Игорь Чугунов: на первом месте всегда интересы пациента

— Классические препараты эфиров тестостерона создают высокие пиковые концентрации, не всегда соответствующие естественному ритму пубертата. Насколько актуален переход на трансдермальные формы для индукции полового созревания у мальчиков, и какие есть данные об их профиле безопасности и влиянии на темпы роста костей в сравнении с инъекционными формами?

— У взрослых мужчин трансдермальные формы достаточно широко используются. Их преимущество в том, что они не дают пиковые, действительно высокие значения, а имитируют суточный ритм секреции тестостерона. Но у них есть, с моей точки зрения, один существенный недостаток — это ежедневное применение.

Причем применять их нужно очень аккуратно, чтобы не допустить переноса тестостеронного геля на окружающих — женщин, младших детей в семье. Поскольку мы имеем дело с подростками, это иногда достаточно сложно.

Данные по инициации полового развития у мальчиков именно трансдермальными формами в мире ограничены — всего несколько работ. Часто это пациенты, которым требуется как раз беспиковое повышение тестостерона, например людям с патологией печени. При высоких уровнях трансаминазы не хотелось бы лишний раз травмировать клетки печени высокими концентрациями тестостерона.

В России сейчас есть проблемы с препаратами эфиров тестостерона. Препарат, который мы всегда использовали для инициации пубертата, на рынке недоступен. А имеющиеся трансдермальные формы содержат взрослую дозу — 50 мг. Их роль в инициации пубертата пока сложно оценить, но мы копим данные, чтобы потом поделиться с коллегами.

– Традиционная терапия тестостероном эффективна для индукции полового созревания, но подавляет сперматогенез. Какова современная стратегия ведения подростков с гипогонадотропным гипогонадизмом (гипоГ): следует ли сразу начинать терапию препаратами хорионического гонадотропина (или комбинированную терапию) для стимуляции роста тестикул и потенциального сохранения фертильности?

– Этот вопрос решается уже во взрослом возрасте. Наверное, это один из самых сложных вопросов, и никто в мире не знает на него правильный ответ. Есть ряд достаточно убедительных работ. Но я начну не с этого, а с того, как в норме происходит пубертат.

Напомню: для того, чтобы яичко начало развиваться, человеку необходимо два гормона. Это лютеинизирующий гормон (ЛГ) у мужчин, который действует на клетки Лейдига (КЛ) яичек, вызывая секрецию тестостерона. И фолликулостимулирующий гормон гипофиза (ФСГ), стимулирующий клетки Сертоли и образование сперматозоидов в яичках.

Действие ЛГ очень важно, потому что сперматогенез не идет при низких концентрациях тестостерона. Его концентрация внутри яичка почти в 100 раз выше, чем в крови. И обеспечивает эту концентрацию как раз гормонопродуцирующие КЛ, которые вырабатывают тестостерон. Поэтому необходимое условие для инициации сперматогенеза — работа КЛ.

Также велика роль гормона ФСГ, поскольку без его действия сперматогенез не запустится. Никоим образом нельзя достичь необходимой концентрации тестостерона внутри яичка, используя только его препараты, — вызовем лишь передозировку.

Отсюда, казалось бы, естественный вывод: в пубертат у детей с установленным диагнозом гипоГ терапию физиологично следует начинать именно с совместного применения препаратов ФСГ и ХГЧ.

– У нее есть минусы?

– Да, она достаточно дорогая и это множественные инъекции: ХГЧ — 2—3 раза в неделю; ФСГ — три раза в неделю (для примера: введение смеси тестостерона — один раз в три недели).

Надо заметить, что, согласно последним инструкциям коллег, эти препараты не рекомендованы детям. И самая главная причина, почему мы всегда к ним относились с особой осторожностью, это то, что при врожденном гипоГ у пациента из-за генетического дефекта слишком мало гормонопродуцирующих клеток. Начиная воздействие на них, не всегда удается достичь хороших результатов — стимулировать их и добиться адекватных концентраций тестостерона.

Однако гонадотропин-терапия может показывать и положительные результаты. К примеру, если это 14-летний ребенок, у него нет высокорослости, диспропорции сегментов тела, и он осознанно готов на это лечение, то мы можем начать терапию с ХГЧ и ФСГ, 2—2,5 года его пролечить, получить хороший объем тестикул, нормальное половое развитие, и, собственно говоря, вопрос с фертильностью у него решен.

Однако у доктора не всегда есть это окно возможности. Например, когда подросток обратился к врачу не в 14, а в 16 или в 17 лет. Времени на подбор этой терапии уже нет. То есть все неоднозначно: эта терапия существует, но должна назначаться очень осмотрительно, взвешенно. При этом на первом месте всегда интересы пациента.

Вторая часть вашего вопроса также чрезвычайно актуальна: ухудшим ли мы в дальнейшем возможности стимуляции яичек ХГЧ и ФСГ, если сначала назначим тестостерон? И на него вряд ли есть единственно верный ответ. Ряд работ, даже метаанализов, свидетельствуют в пользу начала терапии тестостероном в подростковом возрасте. В дальнейшем стимуляция у этих пациентов будет также эффективна, как у тех, которые начали терапию с препаратов ХГЧ и ФСГ. То есть значимо мы не ухудшаем их прогноз по фертильности.

Но еще раз повторю, требуется больше исследований, метаанализов для того, чтобы эту мысль подтвердить.

– Длительный некомпенсированный гипогонадизм в подростковом возрасте — это не только отсутствие вторичных половых признаков, но и упущенная возможность набора пиковой костной массы. Как вы оцениваете риски остеопении и остеопороза у таких пациентов в долгосрочной перспективе? Требуется ли им отдельный мониторинг минеральной плотности костной ткани на этапе пубертата?

– Действительно, максимальный набор минеральной плотности костной ткани (МПКТ) происходит во время полового развития за счет того, что тестостерон ароматизируется в эстрадиол, увеличивается МПКТ. Мы стараемся пациентам назначить своевременную терапию тестостероном или гонадотропинами и опосредованно увеличить синтез тестостерона. Поэтому у таких пациентов в рутинной практике мерить костную плотность не стоит.

Риск переломов у них, по крайней мере в подростковом возрасте, значимо не увеличен. И при правильно проводимой заместительной терапии большинство подростков свою костную массу значимо увеличивают. Не всегда это будут те цифры, которые есть у подростков без гипогонадизма, но это будет значимое увеличение просто на фоне заместительной терапии.

– Задержка полового развития часто накладывает отпечаток на психологическое состояние подростка, вызывая тревожность и социальную дезадаптацию. Насколько психологический статус ребенка и его семьи должен влиять на сроки начала заместительной гормональной терапии? Возможен ли старт терапии чуть раньше среднестатистических сроков по психосоциальным показаниям, и как это аргументировать?

– Есть ряд пациентов, которые чрезвычайно тяжело переносят отсутствие пубертата. К сожалению, в детском коллективе часто встречается буллинг ребят, у которых нет признаков полового развития в определенном возрасте. Поэтому мы, конечно, всегда учитываем психологический статус ребенка, его желания в плане заместительной терапии.

Это один из тех аспектов (наряду с вопросами о том, какой у пациента будет конечный рост и как справляться с имеющимся нарушением соотношения сегментов тела), который требует от врача решения: пытаться стимулировать препаратами ХГЧ и ФСГ, или сразу начинать с препаратов тестостерона, возможно даже в чуть больших дозах.

Если говорить о том, следует ли начинать терапию раньше среднестатистических сроков, именно по желанию пациента из-за проблем с социальной дезадаптацией, я бы, наверное, ответил отрицательно. И направил такого пациента сначала на консультацию к психологу. Выраженная задержка в половом развитии ведет к дезадаптации. Однако много детей, вступающих вовремя в пубертат, тем не менее считают, что у них есть некая задержка в половом развитии, что они недостаточно андрогенизированы. Это, скорее, проявление дисморфофобии, чем позднего начала полового развития.

– Как современные технологии и новые терапевтические опции меняют прогноз для детей с резистентностью к терапии или редкими генетическими формами? Как заведующий отделением вы сталкиваетесь с самыми сложными клиническими случаями. Можете ли привести пример, который вам особенно запомнился?

– Говорить о резистентности к терапии в контексте гипогонадизма вряд ли можно, так как если у ребенка работает андрогенный рецептор, то он будет андрогенизироваться. А что касается современных технологий, то могу привести пример постановки диагноза синдрома Каллмана ребенку в возрасте четырех месяцев.

Он поступил в одну из городских больниц с врожденным двусторонним крипторхизмом. Микропения у него не отмечалась. Врача насторожила бимануальная синкинезия у пациента. После консультации у невролога ребенка направили к детскому эндокринологу и на молекулярно-генетическое исследование. При подробном расспросе родителей выяснилось, что у дяди ребенка по материнской линии был гипоГ, он получал терапию препаратами тестостерона.

Терапия ХГЧ и ФСГ нашему пациенту была назначена рано, в период мини-пубертата, когда в норме идет стимуляция яичек. Терапия продемонстрировала значимое увеличение мошонки и размеров тестикул. Сегодня он еще не достиг пубертатного возраста, но результаты лечения уже позволяют думать, что его репродуктивные возможности будут нормальными.