Неалкогольная жировая болезнь печени: диагностика, наблюдение пациента и комплексная терапия

Базовая структура инфографики соответствует следующим источникам:

Клинические рекомендации. Неалкогольная жировая болезнь печени. Российское общество по изучению печени, Российская гастроэнтерологическая ассоциация, Российское общество профилактики неинфекционных заболеваний, Российская ассоциация эндокринологов, Общероссийская общественная организация «Российское научное медицинское общество терапевтов», Национальное общество профилактической кардиологии, Общероссийская общественная организация «Российская ассоциация геронтологов и гериатров». Рубрикатор клинических рекомендаций Минздрава России. 2024. ID: 748_2. Доступ: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/748_2 (рубрикатор клинических рекомендаций Минздрава России).

Адаптировано и переработано со ссылками на использованную литературу

Для цитирования: Неалкогольная жировая болезнь печени: диагностика, наблюдение пациента и комплексная терапия. Алгоритмы диагностики и лечения. Терапия. 2024; 10(9S): 208-231.

Диагностика. Комментарии

• Для неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) характерно малосимптомное или бессимптомное течение. К наиболее частым неспецифическим симптомам относятся гепатогенная слабость/утомляемость (встречается более чем у 70% пациентов), ощущение тяжести или дискомфорт в правом подреберье. Нередко жалобы пациентов с НАЖБП определяются коморбидными состояниями (ожирением и др.). Манифестная клиническая картина наблюдается при развитии неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) и цирроза печени с его осложнениями [1].

• НАЖБП тесно ассоциирована с различными коморбидностями. У пациентов с НАЖБП и НАСГ ожирение встречается в 51,34 и 81,83%, сахарный диабет 2-го типа (СД 2) – в 22,51 и 43,63%, гиперлипидемия/дислипидемия – в 69,16 и 72,13%, артериальная гипертензии (АГ) – в 39,34 и 67,97% случаев соответственно. Метаболический синдром выявляется у 42,54% больных с НАЖБП и у и 70,65% с НАСГ [1].

Наличие хотя бы одного кардиометаболического фактора риска (нарушений углеводного обмена, дислипидемии, повышенного АД / АГ, избыточной массы тела / ожирения) – обязательное условие для постановки диагноза НАЖБП (или, в соответствии с предложенным новым названием заболевания, метаболически ассоциированной жировой болезни печени) [1].

• В связи с вышесказанным сбор жалоб и анамнеза должен быть направлен на выявление кардиометаболических факторов риска, необходимых для диагноза НАЖБП и ассоциированных с риском ее развития (избыточной массы тела / ожирения, АГ, СД 2, дислипидемии, атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, хронической болезни почек), а также на изучение особенностей образа жизни, питания пациента, употребления алкоголя [1].

• При изучении анамнеза пациента необходимо исключить следующие заболевания/состояния, которые, помимо НАЖБП, могут быть причиной жировой болезни печени [1]:

– лекарственные поражения печени (вследствие приема метотрексата, тамоксифена, амиодарона, иринотекана и др.);

– эндокринные нарушения (гипотиреоз, синдром поликистозных яичников, дисфункция гипоталамуса/гипофиза, дефицит гормона роста);

– вирус гепатита С (генотип 3), ВИЧ-инфекцию;

– причины, обусловленные питанием / проблемами со стороны кишечника (резкая потеря массы тела вследствие бариатрической операции или голодания, недоедание, полное парентеральное питание, синдром короткой кишки, избыточный бактериальный рост в тонкой кишке и изменения микробиома, целиакия, воспалительные заболевания кишечника, панкреатэктомия);

– острую жировую дистрофию печени при беременности;

– воздействие токсинов окружающей среды (свинца, мышьяка, ртути, кадмия, гербицидов, пестицидов, полихлорированных дифенилов, хлороалкенов);

– моногенные заболевания (болезнь Вильсона, абеталипопротеинемия, гипобеталипопротеинемия, врожденная липодистрофия, семейная гиперлипидемия, дефицит лизосомной кислой липазы, цитруллинемия 2-го типа и др.).

• При сборе анамнеза и физикальном осмотре пациента с подозрением на НАЖБП рекомендуется выполнять определение окружности талии, массы тела, расчет индекса массы тела (ИМТ), а также оценку кардиометаболических факторов риска с целью выбора тактики лечения: уровень убедительности рекомендаций согласно российским рекомендациям (УУР) – C, уровень достоверности доказательств (УДД) – 5 [1].

• При объективном осмотре, как правило, выявляются признаки избыточной массы тела или ожирения, распределение жира по мужскому (абдоминальному) типу [1].

• При пальпации и перкуссии живота у пациентов с НАЖБП без признаков выраженного фиброза может обнаруживаться умеренное увеличение печени; при этом край ее закруглен, консистенция тестоватая. В случае выраженного фиброза печень становится плотной, на стадии цирроза могут отмечаться печеночные знаки, спленомегалия, асцит [1].

• Пациентам с подозрением на НАЖБП рекомендовано определение уровня глюкозы крови и/или гликированного гемоглобина крови (HbA1c) и/или проведение глюкозотолерантного теста для оценки кардиометаболических факторов риска: УУР – C, УДД – 5 [1]. Согласно правилам постановки диагноза НАЖБП, к факторам кардиометаболического риска относят уровень глюкозы крови (плазмы) натощак ≥ 5,6 ммоль/л (100 мг/дл) или гликемию ≥ 7,8 ммоль/л (≥ 140 мг/дл) при проведении глюкозотолерантного теста или концентрацию HbA1c ≥ 5,7% (39 ммоль/л) [1].

• В отсутствие основных кардиометаболических факторов риска в качестве уточняющего метода исследования при НАЖБП рекомендовано исследование уровня инсулина плазмы крови натощак для расчета индекса инсулинорезистентности (HOMA-IR): УУР – C, УДД – 5 [1]. Индекс HOMA-IR рассчитывается по формуле: инсулин плазмы натощак (мкЕД/мл) × глюкоза плазмы натощак (ммоль/л) / 22,5. На наличие инсулинорезистентности указывает значение HOMA-IR ≥2,5. При этом диагностическая ценность данного индекса у пациентов с явным СД снижена [1].

• Пациентам с подозрением на НАЖБП рекомендована оценка нарушений липидного обмена с определением уровня общего холестерина (ОХС), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов (ТГ) для оценки кардиометаболических факторов риска и стратификации риска сердечно-сосудистых осложнений: УУР – C, УДД – 4 [1]. Согласно правилам постановки диагноза НАЖБП, к факторам кардиометаболического риска относят увеличение содержания ТГ ≥ 1,70 ммоль/л (≥ 150 мг/дл), снижение уровня ЛПВП ≤ 1,0 ммоль/л (≤ 40 мг/дл) у мужчин и ≤ 1,3 ммоль/л (50 мг/дл) у женщин. Исследование ЛПНП и ОХС необходимо в том числе для стратификации сердечно-сосудистого риска [1].

• Пациентам с подозрением на НАЖБП рекомендовано проведение общего (клинического) анализа крови для оценки уровня гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов: УУР – C, УДД – 5 [1]. Чаще всего отклонения в общем анализе крови у пациентов с НАЖБП наблюдаются на стадии тяжелого фиброза / цирроза печени и проявляются цитопенией (в большей степени – тромбоцитопенией различной выраженности). Возможно наличие двух- и трехростковой цитопении, указывающей на синдром гиперспленизма. Также показатели общего анализа крови (тромбоциты) используются для расчета неинвазивных индексов фиброза [1].

• Пациентам с подозрением на НАЖБП рекомендовано проведение биохимического общетерапевтического анализа крови, включающего такие показатели, как аланин-аминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), щелочная фосфатаза (ЩФ), гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ), общий билирубин, прямой билирубин, общий белок, альбумин, для оценки состояния печени (выявление признаков воспаления, холестаза, снижения функции): УУР – C, УДД – 5 [1]. В биохимическом анализе крови возможно повышение активности сывороточных трансаминаз (АЛТ и АСТ), ГГТ (увеличение активности этого фермента может быть изолированным), ЩФ и уровня билирубина. При этом в ряде крупных клинических исследований показано, что связь между повышением активности АЛТ и выраженностью воспалительной реакции и фиброза печени не всегда прослеживается [1]. При НАЖБП активность трансаминаз в сыворотке крови обычно не превышает верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 4–5 раз. В анализах могут преобладать как АЛТ, так и АСТ, но соотношение АСТ/АЛТ не превышает 1,3. Учет этого соотношения может быть полезным при дифференциальном диагнозе НАЖБП с алкогольной болезнью печени (при последней АСТ/АЛТ обычно >2). Активность ГГТ у пациентов может быть повышена, но, как правило, не более чем в 2–3 раза, а у некоторых может быть единственным отклонением в биохимическом анализе. Активность ЩФ возрастает реже и обычно не превышает нормальные значения более чем в 2 раза. Добавим, что значения АЛТ и АСТ берутся в расчет при определении неинвазивных индексов фиброза, а показатели АЛТ служат суррогатным критерием эффективности терапии НАЖБП [1].

• Пациентам с НАЖБП на любой стадии заболевания рекомендовано исследование общего (клинического) анализа мочи с полуколичественным определением альбумина/белка в моче для скрининга хронической болезни почек (ХБП) и оценки наличия мочевого осадка в целях исключения мочевой инфекции: УУР – В, УДД – 2 [1].

Также в целях скрининга ХБП рекомендовано исследование уровня креатинина в крови на любой стадии НАЖБП: УУР – В, УДД – 2 [1]. Распространенность ХБП оценивается в 20–55% у больных НАЖБП против 5–30% у пациентов без НАЖБП. Накапливается все больше данных, указывающих на связь этих заболеваний ввиду общности факторов риска их развития, более того, имеются данные о независимой ассоциации между этими состояниями. Пациенты с НАЖБП и СД 2 склонны к развитию мочевой инфекции [1].

• Пациентам с НАЖБП на любой стадии заболевания рекомендовано исследование уровня мочевой кислоты в сыворотке крови для исключения / оценки степени выраженности гиперурикемии: УУР – В, УДД – 2 [1]. Мочевая кислота играет определенную роль в качестве предиктора НАЖБП, при этом ее уровень имеет самостоятельную связь с развитием этой болезни. Кроме того, гиперурикемия ассоциирована с ожирением, инсулинорезистентностью, тяжестью поражения печени и риском более тяжелого течения НАЖБП. В качестве маркера гиперурикемии целесообразно рассматривать уровень мочевой кислоты > 360 мкмоль/л [1].

• Помимо вышеприведенных лабораторных анализов пациентам с подозрением на НАЖБП для исключения других этиологических факторов заболевания печени рекомендовано исследование маркеров вирусов гепатита В и С, уровня трансферрина и церулоплазмина в качестве скрининговых показателей: УУР – C, УДД – 5 [1]. На стадии цирроза печени рекомендовано исследование коагулограммы для оценки коагуляционного статуса и функции печени: УУР – C, УДД – 4 [1].

• Пациентам с подозрением на НАЖБП в клинической практике рекомендовано комплексное проведение ультразвукового исследования органов полости (УЗИ ОБП) как инструмента первой линии для выявления стеатоза: УУР – В, УДД – 2 [1]. Также этот метод рекомендован при НАЖБП с целью выявления признаков портальной гипертензии (обнаружение асцита, измерение диаметра воротной и селезеночной вен, размеров селезенки), исключения очаговых образований печени, оценки проходимости сосудов печени: УУР – C, УДД – 5 [1].

• Чаще всего в диагностике стеатоза печени применяется обычное трансабдоминальное УЗИ, поскольку оно широко доступно, безвредно, дешево и хорошо себя зарекомендовало. В метаанализе 34 исследований (2815 пациентов с подозрением на заболевание печени) совокупные чувствительность и специфичность УЗИ в выявлении стеатоза составили 85 и 94% соответственно (сравнение делалось с результатами биопсии печени) [1]. Основные ограничения УЗИ заключаются в том, что оно может обнаруживать стеатоз только при накоплении жира выше 12,5–20%, его точность снижена у пациентов с ожирением и в определенной мере зависит от опыта оператора [1, 3]. Тем не менее УЗИ ОБП остается наиболее широко используемым и приемлемым методом выявления стеатоза [1].

• В качестве инструментов второй линии для подтверждения стеатоза печени, а также его количественной оценки у пациентов с подозрением на НАЖБП рекомендовано выполнение в специализированных лечебно-профилактических учреждениях (в случае доступности) следующих методов: магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости с определением фракции жира в печени (УУР – А, УДД – 1); оценки параметра контролируемого затухания ультразвука (УУР – А, УДД – 2) [1].

• Пациентам с НАЖБП в широкой клинической практике рекомендовано применение неинвазивных незапатентованных тестов NFS (NAFLD Fibrosis Score) и FIB-4 (Fibrosis-4 Index) с целью исключения выраженного фиброза и цирроза: УУР – В, УДД – 2 [1]. Эти методы являются наиболее проверенными и надежными среди незапатентованных (находящихся в свободном доступе) тестов. В качестве примера в таблице 1 приведен принцип оценки риска фиброза с помощью FIB-4.

• Следует иметь в виду, что использование тестов NFS и FIB-4 сопряжено с риском получения ложноположительных критериев тяжелого фиброза. В трети случаев при их применении наблюдается неопределенный результат (между верхним и нижним пороговыми значениями). Кроме того, на их диагностическую точность предположительно влияет пожилой возраст. Эта проблема была решена принятием более высокого порогового значения для лиц старше 65 лет: 2,0 для FIB-4 и 0,12 для NFS. Добавим, что информативность расчетных индексов у лиц старшего возраста и с СД, вероятно, ниже [1].

Компенсированный цирроз печени в 30–40% случаев протекает бессимптомно или с некоторыми неспецифическими жалобами: общей слабостью, снижением или потерей аппетита, уменьшением массы тела и мышечной массы, ощущением тяжести в верхней половине живота. Декомпенсированный цирроз характеризуется наличием одного или нескольких следующих клинических признаков: желтуха, увеличение живота в объеме / асцит, отеки нижних конечностей, желудочно-кишечное кровотечение из варикозных вен пищевода и желудка, прямой кишки, геморрагический синдром (кровоточивость из десен при чистке зубов или носовые кровотечения, спонтанное появление петехий и экхимозов и др.), инверсия сна (бессонница ночью и сонливость в дневные часы). При напряженном асците и/или гидротораксе может появиться одышка при нагрузках, а также кашель в положении лежа. У женщин детородного возраста одним из первых клинических проявлений цирроза печени могут быть нарушения менструального цикла, вплоть до аменореи, а у мужчин – эректильная дисфункция и снижение либидо. Боли в суставах могут быть предвестниками вирусного гепатита, аутоиммунного гепатита, первичного склерозирующего холангита. Кожный зуд – частый признак внутри- и внепеченочного холестаза, в частности при первичном билиарном холангите и первичном склерозирующем холангите [2].

Пациентам с НАЖБП с целью оценки стадии фиброза и исключения выраженного фиброза / цирроза печени рекомендовано проведение транзиентной эластографии печени в специализированных лечебно-профилактических учреждениях при доступности указанного метода: УУР – В, УДД – 2 [1]. В клинической практике нет полного согласия относительно пороговых значений жесткости ткани печени для диагностики тяжелого фиброза при НАЖБП: согласно последним данным, предлагается значение ≥ 8 кПа (чувствительность 93%). На результат транзиентной эластографии может влиять ряд факторов, таких как активность воспаления (результат недостоверен при высоком уровне АЛТ) [1].

• Рекомендовано проведение биопсии печени (чрескожной пункционной или лапароскопической) пациентам с НАЖБП и подозрением на НАСГ с последующим патологоанатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала с целью определения признаков воспаления (стеатоза, баллонной дистрофии, лобулярного воспаления), а также в диагностически неясных случаях. При биопсии печени также оценивается степень выраженности стеатоза и фиброза: УУР – С, УДД – 5 [1]. В настоящее время не разработано неинвазивных методов диагностики НАСГ (воспаления), биопсия печени остается «золотым стандартом». Помимо определения таких характеристик НАЖБП, как наличие стеатоза, стадия фиброза, выраженность лобулярного воспаления, биопсия печени в ряде случаев позволяет выявить/исключить другие причины поражения печени [1].

• В отсутствие возможности проведения гистологического исследования ткани печени, но убедительных неинвазивных данных о прогрессирующем течении заболевания (например, при повышении трансаминаз, результатах неинвазивных методов, свидетельствующих о фиброзе и т.п.) допустимо, по мнению экспертов, устанавливать диагноз «вероятный НАСГ» [1].

Лечение. Комментарии

• Лечение НАЖБП должно включать две цели [1]:

– профилактику прогрессирования заболевания печени, регресс стеатоза, стеатогепатита и фиброза;

– снижение кардиометаболических факторов риска.

• Пациентам с НАЖБП для уменьшения содержания жира в печени рекомендуется регулярная физическая активность: УУР – В, УДД – 2 [1]. При наличии этого заболевания для уменьшения содержания жира в печени рекомендовано уделять не менее 150–300 мин. в неделю аэробной физической активности умеренной интенсивности или не менее 75–150 мин. – высокой интенсивности, либо сочетать в течение недели нагрузку средней и высокой интенсивности. Не менее 2 раз/нед. аэробную нагрузку следует дополнять физической активностью средней или высокой интенсивности (силовые упражнения), направленной на все группы мышц [1].

• В систематических обзорах и метаанализах установлено, что физические упражнения уменьшают содержание жира в печени даже в отсутствие значительного снижения массы тела [1, 3]. Пациентам, испытывающим сложности при выполнении аэробных нагрузок (например, при плохой кардиореспираторной подготовке), можно рекомендовать упражнения с отягощениями, которые также способствуют улучшению метаболизма липидов и более благоприятному течению НАЖБП [1].

Оптимальную по продолжительности и интенсивности физическую активность необходимо подбирать на индивидуальной основе [1].

• Пациентам с НАЖБП с целью снижения содержания жира в печени рекомендована сбалансированная диета с соблюдением принципов средиземноморского типа питания: УУР – В, УДД – 2 [1]. Диетические изменения остаются наиболее эффективным немедикаментозным средством как для лечения НАЖБП, так и для похудания [1].

• Средиземноморский тип питания в качестве основного источника жира предполагает использование оливкового масла, характеризуется употреблением в пищу большого количества овощей, фруктов и орехов, бобовых культур, цельного зерна, рыбы и морепродуктов и, напротив, низким потреблением молочных продуктов, мяса и мясных продуктов. В рандомизированном перекрестном исследовании на фоне 6 нед. соблюдения средиземноморской диеты было отмечено снижение содержание жира в печени на 39% против 7% при стандартной низкожировой высокоуглеводной диете; также в первом случае наблюдалось уменьшение индекса HOMA-IR вне зависимости от изменения массы тела [1, 4]. Приверженность средиземноморскому типу питания – один из независимых прогностических факторов, позитивно влияющих на тяжесть течения НАЖБП [1]. Важно подчеркнуть, что оптимально подобранная регулярная физическая активность и сбалансированная средиземноморская диета рекомендованы при НАЖБП в том числе пациентам без избыточной массы тела / ожирения для снижения инсулинорезистентности, профилактики развития сердечно-сосудистых заболеваний и саркопении, а также уменьшения висцерального жира: УУР – В, УДД – 2 [1].

• Пациентам с НАЖБП рекомендовано избегать употребления продуктов, содержащих добавленную фруктозу, для уменьшения накопления жира в печени: УУР – В, УДД – 2 [1]. Данные метаанализов контролируемых исследований свидетельствуют, что потребление добавленной фруктозы приводит к значительному увеличению количества жира в печени и повышению АЛТ. Негативный эффект добавленной фруктозы может быть частично связан с увеличением калорийности питания.

Вместе с тем отрицательное влияние на течение НАЖБП естественных источников фруктозы (меда, фруктов, сухофруктов) при условии соблюдения адекватной энергоценности рациона не установлено [1, 5].

• Пациентам с НАЖБП рекомендуется воздерживаться от приема любого количества алкоголя для профилактики накопления жира и прогрессирования фиброза печени: УУР – В, УДД – 3 [1]. В настоящее время общеизвестно, что, помимо кардиометаболических факторов риска, к стеатозу, стеатогепатиту и фиброзу печени приводит употребление алкоголя в дозах, превышающих 20 и 30 г этанола в сутки для женщин и мужчин соответственно. При этом в одном из систематических обзоров было выявлено, что на прогрессирование жировой болезни печени влияют любые дозы алкоголя, даже условно безопасные [1, 6].

Рекомендации по лечению коморбидных с НАЖБП патологий (метаболически ассоциированных заболеваний), которое служит неотъемлемым компонентом комплексной терапии, суммированы в таблице 2.

Медикаментозная терапия НАЖБП с применением лекарственных препаратов, обладающих гепатотропным эффектом (в том числе имеющих среди зарегистрированных показаний НАЖБП), рекомендуется в сочетании с мероприятиями по изменению образа жизни (физическая активность и правильное питание), особенно в случае их недостаточной эффективности, препятствий к выполнению и (или) прогрессирующего течения заболевания: УУР – В, УДД – 1 [1]. Метаанализы последних лет свидетельствуют о неопределенности влияния изменений образа жизни на долгосрочный прогноз и исходы НАЖБП в связи с относительно короткими (не более 2 лет) сроками проведенных исследований и их неоднородностью [1, 7, 8], что зачастую диктует целесообразность включения в комплексную терапию лекарственных средств гепатотропного действия.

• Назначение фиксированной комбинации инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота в дозе 400 мл/сут. рекомендовано пациентам с НАЖБП на стационарном этапе лечения (в том числе в режиме дневного стационара) для улучшения клинических симптомов и лабораторных показателей: УУР – С, УДД – 3 [1]. Этот препарат, выпускаемый в виде инфузионного раствора, обладает гепатотропным действием вследствие способности янтарной кислоты корригировать явления митохондриальной дисфункции, сопровождающей НАЖБП, поддерживая активность сукцинатдегидрогеназы и увеличивая продукцию макроэргов. Метионин (незаменимая аминокислота) играет ключевую роль в качестве регулятора ряда клеточных функций. Инозин способен взаимодействовать с аденозиновыми A2а- и А3-рецепторами и вызывать их активацию, что приводит к уменьшению повреждения гепатоцитов гипоксией и свободными жирными кислотами, а также оказывает системное противовоспалительное действие за счет модуляции активности ядерного фактора каппа-би (NF-κB). Никотинамид как кофермент NAD-зависимых ферментных систем, акцептор и переносчик протонов в электронтранспортной цепи косвенно стимулирует процессы клеточного дыхания, энергопродукции, клеточной регенерации, биосинтеза и обмена белков, углеводов и липидов. Кроме того, этот активный компонент препарата участвует в обеспечении сиртуинопосредуемых процессов (репарации ДНК, биогенеза митохондрий, апоптоза, воспаления). Меглюмин, в свою очередь, обеспечивает лучшее проникновение янтарной кислоты через биомембраны [1, 9].

• В небольших рандомизированных контролируемых исследованиях фиксированная комбинация инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота (400 мл 1 раз/сут. в течение 10–11 дней) у пациентов с НАСГ приводила к улучшению лабораторных показателей цитолиза и холестаза [1, 10, 11]. В сравнительном исследовании включение этого препарата в схему лечения пациентов с НАЖБП в форме стеатогепатита вызывало более быстрое купирование астеновегетативного и диспепсического синдромов и уменьшение выраженности биохимических проявлений цитолитического и холестатического синдромов [1, 12].

• Фиксированная комбинация инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота назначается по 400 мл внутривенно капельно 1 раз/сут. ежедневно в течение 10 дней на стационарном этапе лечения [1].

• Пациентам с НАЖБП рекомендовано назначение урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) в дозе 13–15 мг/кг/сут. с целью уменьшения содержания липидов в гепатоцитах, уменьшения воспаления и профилактики прогрессирования фиброза: УУР – В, УДД – 1 [1].

• В клиническом исследовании у пациентов с гистологически доказанным НАСГ и парными биопсиями печени применение УДХК в суточной дозе 13–15 мг/кг массы тела в течение 12 мес. привело к статистически значимому по сравнению с группой сравнения уменьшению выраженности стеатоза печени и снижению уровня АЛТ, АСТ, ГГТ и ЩФ [1, 13].

• В систематическом обзоре 2015 г. и двух более поздних метаанализах был сделан вывод, что прием УДХК приводит к снижению сывороточных трансаминаз (АЛТ, АСТ) и ГГТ и уменьшает стеатоз печени [1, 14–16]. В проспективном наблюдательном мультицентровом несравнительном исследовании УСПЕХ в условиях реальной клинической практики показано лечение УДХК в дозе 15 мг/кг массы тела в течение 6 мес. пациентов с НАЖБП вызывало статистически значимое (р < 0,001) снижение активности АЛТ, АСТ, ГГТ, концентрации ОХС, ТГ, ЛПНП в крови, индекса стеатоза печени FLI (Fatty Liver Index). Прогрессирования фиброза, оцененного по индексу NFS, при этом не отмечалось [1, 17].

• Рекомендуемая длительность назначения УДХК составляет не менее 6 мес. [1].

• Пациентам с НАЖБП и жалобами на слабость/утомляемость для ее коррекции рекомендовано пероральное назначение адеметионина в дозе 10–25 мг/кг/сут. (но не более 1600 мг/сут.): УУР – В, УДД – 2. Также назначение этого препарата в той же дозе рекомендовано пациентам с НАЖБП в сочетании с вторичным холестазом для его коррекции: УУР – В, УДД – 3 [1].

• Гепатогенная слабость/утомляемость служит симптомом, влияющим на качество жизни пациентов и ограничивающим выполнение ими рекомендаций по увеличению физической активности. Влияние адеметионина на этот симптом при различных заболеваниях печени, в том числе НАЖБП, было установлено в систематических обзорах и метаанализе [1, 18, 19]. Уменьшение доли пациентов с гепатогенной слабостью/утомляемостью при применении препарата наблюдалось в одноцентровом сравнительном исследовании с участием больных, имеющих НАСГ, и в многоцентровом проспективном несравнительном наблюдательном исследовании пациентов с НАЖБП в рутинной практике [1, 20, 21]. Уменьшение слабости/утомляемости наблюдается при краткосрочном (2–4-недельном) приеме адеметионина, а увеличение длительности курса повышает процент пациентов с уменьшением этого симптома [1, 18, 19].

• Рекомендуемая продолжительность лечения адметионином – не менее 4 нед. [1]. При прогрессирующем течении НАЖБП (одним из признаков которого выступает вторичный холестаз) курс приема препарата должна составлять от 4 мес. (максимальная продолжительность применения в этом случае не ограничена) [1, 20]. Возможна двухступенчатая схема терапии: парентеральное введение адеметионина в дозе 5–12 мг/кг/сут. с переходом на пероральный прием в дозе 10–25 мг/кг/сут., но не более 1600 мг/сут. [1].

• Пациентам с НАЖБП (НАСГ), имеющим умеренное и выраженное повышение уровня АЛТ (> 3 и > 5 ВГН соответственно), для уменьшения активности заболевания рекомендовано назначение бициклола в дозе 75–150 мг/сут. на протяжении 24 нед.: УУР – В, УДД – 2 [1].

• По данным метаанализа (12 исследований с участием 1008 человек с НАЖБП), бициклол в рамках монотерапии и в комбинации с другими препаратами оказывал положительное влияние на лабораторные показатели воспалительной активности и липидного обмена, стимулируя снижение уровня АЛТ, АСТ, ТГ и холестерина [1, 22]. Схожие результаты были получены в когортном исследовании с участием 93 человек: на фоне 24-недельного приема препарата, помимо улучшения лабораторной картины, наблюдалось уменьшение признаков фиброза и стеатоза по данным фиброэластометрии [1, 23].

• В открытом несравнительном наблюдательном исследовании у 51 пациента с хроническими диффузными заболеваниями печени любой этиологии и повышенным уровнем сывороточных трансаминаз (в том числе 29 пациентов с НАЖБП), применение бициклола приводило к уменьшению/нормализации уровня АЛТ, который статистически значимо снижался от исходного уже через 2 нед. лечения [1, 24].

• Рекомендуемая продолжительность приема бициклола – не более 24 нед. [1].

• Пациентам с НАЖБП для коррекции гипераммониемии рекомендовано назначение орнитина в дозе 9 г/сут. перорально: УУР – С, УДД – 5 [1].

• Гипераммониемия выявляется у значительной части пациентов на доцирротических стадиях НАЖБП [1]. Препарат оринитина (L-орнитин-L-аспартат) стимулирует синтез мочевины в перипортальных гепатоцитах и образование глутамина в перивенозных гепатоцитах, скелетных мышцах и мозге. Предполагается, что, помимо гипоаммониемического действия при НАЖБП, он может оказывать благоприятное действие через механизмы метаболической трансформации в L-глутамин, L-аргинин и глутатион, уменьшая перекисное окисление липидов, оказывая противовоспалительный эффект и улучшая портальную гемодинамику [1, 25].

• Результаты экспериментальных исследований предполагают прямое благотворное влияние орнитина на скелетные мышцы при моделировании НАСГ: препарат предотвращает развитие миостеатоза и качественного изменения мышц [1, 26], а также позволяет повысить адаптацию к физическим нагрузкам при этой патологии [1, 27].

• Рекомендуемая продолжительность лечения орнитином – не менее 12 нед. [1].

• Пациентам с НАЖБП при доказанном прогрессирующем течении заболевания (фиброз F2 и более) рекомендовано назначение альфа-токоферола ацетата (витамина Е) в дозе 800 МЕ/сут. для уменьшения выраженности стеатоза и воспаления, замедления прогрессирования заболевания: УУР – А, УДД – 1 [1].

• Витамин Е используется для лечения НАЖБП у пациентов с гистологически подтвержденным прогрессирующим НАСГ и входит в ряд клинических рекомендаций по ведению пациентов с НАЖБП, которые основаны на результатах рандомизированного исследования PIVENS [1, 28]. Согласно данным метаанализов, у пациентов с НАСГ альфа-токоферола ацетат в дозе 800 МЕ/сут. по сравнению с плацебо уменьшает выраженность стеатоза, воспаления и баллонной дистрофии, улучшает лабораторные показатели [1, 29]. В крупном контролируемом исследовании у пациентов с гистологически доказанным НАСГ и продвинутыми стадиями заболевания (мостовидным фиброзом, циррозом) было показано снижение риска смерти или трансплантации печени, декомпенсации заболевания при применении витамина E в той же дозе в течение более 2 лет [1, 30].

• В метаанализах 2005 и 2013 гг. среди потенциальных проблем безопасности, связанных с приемом высоких доз витамина E, указывается повышение смертности от всех причин и геморрагического инсульта [1, 31], однако в более позднем метаанализе (2014) эти данные не были подтверждены [1, 32]. Также обсуждается взаимосвязь приема альфа-токоферола ацетата с повышением риска развития рака простаты у мужчин [1, 33]. Однако во всех этих исследованиях не оценивалась безопасность витамина Е именно у пациентов с НАЖБП [1].

• Следует учитывать возможное взаимодействие высоких доз витамина Е (> 300 мг/сут.) с одновременно назначаемыми ацетилсалициловой кислотой, варфарином, тамоксифеном и циклоспорином, вызывающее изменение их активности. Поэтому назначение высоких доз витамина Е должно проводиться с осторожностью и с учетом лекарственного анамнеза пациента [1].

• Рекомендуемая продолжительность лечения альфа-токоферолом – не менее 12 мес. [1].

• Пациентам с НАЖБП в случае недостаточной эффективности УДХК рекомендовано добавление к терапии витамина Е с целью уменьшения воспалительной активности заболевания и выраженности стеатоза: УУР – В, УДД – 1 [1]. В сравнительном исследовании у пациентов с НАСГ добавление к УДХК (12–15 мг/кг/сут.) витамина Е (800 МЕ/сут.) в течение 2 лет коррелировало с уменьшением выраженности стеатоза печени [1, 34]. Длительное (4 года, диапазон – 1–12 лет) использование комбинации УДХК (в среднем 16,6 мг/кг/сут). и витамина Е (в среднем 555 МЕ/сут.) у пациентов с НАСГ позволило снизить АЛТ, АСТ и ГГТ у 65–80% пациентов и добиться у большинства улучшения гистологической картины печени при низком (5%) числе побочных эффектов, потребовавших отмены препаратов [1, 35]. Рекомендуемая доза комбинации препаратов витамина Е и УДХК не должна превышать предельные дозировки препаратов, назначаемых по отдельности: для витамина Е – не более 800 МЕ/сут., УДХК – 10–15 мг/кг/сут. [1].

• В целом выбор препарата для лечения НАЖБП зависит от клинических проявлений заболевания, его фенотипа, особенностей течения и осуществляется лечащим врачом для каждого пациента индивидуально [1].

Литература