Ирина Кононенко: заболевания поджелудочной железы могут приводить к развитию сахарного диабета

– Какие неочевидные эндокринные нарушения, возникающие вследствие структурных или функциональных повреждений поджелудочной железы, могут оставаться без внимания эндокринолога?

– Поджелудочная железа (ПЖ) относится к железам смешанной секреции. Между ее экзокринной и эндокринной «частями» существует тесное анатомическое и функциональное взаимодействие. Заболевания экзокринной части ПЖ часто сопровождаются нарушениями углеводного обмена (НУО), включая развитие панкреатогенного сахарного диабета (СД). Согласно классификации ВОЗ 1999 года, он относится к специфическим типам СД и в современной литературе называется диабетом 3c типа (СД 3с).

Важно отметить, что СД 3c — это не единое заболевание. Он возникает вследствие различных патологий экзокринной части ПЖ, что и определяет различные механизмы гипергликемии.

Наиболее частые причины панкреатогенного СД:

• хронический панкреатит (79%);
• протоковая аденокарцинома ПЖ (8%);
• гемохроматоз (7%);
• муковисцидоз (4%);
• перенесенные ранее операции на ПЖ (2%).

Истинная распространенность СД 3c в мире неизвестна и, предположительно, составляет 5—10% всех случаев диабета.

Очень важно повысить осведомленность врачей-эндокринологов, а также терапевтов, врачей общей практики и гастроэнтерологов о заболеваниях поджелудочной железы, которые могут быть причиной развития СД. Это обеспечит своевременную диагностику заболевания и лечение.

– Какие критерии наиболее валидны для точной классификации панкреатогенного СД и что его отличает от СД 2-го типа в клинической практике?

– Диагноз СД 3с типа (панкреатогенный СД) может быть поставлен в случае, если:

• имеющиеся НУО соответствуют диагностическим критериям сахарного диабета;
• имеется заболевание экзокринной части ПЖ;
• сахарный диабет, наиболее вероятно, является вторичным по отношению к заболеванию экзокринной части ПЖ. В ряде случаев это требует дополнительных исследований.

– Какова этиологическая структура панкреатогенного сахарного диабета и какой алгоритм скрининга и дифференциальной диагностики наиболее актуален для пациентов с патологией поджелудочной железы?

– Среди причин панкреатогенного СД наиболее частая — хронический панкреатит (ХП). Распространенность НУО среди пациентов с установленным диагнозом ХП достигает 70% (при хроническом кальцифицирующем панкреатите — даже до 90%). Более высокий риск развития СД отмечается у пациентов с длительным течением заболевания, перенесших частичную панкреатэктомию, и ранним началом кальцифицирующего заболевания.

Любого пациента с ХП, а также перенесшего операцию на поджелудочной железе следует наблюдать на предмет возможного развития нарушений углеводного обмена, при этом характер этих нарушений во многом зависит от тяжести поражения ПЖ: от нарушенной толерантности к глюкозе до развития СД, требующего назначения инсулинотерапии.

Первичное обследование пациентов с ХП должно включать определение уровня глюкозы натощак и гликированного гемоглобина (HbA1c). Эти тесты следует повторять не реже одного раза в год. Нарушение одного из этих показателей требует дальнейшего обследования. Если результаты тестирования указывают на нарушение толерантности к глюкозе, то рекомендуется дальнейшее обследование с помощью перорального теста толерантности к глюкозе с 75 г глюкозы.

Исследование уровней инсулина и/или С-пептида может помочь в дифференциальной диагностике с СД 2-го типа. При дифференциальной диагностике различных типов диабета наличие антител к островковым клеткам свидетельствует о наличии аутоиммунного СД (СД 1-го типа), а наличие клинических или биохимических признаков инсулинорезистентности связано с СД 2-го типа.

Однако дифференциальная диагностика панкреатогенного диабета с СД 1 и СД 2 не всегда проста. Длительное течение СД 1-го и 2-го типов может сопровождаться экзокринной недостаточностью ПЖ. Вместе с тем известно, что пациенты с СД подвержены более высокому риску развития острого и/или хронического панкреатита. В свою очередь пациенты с предшествующими эпизодами панкреатита также могут заболеть СД 1-го или 2-го типов независимо от заболевания экзокринной части ПЖ.

– Какие диагностические критерии позволяют врачу уверенно верифицировать диагноз панкреатогенного сахарного диабета и каковы особенности его кодировки и обследования при специфической этиологии, например при муковисцидозе?

– Для правильной классификации пациентов с СД 3c используются следующие обязательные диагностические критерии:

• наличие экзокринной недостаточности ПЖ (подтвержденной моноклональным тестом на фекальную эластазу-1 или прямыми функциональными тестами);
• патологические структурные изменения ПЖ (при ее визуализации с помощью эндоскопического, ультразвукового исследований, МРТ, КТ);
• отсутствие аутоиммунных маркеров СД 1-го типа.

Дополнительные критерии:

• отсутствие секреции панкреатического полипептида; нарушение секреции инкретинов (в том числе глюкагоноподобного пептида-1);
• отсутствие клинических признаков и лабораторных маркеров инсулинорезистентности (например, по данным HOMA-IR);
• наличие нарушения функции бета-клеток (например, HOMA-B, отношение C-пептид/глюкоза, снижение уровня инсулина/С-пептида); низкий уровень жирорастворимых витаминов (A, D, E и K).

Диагностика нарушений углеводного обмена при муковисцидозе имеет особенности. При этом заболевании гипергликемия может быть интермиттирующей и HbA1c малочувствителен, диагноз ставится на основании результатов перорального глюкозотолерантного теста.

Необходимо помнить, что согласно требованиям к формулировке диагноза сахарного диабета следует указывать причину развития заболевания. В случае панкреатогенного СД диагноз нужно указать, как, к примеру, «Сахарный диабет вследствие хронического панкреатита» или «Сахарный диабет вследствие панкреатэктомии».

– Какую роль в патогенезе СД 3с играют дефицит глюкагона и ППП (панкреатического полипептида)?

– Разрушение островковых клеток при воспалении ПЖ (при хроническом панкреатите) сопровождается потерей не только инсулина, но и глюкагона и панкреатического полипептида из альфа- и PP-клеток островков. Это приводит к тому, что такие пациенты склонны к гипогликемическим состояниям. Попытки компенсировать дефицит инсулина введением экзогенного инсулина часто сопровождаются эпизодами гипогликемии. Усугубляет ситуацию имеющаяся мальабсорбция — нарушение усвоения питательных веществ в кишечнике из-за имеющейся экзокринной недостаточности ПЖ.

Отсутствие реакции панкреатического полипептида на гипогликемию, вызванную инсулином, может отличить СД 3c от раннего диабета 1-го типа, а также от диабета 2-го типа, который характеризуется повышенным уровнем панкреатического полипептида. Однако рутинное тестирование секреции инкретинов или реакции панкреатического полипептида в повседневной практике нецелесообразно.

– Каковы особенности дислипидемии и сердечно-сосудистого риска у пациентов с СД 3с по сравнению с СД 1-го и 2-го типов?

– Дислипидемия, в особенности гипертриглицеридемия, служат факторами риска развития острого панкреатита. При уровне триглицеридов более 10 ммоль/л начинают формироваться хиломикроны и существенно возрастает риск гипертриглицеридемического острого панкреатита.

Сердечно-сосудистый риск при панкреатогенном СД во многом обусловлен наличием сопутствующих факторов сердечно-сосудистого риска, такими как ожирение, артериальная гипертензия, дислипидемия. Именно наличие этих факторов и будет определять развитие сердечно-сосудистого риска и прогноз.

– Какие специфические клинико-лабораторные маркеры, по вашему опыту, наиболее надежные «красные флаги» для верификации панкреатогенного СД, особенно при отсутствии явного анамнеза хронического панкреатита?

– Действительно, в клинической практике бывают случаи, когда пациенты обращают максимальное внимание на нарушения углеводного обмена, не связывая их с перенесенными ранее приступами панкреатита или другими заболеваниями ПЖ. Такие особенности СД, как отсутствие клинических и лабораторных признаков инсулинорезистентности (нормальная масса тела, отсутствие абдоминального ожирения и компонентов метаболического синдрома), отсутствие острого начала заболевания, нормальный или сниженный уровень С-пептида или инсулина, наряду с жалобами на диспепсические явления и нарушения стула позволяют предположить наличие панкреатогенного СД и указывают на необходимость проведения дальнейших исследований и/или уточнения данных анамнеза. Наличие экзокринной недостаточности ПЖ (подтвержденной моноклональным тестом на фекальную эластазу-1 или прямыми функциональными тестами), а также патологических структурных изменений ПЖ (при проведении визуализирующих методов обследования), а также отсутствие аутоиммунных маркеров СД 1-го типа позволят подтвердить диагноз.

– Какие ключевые пробелы или спорные моменты вы видите в существующих национальных /международных клинических рекомендациях (КР) по ведению пациентов с СД 3с?

– Утвержденных КР по лечению СД 3с типа нет. Вопросы диагностики эндокринной панкреатической недостаточности при ХП отражены в соответствующих клинрекомендациях. Диагностика и лечение СД при кистозном фиброзе (муковисцидозе) имеет ряд особенностей и также отражена в соответствующих КР.

В 2015 году с целью изучения сложных взаимосвязей между хроническим панкреатитом (включая рецидивирующий острый панкреатит), диабетом и протоковой аденокарциномой ПЖ был создан Консорциум по изучению хронического панкреатита, диабета и рака поджелудочной железы (Consortium for the Study of Chronic Pancreatitis, Diabetes and Pancreatic Cancer, CPDPC). Основное его внимание направлено на проведение интервенционных испытаний.

Недавние исследования показали, что у большинства детей с рецидивирующим острым или хроническим панкреатитом имеются генетические причины, которые, вероятно, лежат в основе заболевания. У взрослых генетические причины встречаются реже, а заболевания чаще связаны с употреблением алкоголя, курением, дислипидемией.

Несмотря на отсутствие отдельных клинрекомендаций и наблюдательных клинических исследований, тактика ведения пациентов с панкреатогенным СД в отношении риска развития осложнений аналогична таковой при СД 1-го и 2-го типов. Необходимо проводить скрининг диабетической ретинопатии, нефропатии, нейропатии, а также следовать рекомендациям по снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний. Контроль гипергликемии для достижения и поддержания HbA1c <7% остается основной целью для снижения риска микро- и макрососудистых осложнений.

В Институте диабета НМИЦ эндокринологии проводятся диагностика и лечение всех типов СД, в том числе и сахарного диабета, вызванного заболеваниями экзокринной части поджелудочной железы. Мультидисциплинарный подход с участием гастроэнтеролога, эндокринолога, применение современных иммунологических, биохимических и гормональных исследования позволяют провести дифференциальную диагностику и определить тактику лечения пациентов с панкреатогенным сахарным диабетом.

¹ International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 10th edition. IDF; 2020.
² Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. и др. Атлас регистра сахарного диабета Российской Федерации. Статус 2018 г. Сахарный диабет. 22 (2S), 2019, с. 4-61.