e0208047. doi: 10.1371/journal.pone.0208047
9. Сычев Д., Отделенов В., Данилина К., Аникин Г., Арсланбекова С. Межлекарственные взаимодействия и полипрагмазия в практике врача. Врач. 5, 2013, с. 5–9.
10. Ключников С.О. Полипрагмазия: пути решения проблемы. Детские инфекции. 4, 2014, с. 36–41.
11. Masnoon N., Shakib S., Kalisch-Ellett L., Caughey G.E. What is polypharmacy? A systematic review of definitions. BMC Geriatrics. 2017, 17 (1), 230. doi: 10.1186/s12877-017-0621-2.
12. Horace A.E., Golchin N., Knight E.M.P., Dawson N.V., Ma X., Feinstein J.A. et al. A Scoping Review of Medications Studied in Pediatric Polypharmacy Research. Paediatr. Drugs. 2020 (Feb.), 22 (1), p. 85–94. doi: 10.1007/s40272-019-00372-4
13. Morden N.E., Goodman D. Pediatric polypharmacy: time to lock the medicine cabinet? Arch Pediatr Adolesc Med. 2012, 166 (1), p. 91–92. 
14. Григорьев К.И., Харитонова Л.А. К вопросу об эффективности и безопасности назначения фармакологических средств в педиатрической практике. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 1, 2022, с. 5–13.
15. Feudtner C., Dai D., Hexem K.R., Luan X., Metjian T.A. Prevalence of polypharmacy exposure among hospitalized children in the United States. Arch. Pediatr. Adolesc Med. 2012 (Jan.), 166 (1) p. 9–16. doi: 10.1001/archpediatrics.2011.161
16. Gogou M., Giannopoulos A., Haidopoulou K. Polypharmacy in children hospitalized due to respiratory problems: data from a university hospital [abstracts]. Conference: ERS International Congress; 2018. doi: 10.1183/13993003.congress-2018.PA1349
17. Feinstein J.A., Hall M., Antoon J.W. et al. Chronic medication use in children insured by medicaid: a multistate retrospective cohort study. Pediatrics. 2019 (Apr.), vol. 143, is. 4, e20183397. doi: 10.1542/peds.2018-3397.
18. Куличенко Т.В., Байбарина Е.Н., Баранов А.А., и др. Оценка качества стационарной помощи детям в регионах Российской Федерации. Вестник РАМН.. Т. 71, № 3, 2016, с. 214–223.
19. Гудков Р.А. Комедикация в структуре лекарственной нагрузки у детей в стационаре. Вестник Российского университета дружбы народов. Медицина. № 4, 2016, с. 60–67.
20. Baker C., Feinstein J.A., Ma X. et al. Variation of the prevalence of pediatric polypharmacy: a scoping review. Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 2019, vol. 28, is. 3, p. 275–287.
21. Clavenna A., Bonati M. Drug prescriptions to outpatient children: a review of the literature. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2009, vol. 65, is. 8, p. 749–755.
22. Mogayzel P.J. Jr., Naureckas E.T., Robinson K.A. et al. Cystic fibrosis pulmonary guidelines. Chronic medications for maintenance of lung health. Am. J. Respir Crit Care Med. 2013, 187 (7), p. 680–689. doi: 10.1164/rccm.201207-1160oe
23. Dosreis S., Yoon Y, Rubin D.M. et al. Antipsychotic treatment among youth in foster care. Pediatrics. 2011, 128 (6), p. 1459–1466. doi: 10.1542/peds.2010-2970.
24. Spencer D., Marshall J., Post B. et al. Psychotropic medication use and polypharmacy in children with autism spectrum disorders. Pediatrics. 2013, 132 (5), p. 833-840. doi: 10.1542/peds.2012-3774
25. AACAP.org. American Academy of Child and Adolescent Psychiatry. Practice parameters for the use of atypical antipsychotic medications in children and adolescents [Accessed 2015 March 2]. Available from: http://www.aacap.org/App_Themes/ AACAP/docs/practice_parameters/Atypical_Antipsychotic_ Medications_Web.pdf
26. Toteja N., Gallego J.A., Saito E. et al. Prevalence and correlates of antipsychotic polypharmacy in children and adolescents receiving antipsychotic treatment. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2014, 17 (7), p. 1095–1105. doi: 10.1017/S1461145712001320.
27. Feinstein J.A., Feudtner C., Valuck R.J., Kempe A. The depth, duration, and degree of outpatient pediatric polypharmacy in Colorado fee-for-service Medicaid patients. Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 2015, 24 (10), p. 1049–1057. doi: 10.1002/pds.3843
28. Федоров А.М., Саломова С.Р. Полипрагмазия в педиатрии. Педиатрическая фармакология. Т. 6, № 5, 2009, с. 107–109.
29. Chen J., Hu P., Zhou T., Zheng T., Zhou L., Jiang C. et al. Epidemiology and clinical characteristics of acute respiratory tract infections among hospitalized infants and young children in Chengdu, West China, 2009-2014. BMC Pediatr. 2018 (Jul. 5), 18 (1), 216. doi: 10.1186/s12887-018-1203-y
30. Fleming-Dutra K.E., Hersh A.L., Shapiro D.J., Bartoces M., Enns E.A., File T.M.Jr. et al. Prevalence of Inappropriate Antibiotic Prescriptions Among US Ambulatory Care Visits, 2010-2011. JAMA. 2016 (May 3), 315 (17), 1864-1873. doi: 10.1001/ jama.2016.4151
31. Землякова Э.И., Шакирова Э.М., Сафина Л.З. Экспертный анализ лечения острых респираторных заболеваний участковыми педиатрами. Практическая медицина. 07 (12), 2012, с. 121–125.
32. Мухортова С.А., Куличенко Т.В., Намазова-Баранова Л.С., и др. Поддерживающий мониторинг больниц как технология повышения качества стационарной медицинской помощи. Педиатрическая фармакология. Т. 14, № 3, 2017, с. 192–197. doi: 10.15690/pf.v14i3.1744.
33. Садыков М.М., Гришина Л.С., Зиганшина Л.Е. Эффективность службы клинической фармакологии в детской поликлинике. Практическая медицина. № 5 (53), 2011, с. 104–109.