А проблемы эти очень серьезные: ведь даже к диагнозу путь таких пациентов долог и тернист. Поэтому специалисты НМИЦ эндокринологии прилагают максимум усилий для того, чтобы максимально сжать его во времени, как можно раньше выявить все компоненты этого синдрома.

Прежде чем представить очередной клинический случай, спикер напомнила, что синдром множественных эндокринных неоплазий 1 типа является результатом мутаций в гене MEN 1, которые приводят к снятию блокировки опухолевого роста в различных системах и органах, и прежде всего — в органах эндокринной системы.

Клинический случай. Подросток С. Впервые обратился в центр в 16 лет. Пациент невысок ростом. Индекс массы тела — 27 кг/см². Состояние при обследовании характеризовалось высокими цифрами артериального давления. Жалобы пациента: головные боли, увеличение грудных желез на фоне избыточного веса. Проблем со стороны щитовидной железы врач по месту жительства не обнаружил. Но родители продолжали ставить вопрос о недостаточно активном линейном росте.

Было проведено обследование. На его первых этапах данных об опухолевом росте в области гипофиза не было. И только при дополнительных, причем неоднократных, было подтверждено наличие микроаденомы гипофиза (справа в верхнем углу, размер 6 мм). При поступлении пациента в центр диагноз «болезнь Иценко—Кушинга» был подтвержден. Его специалистами проведена протонотерапия и назначены блокаторы стероидогенеза. Таким образом, на постановку диагноза и его подтверждение ушло около 5 лет.

После проведения протонотерапии у пациента наблюдался рецидив болезни Иценко—Кушинга. Дальнейшее дополнительное терапевтическое медикаментозное лечение позволило достичь ремиссии, но только после повторной протонотерапии.

Спикер представила показатели, которыми характеризовался на этом этапе статус пациента: суточный уровень кортизола в моче — немного выше верхней границы референса; отсутствие ритма продукции кортизола в крови; низкий уровень тестостерона на фоне нормальных уровней гонадотропинов; диффузная неоднородность структуры аденогипофиза (как состояние после протонной терапии). Пациент получил дополнительные рекомендации.

Через год пациенту было проведено более обширное обследование, и прежде всего — околощитовидных желез (ОЩЖ). Это было связано с тем, что в предыдущую госпитализацию наблюдалась умеренная гиперкальциемия. Новое обследование зафиксировало повышенный уровень паратиреоидного гормона, гиперкальциемию (уже 2,9). Были выявлены нефролитиаз и остеопороз. Пациенту рекомендовано генетическое исследование, и оно подтвердило мутации в гене MEN 1. При УЗ-исследовании ОЩЖ обнаружено образования правой верхней ОЩЖ достаточно большого размера — максимальный диаметр 2 см. Помимо этого при ревизии зоны размещения ОЩЖ обнаружены еще 2 увеличенные железы.

Пациенту проведена субтотальная паратиреоидэктомия. Удалены 3 увеличенные ОЩЖ, что позволило привести к нормализации уровня паратиреоидного гормона. В послеоперационном периоде гипокальциемия потребовала назначения активных метаболитов витамина D, препаратов кальция в средней дозе.

Спустя 2 года после операции при динамическом обследовании установлена ремиссия первичного гиперпаратиреоза. Тем не менее расширенное обследование с проведенной КТ области поджелудочной железы показало в области хвоста 2 образования максимальным диаметром 12 мм — нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы, небольшие и гормонально неактивные.

Спикер подчеркнула, что именно такие гормонально неактивные нейроэндокринные образования поджелудочной железы для пациентов с MEN-синдромом являются основной причиной гибели. Они, не вызывая никаких клинических проявлений, долгое время остаются не выявленными. Пациенту этого клинического случая повезло: постоянные регулярные обследования позволили специалистам выявить опухоли на более ранних этапах, чем обычно проявляются заболевания у этих пациентов.

Частично пустое турецкое седло после протонной терапии, послеоперационный гипопаратиреоз с гипокальциемией у пациента С. требовали постоянной заместительной терапии активными метаболитами витамина D и препаратами кальция. При каждом визите пациента дозу этих препаратов приходилось увеличивать. Несмотря на то, что у него осталась ОЩЖ, она не справлялась и в достаточном количестве парагормон не вырабатывала.

На этом фоне в последующем у пациента случился рецидив нефролитиаза и прогрессирование мочекаменной болезни. Терапия предрасполагает к формированию конкрементов в почках. Кроме того, в дальнейшем при дообследовании у пациента были обнаружены мелкие аденомы тела левого надпочечника. Гормональной активности они не проявляли и какой-либо отрицательной динамики в состоянии поджелудочной железы не выявлялось. При оценке состояния костей показатели у пациента: в осевом скелете характерны для остеопении, и только в области лучевой кости выраженный остеопороз.

К 2019 году диагноз пациента С. звучит как «хронический послеоперационный гипопаратиреоз». По ритму АКТГ, кортизола, суточной кортизолурии, отсутствию данных о наличии аденомы гипофиза, другим показателям специалисты сделали заключение о ремиссии болезни Иценко—Кушинга и вторичном гипогонадизме, типичном осложнении проведенной протонной терапии, направленной против болезни Иценко—Кушинга.

После очередного интерактивного общения с участниками мероприятия спикер перешла к дальнейшим этапам оценки обсуждаемой клинической ситуации с пациентом, имеющим генетически подтвержденный синдром множественных эндокринных неоплазий 1 типа. Учитывая наследственный характер заболевания пациента С., специалисты обратили внимание и на других членов его семьи.

Они выяснили, что сестра матери пациента имеет значительное снижение роста, деформацию позвоночника, бедренных костей, многочисленные переломы ребер, бедренной кости в течение жизни, мочекаменную болезнь. Все это позволило заподозрить у нее наличие запущенного первичного гиперпаратиреоза в тяжелой форме. Но соответствующий диагноз по месту жительства ей не был поставлен. Как выяснилось, мочекаменная болезнь была и у дедушки пациента.

Обследование мамы (59 лет) пациента в центре показало наличие образования в области щитовидной железы, первичного гиперпаратиреоза. Была подтверждена и мутация в гене MEN 1. Пациентка была направлена на хирургическое лечение. В процессе операции у нее были обнаружены также типично расположенные увеличенные ОЩЖ. После хирургического вмешательства парагормон нормализовался. Как и у ее сына, в послеоперационном периоде у пациентки развился гипопаратиреоз, гипокальциемия, потребовавшие заместительной терапии активными метаболитами витамина D и препаратами кальция.

При дальнейшем дообследовании у нее было обнаружено образование тела поджелудочной железы больших размеров (более 3 см) — дифференцированная нейроэндокринная карцинома с мультисекреторной активностью. Также подтверждена узелковая гиперплазия левого надпочечника (около 1 см), микроаденома гипофиза (в отличие от сына, ее опухоль продуцировала не АКТГ, а пролактин).

Пациентка была прооперирована. Рекомендованный агонист дофамина по социальным причинам пациентка регулярно не принимала. В 2012 году пациентка была госпитализирована по месту жительства — образование в области культи поджелудочной железы, подозрительное на рецидив, более 2 см. Ей рекомендована химиотерапия. Она прошла 2 курса.

В 2017 году у пациентки был зафиксирован подтвержденный рецидив. В центре проведено дообследование: с контрастным усилением, повторный анализ на показатели активности нейроэндокринной опухоли, суточное исследование мочи на уксусную кислоту, оценка уровня серотонина, регулярная и динамическая. Его результаты подтвердили ремиссию первичного гиперпаратиреоза на фоне высоких доз препаратов кальция и витамина D. И хотя уровень витамин D в крови был низким, уровень парагормона и кальция в норме, показатели минеральной плотности костной ткани вполне умеренные.

К этому времени у пациентки развились новые осложнения в виде сахарного диабета, артериальной гипертензии, потребовавшие корректировки. Но самое главное, эта пациентка с, казалось бы, небольшой, умеренно пролактинсекретирующей микроаденомой гипофиза через 7 лет приехала в центр с чрезвычайно высокими показателями пролактина: 43 тыс. — общий; более 20 тыс. — биоактивный. И сама опухоль выросла в разы (3 см) и характеризовалась уже как макроаденома гипофиза. Это стало результатом отсутствия должной терапии агонистами дофамина. Как показывает практика, в большинстве случаев именно эта терапия позволяет сдерживать рост опухоли. Пациентка была направлена для консервативного лечения и рассмотрения хирургического лечения при необходимости.

«И что же с ней будет?»— возникает вполне резонный вопрос. Отвечая на него, спикер обращает внимание врачей на то обстоятельство, что каждое образование, которое входит в состав синдрома множественных эндокринных неоплазий и развивается у пациентов в органах эндокринной или неэндокринной систем, требует контроля, практически ежегодного контакта с врачами, диагностического поиска. Она также напомнила коллегам: скрининг компонентов этих синдромов описан в регламентирующих документах — в национальных клинических рекомендациях по нейроэндокринным опухолям (2020 г.), в целом ряде зарубежных клинических рекомендаций. Так, в соответствии с ними нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта должны контролироваться не реже 1 раза в год скринингом специфических маркеров в крови (панкреатического пептида, гастрина, серотонина, инсулина, кальцитонина и др.). Предусматривается определение активности маркеров в суточной моче (уксусной кислоты); инструментальная диагностика — МРТ, чаще всего с контрастированием, КТ с контрастированием, ПЭТ, эндоскопическое УЗИ и другие методики.

Первичный гиперпаратиреоз также должен скринироваться 1 раз в год с исследованием уровня, прежде всего, кальция в крови, кальция в моче, уровня паратиреоидного гормона, расчетом скорректированного кальция. Область гипоталамо-гипофизарной системы должна исследоваться с использованием томографии гипофиза с контрастом — при отсутствии большого образования — хотя бы раз в 3—6 лет. Но контроль маркеров пролактина должен быть ежегодным.

Показания к хирургическому лечению нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта также сформулированы в клинических рекомендациях. Но это всегда вопрос оценки персонифицированной ситуации каждого пациента. Развитие послеоперационных осложнений, к сожалению, бывает достаточно часто. Они могут быть как эндокринными, так и не эндокринными.

При образованиях в поджелудочной железе малого размера, отсутствии каких-либо дополнительных поражений специалисты чаще наблюдают пациента динамически. Большие образования требуют комбинированного лечения. Альтернативные способы лечения нейроэндокринной опухолей желудочно-кишечного тракта при совместном ведении пациента эндокринологом и онкологом рассматривается различно. Назначаются прежде всего препараты таргетной терапии. Их линейка сейчас расширяется, но чувствительность к ним у пациентов различная. При современных темпах развития персонализированной терапии, фармакогенетики, по мнению спикера, есть надежда на скорую перспективу улучшения прогноза этих пациентов. Химиотерапия, лучевая терапия, по опыту спикера, для злокачественных поражений ОЩЖ мало эффективны. Не показывает значимых результатов и таргетная терапия, есть лишь единичные положительные ответы.

Что касается наблюдения за пациентами после хирургического лечения нейроэндокринных опухолей, спикер рекомендует следующее: в первые несколько лет (как минимум 2 года) обследовать этих пациентов надо каждые 3 месяца. Динамическое наблюдение очень важно для достижения баланса в их статусе, при подборе препарата и его дозировки, для корректировки их образа жизни. В течение последующих 3—5 лет визиты могут становиться реже. После 5 лет наблюдения после хирургического лечения они могут происходить 1 раз в год.

Надеемся, что и другие темы, которые готовят организаторы проекта, вызовут не менее живой интерес у врачей. До новых встреч в эфире «Дневника эндокринолога»!

Материал партнера: ЭНЦ