Нецелесообразные нормативы

Профессор Суплотова напомнила, что открытие кортизола в 1937 году по значимости можно сопоставить с открытием пенициллина и инсулина: преднизолон, гидрокортизон и вся линейка глюкокортикостероидов (ГКС) сегодня спасают жизни. Но применять их следует с полным пониманием механизма действия и возможных побочных эффектов.

Сначала кортизол активно использовался в эндокринологии — больше 10 лет он применялся как заместительная терапия при хронической надпочечниковой недостаточности. Переломным моментом стал 1948 год, когда американский ревматолог Филип Шоуп Хенч (Philip Showalter Hench) применил препарат в лечении молодой женщины с активным ревматоидным артритом, получив выраженный клинический эффект. Это стало началом изучения плейотропных эффектов ГКС, прежде всего их противовоспалительного действия.

Процесс получения гормонов коры надпочечников тогда был крайне трудоемким. По словам швейцарского химика и Нобелевского лауреата Тадеуша Рейхштейна (Tadeus Reichstein), для получения 25 г активного вещества необходимо было переработать около 1000 кг надпочечников крупного рогатого скота. После расшифровки структуры кортизола и его стереохимического строения фармацевтические компании быстро разработали синтетические аналоги с различной степенью глюко- и минералокортикоидной активности. Так, наиболее выраженное глюкокортикоидное действие наблюдается у дексаметазона, а минералокортикоидное — у гидрокортизона.

Возможности нового класса препаратов заинтересовали и акушеров-гинекологов. Профессор Суплотова обратила внимание на особенности применения ГКС у беременных. Плацента создает ферментативный барьер благодаря активности 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 2-го типа (11β-HSD2), которая разрушает эндогенный кортизол и такие препараты, как преднизолон, гидрокортизон, метилпреднизолон. Однако дексаметазон и бетаметазон, содержащие фтор, не метаболизируются этим ферментом и могут свободно проникать через плаценту. Этот факт подтвержден рядом экспериментальных исследований и должен учитываться при назначении ГКС в акушерской практике.

Исторически за рубежом ГКС применялись как противорвотные препараты при токсикозе беременности по аналогии с клинической картиной надпочечниковой недостаточности. Позднее ими пытались корректировать гиперандрогению при невынашивании, а также использовать для профилактики респираторного дистресс-синдрома у плода.

В России назначение дексаметазона беременным было регламентировано приказом Минздрава № 50 от 2003 года. Препарат применяли при повышении маркеров стероидного обмена, отражающих гиперпродукцию андрогенов. Но практика показала, что подход требует пересмотра.

В Тюменской области в 2004 году было проведено исследование, в рамках которого методом случайной выборки отобрали 225 историй болезни беременных женщин, получавших дексаметазон при угрозе невынашивания. Пациентки были разделены на две группы: в первой угроза сохранялась, во второй исчезала на фоне терапии. Уровень дегидроэпиандростеронсульфата (ДЭА-SO₄) оказался повышен у 88% пациенток второй группы, в то время как в первой этот показатель был в норме у 50% женщин. Это позволяет предположить, что уровень ДЭА-SO₄ сам по себе не достоверный маркер гиперандрогении и не может служить основанием для назначения ГКС. Более того, повышение уровня ДЭА-SO₄ в первом триместре, вероятно, физиологично.

Авторы исследования также обнаружили статистически значимую разницу в уровне ДЭА-SO₄ у женщин в возрасте 20—29 и 30—39 лет, что говорит о необходимости возрастной стратификации нормативов. Кроме того, наблюдалась гестационная динамика показателя, что требует учета срока беременности при интерпретации данных. При прежних референсных значениях (верхняя граница — 1,2 мкг/мл) только 28% беременных соответствовали «норме», а 72% потенциально подпадали под назначение дексаметазона.

По словам профессора, это привело к массовому и необоснованному применению глюкокортикостероидов: 63% женщин получали дексаметазон без достоверных показаний. Ситуация начала меняться после активного вмешательства специалистов. В результате были пересмотрены референтные значения, ставшие основой современных лабораторных стандартов.

В качестве примера современных данных спикер привела публикацию апреля 2025 года, посвященную определению референсных интервалов для 18 стероидов в крови беременных женщин методом ВЭЖХ-МС. Исследование представило нормативы с учетом триместра, возраста пациентки и течения беременности (неосложненного и осложненного), что позволяет индивидуализировать подход к интерпретации гормональных маркеров и избежать необоснованной терапии.

Отсроченные последствия

С чем связано широкое и зачастую необоснованное назначение синтетических глюкокортикостероидов? Еще в 1999 году была выдвинута гипотеза, что даже кратковременное антенатальное применение ГКС может перепрограммировать функции жизненно важных систем плода и оказывать долгосрочное отрицательное влияние на поведение, регуляцию артериального давления, обмен веществ и другие процессы.

В основе этой гипотезы лежат данные экспериментальных исследований на животных, которые продемонстрировали серьезные изменения у потомства, подвергшегося пренатальному воздействию ГКС:

• снижение клубочковой фильтрации в почках,
• уменьшение числа нейронов в гиппокампе,
• угнетение функции щитовидной железы,
• развитие гиперинсулинемии и артериальной гипертензии.

Для верификации этих данных тюменские исследователи провели проспективное исследование с участием 392 детей. Основная группа включала 288 участников, чьи матери во время беременности получали дексаметазон по причине угрозы прерывания и повышенного уровня ДЭА-SO₄ (в соответствии с приказом № 50). Контрольную группу составили дети, чьи матери от приема препарата отказались. Наблюдение за всеми участниками продолжается.

При оценке психоэмоционального развития в младшем возрасте различий между группами не выявлено. Однако у школьников основная группа демонстрировала статистически значимо более низкий уровень IQ по сравнению с контрольной. При этом доза полученного дексаметазона не коррелировала с когнитивными отклонениями, а вот время начала терапии играло важную роль: наиболее выраженные изменения зафиксированы у детей, чьи матери получали ГКС в I и II триместрах беременности. Аналогичные тенденции были выявлены по таким показателям, как логическое мышление, речевое развитие, перцептивные способности.

На молекулярном уровне изучаются механизмы такого «перепрограммирования». В частности, установлено, что антенатальное воздействие ГКС может повреждать аксоны гиппокампа за счет изменения экспрессии микроРНК (miR-210-3p и miR-362-5p), что приводит к нарушению сигнальной передачи и функционирования нейрональных цепей.

Также продемонстрировано, что у потомства животных, подвергшегося пренатальному воздействию ГКС, развивается нарушение углеводного и липидного обмена, проявляющееся повышением уровня глюкозы, холестерина, триглицеридов, ЛПНП, снижением уровня ЛПВП, формированием метаболического синдрома уже в постнатальном периоде.

Особое внимание исследователи уделили эктопическому отложению жира в печени, почках, поджелудочной железе, что дополнительно усугубляет метаболические нарушения.

Отдельное направление исследований связано с влиянием ГКС на костную ткань. Было показано, что пренатальное воздействие препаратов приводит к снижению минеральной плотности кости, уменьшению количества остеобластов, повышенному риску развития остеопороза, особенно у самок.

Людмила Суплотова: «Условно можно рассматривать назначение глюкокортикостероидов беременным женщинам только в двух случаях: угроза преждевременных родов для профилактики респираторного дистресс-синдрома и при классической форме дисфункции коры надпочечников».

Профессор подчеркнула, что глюкокортикостероиды, несмотря на их высокую клиническую эффективность, требуют взвешенного подхода при назначении беременным женщинам: «Сегодня мы обладаем убедительными данными о возможных долгосрочных последствиях антенатального воздействия ГКС на здоровье ребенка. Поэтому применение препаратов этой группы в период беременности допустимо только при условии, что ожидаемая польза для матери существенно превышает потенциальный риск для плода».