Хроническая обструктивная болезнь легких: базисная и дополнительная терапия при стабильном течении заболевания

Базовая структура инфографики соответствует следующим источникам:

Клинические рекомендации. Хроническая обструктивная болезнь легких. Российское респираторное общество. 2024. ID: 603_3. Доступ: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/603_3 (рубрикатор клинических рекомендаций Минздрава России).

Global strategy for prevention, diagnosis and management of COPD (GOLD): 2024 Report. URL: https://goldcopd.org/2024-gold-report/ (официальный сайт GOLD)

Адаптировано и переработано со ссылками на использованную литературу

Для цитирования: Хроническая обструктивная болезнь легких: базисная и дополнительная терапия при стабильном течении заболевания. Терапия. 2024; 10(9S): 4–19. 

Лечение. Комментарии

Основные нефармакологические методы лечения, рекомендованные пациентам всех групп ХОБЛ (A, B, Е), приведены в таблице 1.

• Всем пациентам с ХОБЛ рекомендуется назначать коротко действующие бронходилататоры для использования в режиме «по потребности»: уровень убедительности рекомендаций в соответствии с российскими рекомендациями (УУР) – А, уровень достоверности доказательств в соответствии с российскими рекомендациями (УДД) – 1 [1]. Препараты этой группы (табл. 2) вызывают краткосрочное уменьшение симптомов, но не снижают риск обострений ХОБЛ [1, 2].

• Коротко действующие β2-агонисты (КДБА) или коротко действующий антихолинергетик (КДАХ) по потребности могут применяться в том числе у пациентов, получающих лечение длительно действующими β2-агонистами (ДДБА) и/или длительно действующими антихолинергическими препаратами (ДДАХ). Однако регулярное использование высоких доз коротко действующих бронходилататоров в дополнение к ДДБА и/или ДДАХ не является обоснованным и показано лишь в самых сложных случаях. В таких ситуациях перед назначением КДБА или КДАХ требуется всесторонне оценить соответствие назначения препаратов для регулярной (базисной) терапии тяжести заболевания, а также способность пациента правильно выполнять ингаляции [1].

Ключевые цели фармакотерапии ХОБЛ – достижение контроля симптомов и уменьшение обострений болезни и смертности: УРР – С, УДД – 5 [1]. Решение о продолжении, или окончании лечения рекомендуется принимать, основываясь на снижении будущих рисков (обострений). В исследованиях установлено преимущество ДДАХ в плане снижения риска обострений по сравнению с плацебо и ДДБА [1, 4, 5]. Более обширные данные свидетельствуют о том, что по этому показателю фиксированные комбинации ДДАХ + ДДБА превосходят монопрепараты ДДАХ и комбинации ДДБА с ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) [1, 6, 7].

• Критериями невыраженных симптомов ХОБЛ служат показатели одышки по шкале modified Medical Research Council (mMRC) 0–1 и симптомы по тесту COPD Assessment Test™ (CAT) < 10 баллов [1, 2].

• Критерии выраженных симптомов ХОБЛ – показатели одышки по шкале mMRC >1 и симптомы по CAT ≥ 10 баллов [1, 2]. В обновленной, трехуровневой стратификации пациентов с ХОБЛ, предложенной в обновленных рекомендациях GOLD-2024 вместо прежней, четырехуровневой градации, в группу Е объединены все больные с ≥ 2 среднетяжелыми обострениями за год или ≥ 1 обострением с госпитализацией, независимо от тяжести симптомов [2].

• Стартовая монотерапия бронхолитиком длительного действия (ДДАХ или ДДБА, табл. 3) рекомендуется пациентам с невыраженными симптомами ХОБЛ (mMRC <2 или САТ <10) при отсутствии или не более чем одном обострении без госпитализации в течение предшествующего года (группа пациентов А), а также при наличии противопоказаний к одному из компонентов комбинации: УРР – С, УДД – 5 [1, 2]. Добавим, что в рекомендациях GOLD-2024 оговаривается вариант альтернативного применения у этой категории больных КДБА или КДАХ, однако подчеркивается предпочтительность использования именно длительно действующих препаратов [2].

• Для лечения ХОБЛ рекомендуется использовать следующие ДДАХ: тиотропия бромид, аклидиния бромид, гликопиррония бромид (УРР – А, УДД – 2) [1].

• Наибольшей доказательной базой среди ДДАХ обладает тиотропия бромид, который улучшает легочную функцию, облегчает симптомы, повышает качество жизни и снижает риск обострений ХОБЛ [1, 8]. Аклидиния бромид и гликопиррония бромид также улучшают легочную функцию, качество жизни и уменьшают потребность в препаратах для неотложной терапии [1, 9, 10]. В исследованиях продолжительностью до 1 года два последних ДДАХ уменьшали риск обострений ХОБЛ [1, 10, 11], но долгосрочные исследования длительностью более 1 года, аналогичные испытаниям тиотропия бромида, до настоящего времени не проводились.

• Использование ДДАХ рекомендуется у пациентов с ХОБЛ и сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями: УРР – В, УДД – 2 [1]. В 4-летнем исследовании UPLIFT у пациентов, получавших тиотропия бромид, наблюдались достоверно меньшие частота сердечно-сосудистых событий и показатели общей летальности, чем в группе плацебо [1, 8]. ДДАХ, как правило, отличаются хорошей переносимостью, и нежелательные явления при их применении возникают относительно редко [1].

• Для лечения ХОБЛ рекомендуется использовать ДДБА формотерол или индакатерол: УРР – А, УДД – 1 [1]. По влиянию на объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁) и одышку индакатерол по крайней мере не проигрывает формотеролу и тиотропия бромиду. В то же время по влиянию на риск среднетяжелых/тяжелых обострений он уступает тиотропия бромиду [1, 4, 5].

• При лечении больных ХОБЛ с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями перед назначением ДДБА рекомендуется оценивать риск развития кардиоваскулярных осложнений: УРР – С, УДД – 4 [1]. Активация β-адренорецепторов сердца под действием β₂-агонистов предположительно может вызывать ишемию, сердечную недостаточность, аритмии, а также повышать риск внезапной смерти. Однако в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с ХОБЛ не получено данных об увеличении частоты нарушений ритма сердца, кардиоваскулярной или общей летальности при применении β2-агонистов [1].

• Стартовая терапия ДДАХ + ДДБА необходима пациентам с выраженными симптомами ХОБЛ (mMRС >1 или САТ ≥ 10, группа В) независимо от анамнестических сведений об обострениях в течение предшествующего года сразу после установления диагноза либо при сохранении симптомов (одышке и снижении переносимости физических нагрузок) на фоне монотерапии одним длительно действующим бронходилататором: УРР – А, УДД – 1 [1]. Отметим, что в GOLD-2024 назначение ДДАХ + ДДБА рекомендуется всем пациентам с ≥ 2 среднетяжелыми обострениями в прошлом или ≥ 1 обострением с госпитализацией независимо от тяжести симптомов ХОБЛ (группа Е) [2]. Комбинация ДДАХ с ДДБА улучшает ОФВ₁ в большей степени, чем любой из монопрепаратов этих групп [1].

• Для лечения ХОБЛ рекомендуется использование следующих фиксированных комбинаций ДДАХ + ДДБА: гликопиррония бромид + индакатерол, умеклидиния бромид + вилантерол, тиотропия бромид + олодатерол, аклидиния бромид + формотерол: УРР – В, УДД – 2 [1]. Эти комбинации (табл. 4) продемонстрировали преимущество перед плацебо и входящими в их состав монокомпонентами по влиянию на минимальный ОФВ₁, одышку и качество жизни при равных показателях безопасности [1, 12–15]. При сопоставлении с монотерапией тиотропия бромидом все комбинации ДДАХ + ДДБА имели преимущества в плане действия на легочную функцию и качество жизни [1].

• Применение нескольких препаратов в едином ингаляционном устройстве (фиксированных комбинаций) может быть более удобным и эффективным, чем их использование в виде разных ингаляционных устройств (монопрепаратов), поскольку первый подход способствует повышению приверженности пациента к лечению (важного фактора результативности терапии) и уменьшает вероятность критических ошибок в технике ингаляции [1, 2].

• Необходимо подчеркнуть, что объем бронходилатационной терапии ДДАХ + ДДБА при отсутствии нежелательных явлений уменьшать не рекомендуется даже в случае максимального облегчения симптомов: УРР – С, УДД – 5 [1]. Это связано с тем, что ХОБЛ является прогрессирующим заболеванием, поэтому полная нормализация функциональных показателей легких невозможна [1].

• Переоценка количества обострений и выраженности симптомов проводится при каждом обращении пациента к врачу, причем оценка обострений выполняется на фоне назначенной терапии, а не исходно [1].

• Если у пациента, получающего ДДАХ + ДДБА, отсутствуют обострения в анамнезе в течение предшествующего года терапии, но сохраняются симптомы ХОБЛ, следует рассмотреть следующие варианты коррекции лечения [1]:

– смена ингаляционного устройства (табл. 5) или молекулы (замена используемого препарата на препарат другого состава);
– реализация или усиление нефармакологических методов лечения;
– поиск (и лечение) других причин одышки.

• У пациентов с тяжелой ХОБЛ рекомендуется отдавать предпочтение ДАИ (в том числе со спейсером) или лекарственным препаратам в комплекте с ингалятором: УРР – С, УДД – 3 [1]. Последняя рекомендация обусловлена тем, что у пациентов с тяжелой ХОБЛ при использовании ДПИ инспираторный поток не всегда оказывается достаточным [1].

• Тройная терапия ХОБЛ (ДДАХ + ДДБА + ИГКС) назначается в следующих ситуациях (УРР – А, УДД – 1) [1, 2]:

– в качестве стартовой терапии больным с ≥ 2 умеренными обострениями или ≥1 тяжелым обострением, если уровень эозинофилов ≥ 300 кл/мкл;
– пациентам с ≥ 2 умеренными обострениями или ≥ 1 тяжелым обострением (потребовавшим госпитализации) на фоне лечения ДДАХ + ДДБА, если уровень эозинофилов составляет ≥ 100 клеток/мкл;
– пациентам с обострениями на фоне монотерапии ДДАХ или ДДБА, если уровень эозинофилов ≥ 300 кл/мкл;
– при сочетании ХОБЛ и БА.

• Наиболее удобный вариант тройной терапии – применение лекарственного препарата, содержащего все три активных компонента в одном устройстве доставки [1].

Тройная терапия в едином ингаляторе продемонстрировала достоверное преимущество по влиянию на частоту среднетяжелых/тяжелых обострений ХОБЛ (табл. 6), улучшение функциональных показателей и снижение выраженности симптомов в сравнении как с ДДАХ + ДДБА, так и ДДБА + ИГКС. В настоящее время трехкомпонентная терапия фиксированными комбинациями ДДАХ + ДДБА + ИГКС является единственной фармакотерапией, показавшей снижение смертности при ХОБЛ в клинических исследованиях [1].

• Следует отметить, что у пациентов с ХОБЛ без эозинофилии и признаков БА, которые уже получают двойную терапию ДДБА + ИГКС и имеют хороший контроль симптомов и обострений, такая терапия может быть продолжена [1, 2].

• При повторяющихся обострениях ХОБЛ и/или содержании эозинофилов ≥ 100 клеток/мкл рекомендуется продолжить терапию ДДАХ + ДДБА + ИГКС. Пересмотр базисной терапии необходимо проводить не реже одного раза в год, подтверждая ее обоснование. При этом количество эозинофилов в крови нельзя использовать в качестве самостоятельного биомаркера без учета вероятности обострения заболевания и риска побочных эффектов ИГКС [1].

• Значение ОФВ₁ < 50% ранее считалось фактором риска частых обострений ХОБЛ и рассматривалось как показание к назначению комбинации ДДБА + ИГКС или ДДАХ + ДДБА + ИГКС. Однако в настоящее время такой подход не рекомендуется, поскольку приводит к нежелательным эффектам и неоправданным затратам [1, 2].

• При возникновении повторных обострений ХОБЛ на терапии комбинацией ДДАХ + ДДБА у пациента без эозинофилии (< 100 клеток/мкл) и/или истории БА либо при рецидиве обострений на тройной терапии (ДДАХ + ДДБА + ИГКС) рекомендуется уточнить фенотип ХОБЛ и рассмотреть возможность назначения дополнительной (фенотип-специфической) терапии (рофлумиласт 250 или 500 мкг/сут., ацетилцистеин 600 или 1200 мг/сут., азитромицин 250 мг 1 раз/сут. и др.): УРР – А, УДД – 2 [1]. Внешний вид и клинические характеристики пациентов с различными фенотипами заболевания отражены на рисунке и в таблице 7.

• Оценка фенотипа ХОБЛ и решение вопроса о применении дополнительной терапии могут быть рассмотрены также у больных ХОБЛ, получающих комбинированную терапию ДДАХ + ДДБА + ИГКС, при уровне эозинофилов < 100 клеток/мкл и/или возникновении нежелательных явлений, связанных с ИГКС. В этом случае наряду с назначением дополнительной терапии рекомендованы отмена ИГКС и продолжение терапии ДДАХ + ДДБА: УРР – С, УДД – 3 [1].

• Назначение мукоактивных препаратов – ацетилцистеина (600–1200 мг/сут.), эрдостеина (600 мг/сут.) и карбоцистеина 750 мг 2 раза/сут. – рекомендуется пациентам с ХОБЛ при бронхитическом фенотипе и частых обострениях заболевания, особенно если не проводится терапия ИГКС: УРР – А, УДД – 1 [1]. В обновленных рекомендациях GOLD-2024 указывается, что регулярный прием ацетилцистеина и карбоцистеина у пациентов, не получающих ИГКС, может уменьшать обострения ХОБЛ и в определенной мере улучшать состояние здоровья [2].

• Ацетилцистеин вызывает уменьшение вязкости мокроты и облегчение ее выведения. При этом его активность сохраняется и при наличии гнойной мокроты, наблюдаемой у пациентов с бронхитическим фенотипом ХОБЛ. Также препарат обладает антиоксидантными и противовоспалительными свойствами, воздействуя на такие звенья патогенеза ХОБЛ, как воспаление и оксидативный стресс. В перечень показаний ацетилцистеина входят бронхит и бронхоэктазы [21]. Последние нередко наблюдаются у пациентов с ХОБЛ [22].

• Положительное влияние высоких доз ацетилцистеина (1200 мг/сут.) на течение ХОБЛ было подтверждено в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании HIACE (120 пациентов). Через год терапии в группе ацетилцистеина отмечались достоверное снижение сопротивления малых дыхательных путей (значимое улучшение усредненного показателя выдыхаемого воздуха в середине форсированного выдоха), уменьшение частоты обострений ХОБЛ (в среднем на 0,75 в год), а также тенденция к сокращению средней частоты госпитализаций (0,5 против 0,8 в группе плацебо). При этом частота побочных эффектов на фоне терапии высокими дозами активного препарата и плацебо оказалась сопоставимой (5,2 и 8,0% соответственно) [23].

• Назначение макролидов (азитромицина) в режиме длительной терапии (по 250 мг/сут. или 500 мг каждые 3 сут./нед.) рекомендуется больным с ХОБЛ с бронхоэктазами и частыми гнойными обострениями: УРР – А, УДД – 1 [1].

Проведенный метаанализ 6 исследований показал, что лечение макролидами (азитромицином, эритромицином, кларитромицином) продолжительностью от 3 до 12 мес. приводило к уменьшению частоты обострений ХОБЛ на 37% по сравнению с плацебо. Дополнительно на 21% сократились случаи госпитализации [1, 24].

• Широкое использование макролидов ограничивается риском роста резистентности к ним бактерий и побочными эффектами (снижение слуха, кардиотоксичность) [1, 2].

• В рекомендациях GOLD-2024 также сообщается о более низкой эффективности азитромицина у продолжающих курить пациентов по сравнению с теми, кто отказался от этой вредной привычки [2].

• Ингибитор фосфодиэстеразы-4 рофлумиласт рекомендуется назначать больным ХОБЛ с ОФВ₁ < 50% от должного, с хроническим бронхитом и частыми обострениями, несмотря на применение длительно действующих бронхолитиков, для уменьшения частоты среднетяжелых и тяжелых обострений: УРР – А, УДД – 1 [1]. При этом не рекомендуется использовать этот препарат для уменьшения симптомов ХОБЛ: УРР – А, УДД – 1 [1].

• Рофлумиласт не относится к бронходилататорам, но в то же время, согласно исследованиям, во время длительного лечения у пациентов, получающих тиотропия бромид, дополнительно увеличивает ОФВ₁ на 50–80 мл [1, 25]. Влияние рофлумиласта на качество жизни и симптомы выражено слабо. Препарат может вызывать значимые нежелательные эффекты, типичными среди которых являются желудочно-кишечные нарушения и головная боль, а также снижение массы тела [1].

• В рамках дополнительной терапии ХОБЛ у пациентов с тяжелыми симптомами возможно также назначение бронходилататора теофиллина: УРР – В, УДД – 2 [1]. Влияние этого препарата на легочную функцию и симптомы при ХОБЛ менее выражено, чем у ДДБА формотерола. Точная продолжительность действия теофиллина, в том числе в современных лекарственных формах с медленным высвобождением, при ХОБЛ неизвестна [1].

• При назначении теофиллина рекомендуется контролировать его концентрацию в крови и корректировать в зависимости от полученных результатов дозу препарата, что не проводится во врачебной практике: УРР – С, УДД – 5 [1]. Фармакокинетика теофиллина характеризуется межиндивидуальными различиями и тенденцией к лекарственным взаимодействиям. Из-за узкого терапевтического диапазона концентраций препарат способен вызывать токсические эффекты, сопровождаемые тошнотой, рвотой, диареей, повышенным диурезом, нарушениями ритма сердца и др. [1].

• В целом правильно подобранная немедикаментозная и лекарственная терапия ХОБЛ стабильного течения при правильном и регулярном применении уменьшает проявления болезни, снижает риск обострений и осложнений, а также продлевает жизнь пациентам [1].

Литература