Ирина Кононенко: необходимо устранить факторы риска прогрессирования хронического панкреатита

– Каков оптимальный алгоритм скрининга и активного наблюдения за пациентами с СД 3с, учитывая повышенный риск развития аденокарциномы поджелудочной железы?

– Вопросы взаимосвязи СД и рака поджелудочной железы (РПЖ) активно обсуждаются. Существует повышенный риск развития аденокарциномы поджелудочной железы (ПЖ) у людей с хроническим панкреатитом (ХП), особенно при наличии СД. С одной стороны, сахарный диабет, и прежде всего СД 2-го типа, наряду с ХП рассматриваются в качестве факторов риска развития РПЖ, при этом СД 2-го рассматривается как фактор риска, прежде всего в контексте ожирения и инсулинорезистентности.

Изменения, происходящие в ПЖ при этом типе диабета, могут привести к повышению уровня инсулина в микроокружении бета-клеток, что потенциально может способствовать росту опухоли, особенно при длительном течении СД 2-го типа. С другой стороны, отмечено, что СД диагностируется у 2/3 больных с панкреатическим раком. Основная форма РПЖ – аденокарцинома, которая в 95% наблюдений развивается из протокового эпителия.

Таким образом, возможно два варианта ассоциативной связи: диабет как фактор риска панкреатической карциномы или как вариант ее проявления.

При РПЖ сахарный диабет может предшествовать манифестации онкологического процесса, опережая его на один-два года. Впервые диагностированный СД может быть первым проявлением бессимптомно протекающего РПЖ в начальной стадии. Онкологический поиск необходимо проводить не только у пожилых, худощавых и имеющих недавно развившийся диабет, но и у пациентов с избыточной массой тела (25–28 кг/м²) старше 50 лет. Авторы многих работ указывают, что СД при РПЖ инсулиннезависим и его часто классифицируют как СД 2-го типа. У больных пожилого возраста с впервые выявленным диабета вероятность наличия РПЖ существенно выше, чем в общей популяции. Особенную настороженность в отношении РПЖ необходимо проявлять у пациентов с СД, с длительным анамнезом заболевания, отмечающих снижение массы тела, с вторичной неэффективностью сахароснижающих препаратов.

Таким образом, хотя в крупных популяционных исследованиях длительный диабет умеренно увеличивает риск развития протоковой аденокарциномы поджелудочной железы (ПАПЖ), впервые выявленный диабет может быть маркером ПАПЖ в определенной подгруппе пациентов.

Большинство исследователей считают, что СД вторичен по отношению к РПЖ. Это предположение подтверждается большим объемом клинических, эпидемиологических и экспериментальных данных. Во-первых, наблюдается чрезвычайно высокая распространенность диабета при ПАПЖ, независимо от метода диагностики.

Приблизительно у 80% пациентов с ПАПЖ отмечается аномальный уровень глюкозы натощак или нарушение толерантности к глюкозе независимо от размера или стадии опухоли. Большинство пациентов (75–88%) сообщили, что диабет был впервые выявлен, то есть диагностирован менее чем за 24–36 месяцев до диагноза протоковой аденокарциномы поджелудочной железы. Эффективное лечение ПАПЖ часто приводит к улучшению гипергликемии у пациентов с впервые выявленным диабетом, вторичным по отношению к РПЖ.

Хотя типичные демографические характеристики и семейный анамнез диабета не позволяют дифференцировать СД 2 от диабета, вторичного по отношению к РПЖ, потеря веса на момент начала диабета чаще встречается при ПАПЖ, чем при СД 2 (59% против 30%; p=0,02).

– Расскажите о принципах ведения пациентов с диабетом 3с типа. Какую роль играет заместительная терапия панкреатическими ферментами (ПЗТ) в контроле гликемии и как должна быть синхронизирована ПЗТ с сахароснижающей терапией?

– Лечение СД 3с складывается из терапии хронического панкреатита или других основных заболеваний ПЖ, назначения антидиабетической терапии, контроля гликемии, коррекции внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы (ВНПЖ) и нутритивной недостаточности.

Прежде всего необходимо устранить факторы риска прогрессирования хронического панкреатита. Пациентам рекомендуется изменить образ жизни, отказаться от алкоголя и табакокурения, перейти на лечебное питание, снизить массу тела.

Пациенты с любой степенью ВНПЖ должны принимать пероральные ферментные препараты. Это необходимо для переваривания жира, контроля симптомов стеатореи и защиты организма от недостатка жирорастворимых витаминов. Особенно важна коррекция витамина D, дефицит которого отмечается более чем у 90% пациентов с хроническим панкреатитом, для предотвращения остеопении/остеопороза.

Лечение ферментами ПЖ необходимо для поддержания секреции инкретинов, улучшающих толерантность к углеводам. Показано, что на секрецию ГПП-1 и гастроинтестинального полипептида (ГИП) воздействуют процессы переваривания в тонкой кишке, а заместительная терапия ферментами ПЖ при хроническом панкреатите увеличивает секрецию инсулина после приема пищи и улучшает метаболизм глюкозы. При СД 3c чувствительность к ГПП-1, по-видимому, остается неизменной, в то время как поздняя фаза секреции инсулина в ответ на ГИП снижена аналогично таковой при СД 2. Многочисленные исследования показали, что заместительная терапия ферментами ПЖ приводила к увеличению постпрандиальных реакций ГИП и ГПП-1, что в случае хронического панкреатита сопровождается увеличением секреции инсулина.

– Какие из современных классов сахароснижающих препаратов могут быть использованы при СД 3с и какие ограничения необходимо учитывать у пациентов с экзокринной недостаточностью ПЖ?

– Сахарный диабет вследствие заболеваний ПЖ представляет собой гетерогенную группу, прежде всего по степени дефицита инсулина. Именно этот фактор и определяет выбор сахароснижающей терапии.

Примерно половине пациентов с СД вследствие ХП требуется назначение инсулина. Инсулинотерапия устраняет дефицит инсулина, присутствующий при данном типе СД. При этом необходимо помнить о высоком риске гипогликемии у этой категории пациентов и отдавать предпочтение препаратам инсулина с более низким риском гипогликемии. Помимо этого крайне важно подобрать диету, заместительную терапию ферментами ПЖ, что обеспечит нормализацию питания. Важно провести индивидуальное обучение пациента навыкам контроля гликемии, объяснить риск гипогликемических состояний и правила их купирования. Учитывая прогрессирующее течение ХП, со временем инсулинотерапия у многих больных становится единственной эффективной терапией.

Не существует сравнительных исследований долгосрочной эффективности и безопасности различных гипогликемических средств при СД 3с. Так, при уровнях НbA1c <8% могут быть использованы пероральные препараты, однако их следует избегать при острых эпизодах панкреатита. Ограниченное место отводится секретагогам (производным сульфонилмочевины, глинидам) и сенситайзерам. Последним – в связи с повышенным риском остеопороза. В ряде случаев препаратом первой линии при СД 3с может быть метформин. Он может назначаться пациентам с СД 3с на ранних стадиях заболевания, при умеренной гипергликемии (HbA1c <8%) в случае сохраненной секреции инсулина, особенно при наличии избыточной массы тела или ожирения. Препятствием для его применения могут быть побочные действий со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, жидкий стул, метеоризм, боли в животе).

Имеются убедительные экспериментальные данные о противоопухолевой активности метформина, в том числе в отношении РПЖ, это несомненное преимущество препарата у пациентов с СД и хроническим панкреатитом.

Препараты сульфонилмочевины и глиниды могут быть назначены при панкреатогенном СД при условии сохраненной секреции инсулина. При этом также нужно учитывать риски гипогликемии, в том числе связанные с проблемами питания или пропусками приемов пищи. Предпочтительны препараты короткого действия (например, глиниды) и с низким риском гипогликемии.

Недостаточны текущие данные по использованию ингибиторов натрий-глюкозного транспортера типа 2 (НГЛТ-2) у пациентов с СД 3с. Необходимо учесть, что один из побочных эффектов препаратов – снижение массы тела, которая нежелательна при СД 3с. Однако при нередком сочетании ХП, диабета и ожирения можно ожидать, что их применение может быть полезно.

Роль других противодиабетических препаратов неясна. Инкретиновые препараты – инъекционные аналоги ГПП-1 и пероральные ингибиторы ДПП-4 – обычно избегают при ХП, во многом в связи с их побочными действиями со стороны желудочно-кишечного тракта и желчевыводящих путей.

И хотя не доказана причинно-следственная связь между этими препаратами и риском развития панкреатита, в инструкции сказано, что после начала приема препаратов необходимо внимательно наблюдать за пациентами на предмет признаков и симптомов панкреатита (включая постоянную сильную боль в животе, иногда отдающую в спину, которая может сопровождаться рвотой). Если есть подозрение на панкреатит, то прием препаратов следует прекратить. Возможность применения этих препаратов у пациентов с ХП требует дальнейших исследований.

Тиазолидиндионы повышают как печеночную, так и периферическую чувствительность к инсулину, но сопряжены с повышенным риском переломов костей, поэтому их применение может быть нецелесообразным для пациентов, уже находящихся в группе повышенного риска этого осложнения.

– Какие направления в лечении СД 3с вы считаете наиболее перспективными для улучшения долгосрочного прогноза?

– Нужны дальнейшие исследования, направленные на изучение патогенеза и отличий СД 3c от других типов диабета. Необходима разработка валидированных диагностических критериев и точных оценок распространенности заболеваний, а также изучение сложных механизмов взаимосвязи между ХП (включая рецидивирующей острым панкреатитом), диабетом и аденокарциномой протоков поджелудочной железы, что приведет к более раннему выявлению, профилактике и улучшению вариантов лечения для этих пациентов.

1. Hart PA, Bellin MD, Andersen DK, Bradley D, Cruz-Monserrate Z, Forsmark CE, Goodarzi MO, Habtezion A, Korc M, Kudva YC, Pandol SJ, Yadav D, Chari ST; Consortium for the Study of Chronic Pancreatitis, Diabetes, and Pancreatic Cancer(CPDPC). Type 3c (pancreatogenic) diabetes mellitus secondary to chronic pancreatitis and pancreatic cancer. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2016 Nov;1(3):226-237. doi: 10.1016/S2468-1253(16)30106-6. Epub 2016 Oct 12. PMID: 28404095; PMCID: PMC5495015.
2. Тарасова Ж.С., Бордин Д.С., Килейников Д.В., Кучерявый Ю.А. Панкреатогенный сахарный диабет: взгляд эндокринолога и гастроэнтеролога // Эффективная фармакотерапия. 2020. Т. 16. № 15. С. 92–100.
DOI 10.33978/2307-3586-2020-16-15-92-100
3. Ewald N, Hardt PD. Diagnosis and treatment of diabetes mellitus in chronic pancreatitis. World J Gastroenterol 2013; 19(42): 7276-7281 Available from: URL: http://www.wjgnet. com/1007-9327/full/v19/i42/7276.htm DOI: http://dx.doi.org/10.3748/wjg.v19.i42.7276
4. Лебедева А.Н., Кубышкин В.А., Демидова В.С. Сахарный диабет и рак поджелудочной железы. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2013;(4):82–86.