Oestrogena — порождающий страсть

Выступление спикер начала с напоминания о роли эстрогена, стероидного гормона, обеспечивающего нормальную работу репродуктивной системы и поддержание организма матери и ребенка во время беременности. «Эстрогены – ключевой фактор здоровья женщины», они необходимы ее организму на всех этапах существования: от стадии эмбриогенеза до последнего дня жизни. Синтез этих гормонов осуществляется не только во внутренней оболочке фолликулы яичника, как многие думают. Часть гормонов продуцируется и в других тканях – в корковом веществе надпочечников, желтом теле (в небольших количествах), а также в жировой ткани и коже. В крови эстроген циркулирует как в свободном, так и в связанном с белками в состоянии. Инактивация стероидного гормона происходит в печени.

Эстрогены — общее собирательное название. Есть четыре типа этих гормонов: эстрон, эстрадиол, эстриол и эстетрол.

Эстрон преобладает у девочек до полового созревания, у женщин — в менопаузе. Он имеет очень слабый эффект (слабее эстрадиола приблизительно в пять раз). Эстрон синтезируется из андростендиона и производных прогестерона.

Эстрадиол. Наиболее активная фракция эстрогенов в репродуктивном периоде — эстрадиол. Его уровень изменяется и в течение менструального цикла, и в течение жизни женщины. Он секретируется в первую фазу цикла преимущественно на доминантном фолликуле до момента овуляции. Во вторую фазу преобладающим гормоном должен стать прогестерон, но при этом и эстрадиол дает подъем уровня. Однако если уровень эстрогенов перекрывает продукцию прогестерона, специалисты говорят о прогестерон-дефицитном состоянии, нарушении в работе эндокринной системы.

Эстриол. В матке эстрогены стимулируют пролиферацию клеток эндометрия, в фолликулярную фазу менструального цикла подготавливая его к беременности. Эстриол — менее активная фракция эстрогенов. При менструальном цикле эстриол повторяет колебания эстрадиола в более низкой концентрации и играет огромную роль в процессах роста и развития матки при беременности.

Эстетрол. В последние годы специалисты говорят еще об одной форме женских гормонов — эстет-троле, фетальном эстрогене, который продуцируется только печенью плода во время беременности. Это весьма слабый эстроген, он не связывается с глобулином. По данным экспериментов, эстетрол действует как агонист эстрогенов в слизистой влагалища, матки эндометрия, костной мозговой ткани и как антагонист эстрогена в ткани молочной железы.

Представленный спикером видеоряд наглядно иллюстрировал, как определенный уровень эстрогенов влияет на функционал молочной железы, сердечно-сосудистой системы, печени, центральной нервной системы, мочеиспускательного канала, матки и влагалища; как этот уровень изменяется в течение жизни.

КОК — контрацепция и не только

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) — группа гормональных контрацептивов для предупреждения нежелательной беременности. Именно так чаще всего воспринимается эта группа средств. Однако контрацепция — далеко не единственное показание у многих из них. Ряд КОК назначается для лечения андрогензависимой дермопатии, обильных менструальных кровотечений. И все они используются для контроля менструального цикла и лечения дисменореи, хотя это показание не прописано ни у одного из них.

Часто возникает вопрос: зачем нужен эстроген, если основной контрацептивный эффект у гестогена? Гестоген в составе КОК вызывал снижение уровня эндогенного эстрогена. Поэтому врачи должны четко понимать, что эстроген демонстрирует два эффекта: контрацептивный (он потенцирует эффект гестогена) и дополнительный — под его контролем находятся пролиферация эндометрия, контроль цикла, отсутствие промежуточных кровотечений. Дополнительный эффект дозозависим: чем ниже доза, тем хуже контроль цикла.

Эстрогены в составе КОК в подавляющем большинстве — это этинилэстрадиол. Первым, появившимся у нас, был эстрадиола валерат; затем — 17-бета-эстрадиол. В последний год на российский рынок пришел КОК с эстетролом.

Помимо широкого арсенала препаратов, современным врачам и их пациенткам доступны разные схемы дозировок и приема препарата: монофазный, трехфазный и динамический режимы. Динамический режим дозирования (26+2: минимальный безгормональный интервал — два дня, а остальные — четыре раза меняющаяся доза стероидов) связан только с одним препаратом.

Большинство КОК микро- и низкодозированные, содержат 20 или 30 мкг этинилэстрадиола. Спикер отметила, что ряд препаратов, содержащих 35 мкг этинилэстрадиола, к КОК больше не относятся. Теперь это лекарственные препараты, назначаемые пациентам с овариальной гиперандрогенией.

Спикер подробно остановилась на часто применяемых режимах КОК. К примеру, с 7-дневным безгормональным интервалом (плацебо или таблетки, содержащие витамины). При этом режиме пропуск таблетки отмечен достаточно высоким риском овуляции. Все большую популярность в последнее время приобретает режим 24+4. Он обеспечивает более сильное подавление овуляции и минимальный риск предменструальных синдромов (безгормональный интервал всего четыре дня).

По пути совершенства

Андреева предложила аудитории, вспомнить, какими были первые контрацептивы в 1960-х годах. Их отличали высокие дозы гестагенов (производных тестостерона), обладающих достаточно выраженным атерогенным эффектом. А высокие дозы в их составе эстрогенов (50 мкг) ассоциировались с проблемами, связанными с коагулограммой, сердечно-сосудистой системой, рисками инсультов.

Фармакологи искали пути снижения дозировки эстрогенов, с одной стороны, а с другой — не прекращали синтезировать новые эстрогены для максимального повышения безопасности КОК. Они также установили, что далеко не все гестагены могут сочетаться с натуральными эстрогенами. Их первое поколение (ципротерона ацетат, номегестрола ацетат) за счет своей метаболической агрессивности не обеспечивало стабильного цикла.

Появились производные 19-норпрогестерона (тримегестон, номегестрола ацетат). Нейтральное воздействие этих так называемых чистых молекул на метаболические факторы дали потенциальное преимущество в виде большей переносимости с нейтральным или благоприятным воздействием на липидный профиль, сердечно-сосудистый и другие факторы риска. При этом связывались эти производные только с рецептором прогестерона и характеризовались небольшим сродством с другими стероидными рецепторами.

Наиболее широкое применение из этих гестагенов нашел только номегестрола ацетат. Он прошел множество клинических исследований, доказавших, что это мощный гестаген с благоприятным профилем переносимости и нейтральными метаболическими характеристиками. У него отсутствовали: пролиферирующая активность, негативное воздействие на ремоделирование кости (что крайне важно в сочетании с натуральными эстрогенами у женщин старшей возрастной группы). При этом период его полувыведения (от 46 до 50 часов) оказался максимальным по сравнению со всеми известными на сегодня гестагенами.

Использование высокодозированных КОК с этинилэстрадиолом также было неудачным: присутствовали риски, связанные с его приемом (тромботические и сердечно-сосудистые осложнения), а также снижение контроля менструального цикла при снижении дозировки (меньше 20 мкг).

В течение нескольких десятилетий для улучшения переносимости КОК и минимизации негативного эффекта на печеночный метаболизм исследователи пытались включать в препараты природный гормон эстрадиол. Однако его нестабильность и плохой контроль цикла осложняли процесс создания нового контрацептива.

Знаменательным этапом в истории гормональной контрацепции стал синтез 17-бета-эстрадиола и включение его в состав КОК. Это позволило избежать чрезмерной стимуляции рецепторов эстрогена, придать благоприятный профиль безопасности. Новые КОК с 17-бета-эстрадиолом меньше влияли на биохимические маркеры сердечно-сосудистого риска.

Так у врачей появился режим монофазного КОК (эстрадиол + номегестрола ацетат) 24+4. Он предоставил возможность меньшего влияния на показатели гемостаза (меньшее изменение маркеров коагуляции и фибринолиза), липидного и углеводного обмена по сравнению с КОК, содержащими левоноргестрел, этинилэстрадиол.

Продолжилась эволюция КОК синтезом эстрадиола валерата. Он участвует во многих процессах репродуктивной жизни женщины. В процессе его метаболизма образуется эстрадиол, эстриол и эстрон. Его эффекты похожи на действия 17-бета-эстрадиола. Но, как подчеркнула спикер, содержание в составе многих КОК эстрадиола валерата 2 мг равняется приблизительно 1,5 мг 17-бета-эстрадиола, поэтому фармакокинетика у них разная.

Монофазный КОК с эстетролом появился в последний год. Он содержит дроспиренон (3 мг) и 15 мг эстет-трола моногидрата (монорежим 24+4). Во второй фазе исследований, по словам лектора, показано, что эстетрол оказывает незначительное влияние на эндотелий печени, молочной железы и сосудов из-за его выраженной тканеселективности. В сочетании с дроспиреноном эстетрол обеспечивает благоприятный профиль безопасности пероральной контрацепции. Но это новый эстроген и требуются дополнительные исследования для уточнения факта, снижает ли он риски венозной тромбоэмболии по сравнению с этинилэстрадиолом и эстрадиола валератом.

На вопросы пользователей отвечает доказательная медицина

Безопасность КОК. Один из самых частых вопросов, волнующих женщин, — безопасность КОК. Отвечают на него результаты клинических исследований и реальный опыт применения, а они доказывают, что КОК с 17-бета-эстрадиолом и номегестрола ацетатом не связан с более высокими рисками тромбоэмболических событий.

Было показано, что у здоровых женщин до 38 лет, включенных в двойное слепое рандомизированное клиническое исследование и принимавших этот КОК в течение трех последовательных 28-дневных циклов, наблюдался положительный эффект и меньшее влияние побочных эффектов на маркеры свертывания крови и фибринолиза по сравнению с теми, кто принимал КОК, содержащий этинилэстрадиол с левоноргестрелом («золотой стандарт» сравнения для всех новых КОК, содержащих любые гестагены и эстрогены).

Также, и это важно, круглосуточный мониторинг показал, что применение КОК с 17-бета-эстрадиолом или эстрадиола валератом не влияет на артериальное давление и частоту сердечно-сосудистых сокращений у здоровых женщин среднего возраста (35 лет).

Результаты двухлетнего масштабного наблюдательного исследования (более 101,5 тыс. женщин, в том числе в России) позволяют сделать вывод: риск венозной тромбоэмболии и артериальной тромбоэмболии для КОК с 17-бета-эстрадиолом и номегестролом был аналогичен «золотому стандарту» КОК (этинилэстрадиол + левоноргестрел).

Обильность менструальных кровотечений. Обильность менструальных кровотечений при приеме большинства современных КОК снижается на 30%.

Исследователями анализировалось и качество жизни у пациенток с первичной дисменореей (ПД) при использовании КОК, содержащего номегестрол и 17-бета-эстрадиол. Пользователи КОК отмечали лучшие качество жизни и сексуальную активность, чем женщины с ПД, не использовавшие гормональную контрацепции и принимающие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

Антиандрогеновый эффект, как раннее отмечала спикер, у номегестрола ацетата очень невысок, поэтому значимого бьюти-эффекта у этих пациенток не было отмечено — почти 75% женщин вообще не заметили никаких изменений.

Влияние приема КОК на настроение. Зато они заметили влияние приема КОК на настроение (одна из основных причин прекращения приема КОК). Докладчик обратила внимание на противоречивость данных исследований: часть пользователей КОК жаловались на понижение настроения, повышенные раздражительность и тревожность. Однако эти явления могли быть связаны как с приемом препарата, так и с образом жизни. Однозначные выводы трудно сделать. Но вот по КОК, содержащим 17-бета-эстрадиол с номегестрола ацетатом, были проведены отдельные исследования, доказавшие, что его использование не влияет на эмоциональную сферу женщин.

Этот результат специалисты связали с механизмом действия препарата: номегестрол структурно подобен прогестерону, обладает сильным и умеренным антиандрогенным эффектом, не влияет на эстрогенную, глюкокортикоидную и минералкортикоидную активность. У женщин, принимавших КОК с 17-бета-эстрадиолом, наблюдались значительно лучшие показатели (боль, задержка жидкости, нарушения концентрации, изменения поведения в менструальную фазу) по сравнению с женщинами, которые использовали КОК с этинилэстрадиолом.

Влияние на либидо. Среди вопросов, которые волнуют женщин при выборе контрацепции, не последнее место занимает проблема их влияния на либидо. Снижаются ли проявления сексуальности на фоне использования тех или иных препаратов? Спикер предъявила данные исследования, в котором участвовали 83 женщины репродуктивного возраста, перешедшие на КОК с 17-бета-эстрадиолом и номегестрола ацитатом после появления жалоб на снижение либидо на фоне использования антиандрогенных КОК. Переход на препарат, содержащий натуральный эстроген и номегестрол оказался правильной стратегией при появлении жалоб на снижение либидо при приеме некоторых КОК — опросники через три месяца дали данные по улучшению показателей сексуальности во всех когортах наблюдаемых женщин.

Прибавка веса. Еще один вопрос, который всегда волнует женщин, касается такой темы, как возможная прибавка веса при использовании КОК. Ответ опять же дают исследования: применение КОК как с натуральным эстрогеном и номегестрола ацетатом, так и КОК с этинилэстрадиолом и дроспиреноном не давали никаких серьезных изменений (±1 кг). Эти КОК не приводят к увеличению массы тела.

Начало и окончание приема. Эксперты Всемирной организации здравоохранения считают, что теоретически КОК можно использовать с момента менархе. Контрацепция очень важна для молодых женщин, потому что и частота сексуальных контактов, и возможная беременность у них намного выше, как и процент неудач при использовании режима 21 и 7. Поэтому режим 24+4 более предпочтителен. О чем говорят и исследования: контрацепция с натуральными эстрогенами у женщин до 25 лет дает лучший контрацептивный эффект в течение 12-месячного наблюдения, не оказывает негативного влияния на настроение и вес, не вызывает появления акне.

Половой жизнью женщина живет не только в молодости. И в пременопаузе она нуждается в эффективной контрацепции. Ей лучше использовать контрацептивы с микродозами желательно натуральных эстрогенов.

Восстановление фертильности после отмены КОК. Ответу на этот вопрос был посвящен целый ряд исследований. При отмене КОК с натуральными эстрогенами у 72% женщин наступает овуляция в первом цикле после 6-месячного курса.

В заключение выступления спикер подчеркнула, насколько важна удовлетворенность женщин при применении гормональной контрацепции. Анализ опыта использования КОК с 17-бета-эстрадиолом и номегестролом показывает их готовность продолжать использование именно этого варианта контрацепции, так как он обеспечивает значительное улучшение симптомов, связанных с менструальным циклом. Тем более что российский производитель сделал такой препарат доступным для наших соотечественниц, желающих планировать свою жизнь, «вести себя как леди и выглядеть как юная девушка».