Второй год пандемии

Хватит ли греческого алфавита для вариантов коронавируса

Год назад впервые фокус внимания сместился на новые варианты коронавируса. Это случилось после выявления повышенной (на 50–100%) трансмиссивности нового «Альфа»-варианта. Стало ясно: мутации (которые свойственны всем РНК-вирусам) могут приводить к изменению важных для общественного здравоохранения «качеств» вируса.

Пять «вызывающих беспокойство» вариантов сменили друг друга в прошлом году. Он начался с распространения вариантов «Альфа», «Бета» и «Гамма», во второй половине доминирующим стал «Дельта», пока в конце года его не начал теснить «Омикрон».

ВОЗ уже «израсходовала» 13 из 24 букв греческого алфавита для обозначения новых вариантов коронавируса. Это неминуемо должно привести к принятию новой классификации в будущем.

Прошедший год стал началом глобального мониторинга генетических изменений SARS-CoV-2 и широкого секвенирования образцов в мире. В России создана Национальная база геномных последовательностей коронавируса VGARus. Однако часть данных на карте мутаций находится в закрытом доступе.

Загадочное происхождение «Омикрона»

Несмотря на многообразие вариантов SARS-CoV-2, происхождение именно «Омикрона» вызвало больше всего вопросов.

По версии специалиста по филодинамическому анализу патогенных вирусов биолога Тревора Бедфорда, «Омикрон» произошел от варианта, который циркулировал в середине 2020 года.

До момента его обнаружения в ноябре 2021 года не выявлено промежуточных вариантов «эволюции». «Омикрон» не связан ни с одной из циркулирующих ранее «версий» SARS-CoV-2, его мутации «ушли далеко» и от варианта 2020 года.

«Омикрон» мог развиваться параллельно с другими вариантами, считает молекулярный эпидемиолог из Бернского университета Эмма Ходкрофт. «Омикрон» отличается от миллионов геномов, которые были опубликованы, определить его ближайших родственников сложно, рассказала она Science. Ходкрофт поддерживает версию, что «Омикрон» отделился от других вариантов в середине 2020 года.

Существует три гипотезы происхождения «Омикрона». Наиболее вероятной считается развитие вируса в организме хронически инфицированного SARS-CoV-2 пациента с иммунодефицитом, вызванным заболеванием или приемом лекарств.

Иммунная система может быть подавлена. Она не дает коронавирусу убить человека, объясняет Бедфорд, но не в состоянии избавиться от возбудителя. Вирус остается в организме длительно. При каждой репликации есть шанс возникновения мутации.

Существование этого феномена подтвердила исследовательская группа из ЮАР, в которую входит доктор Ричард Лесселс, выявивший «Омикрон». Описан случай длительной инфекции с выделением SARS-CoV-2 более полугода у человека с поздней стадией ВИЧ, получавшего неэффективную антиретровирусную терапию без подавления вирусной нагрузки.

Образцы, полученные в разные промежутки времени в течение шести месяцев, показали, что вирус эволюционировал. С течением времени он приобрел мутации, выявляемые в большинстве вызывающих озабоченность вариантах.

Что действительно нового узнали про коронавирус

Исследование Национальных институтов здравоохранения США (NIH) показало: вирус поражает слюнные железы человека. Жировая ткань может служить резервуаром коронавируса, выяснили ученые из Стэнфорда. Это усиливает системное воспаление.

Коронавирус может попадать в сердце и мозг человека после заражения и сохраняться в течение многих месяцев. Это предварительные данные, результаты будут опубликованы в Nature в 2022 году.

Вакцинация может дать супериммунитет от COVID-19 людям, ранее болевшим атипичной пневмонией. Вспышка заболевания произошла 20 лет назад, возбудитель – ближайший родственник SARS-CoV-2, геномы вирусов совпадают на 80%. Антитела этих людей нейтрализовали все варианты нового коронавируса и даже коронавирусы других видов.

Тяжелое течение COVID-19 у молодых пациентов может быть связано с мутацией гена, кодирующего белок-рецептор TLR7, или полиморфизмом TLR7 и TLR3. Белки являются рецепторами врожденного иммунитета, распознают вирусные РНК и запускают иммунный ответ.

При первичном инфицировании для очищения от коронавируса важны клеточная и гуморальная «ветви» адаптивного иммунитета, при повторном заражении и после вакцинации в значительной степени защиту обеспечивают антитела.

У пациентов с COVID-19 выявляются аутоантитела против «иммунных» белков – цитокинов, компонентов системы комплемента. Аутоантитела нарушают работу иммунной системы и вирусологический контроль. Примерно 20% пациентов с тяжелой формой COVID-19 имели аутоантитела, блокирующие интерферон 1-го типа (цитокин способен блокировать репликацию вируса).

Наконец, вакцинация может увеличить продолжительность менструального цикла у женщин. В течение одного цикла на один день увеличивается время между кровотечениями, не влияя на число дней менструации, согласно исследованию NIH.

Постковидный синдром

ВОЗ дала определение постковидному синдрому. Впервые выявили повышенный риск острой почечной недостаточности, хронической болезни почек и нежелательных явлений со стороны почек спустя 30 дней после COVID-19. Риск почечных исходов повышался в зависимости от тяжести инфекции.

Но главные ответы о причинах и формах долгого течения COVID-19, видимо, будут даны в новом году.

Завершение эры перепрофилирования лекарств

После многочисленных попыток перепрофилировать готовые лекарств для лечения COVID-19 усилия сместились в сторону новых разработок.

В течение года экстренное одобрение в мире получали моноклональные антитела против S-белка. В итоге, все они включены в рекомендации Минздрава России.

Однако эффективность против «Омикрона» сохраняет только сотровимаб. Применение других моноклональных антител (этесевимаба, бамланивимаба/этесевимаба, касиривимаба/имдевимаба) в США временно прекращено. Там доля «Омикрона» превышает 80% секвенированных образцов.

В конце года разрешен (не в России) новый коктейль моноклональных антител tixagevimab+cilgavimab для иммунодефицитных больных или с противопоказаниями к вакцинации.

На разных стадиях исследований в мире находятся семь противовирусных препаратов, воздействующих на протеазу и РНК-полимеразу вируса, два лекарства получили экстренное одобрение в США и включены в 14-е рекомендации Минздрава России.

Только ингибитор протеазы Paxlovid (нирматрелвир+ритонавир) создан для лечения коронавирусной инфекции. Разработка Lagevrio (молнупиравир) началась в 2013 году для лечения инфекции, вызванной вирусом венесуэльского конского энцефалита.

Молнупиравир, подобно фавипиравиру, может причинять вред плоду, во время лечения и три месяца после приема необходима надежная контрацепция для мужчин и женщин. Это связано с мутагенным действием лекарства. Воздействуя на РНК-зависимую РНК-полимеразу, препарат вызывает мутации вирусной РНК, в течение нескольких циклов ведет к ошибкам репликации и гибели возбудителя.

Пока неясно, может ли молнупиравир ускорить эволюцию коронавируса у пациентов с ослабленным иммунитетом или принимающих препарат более коротким курсом, чем рекомендовано.

Среди российских разработок – препарат «МИР 19», использующий принцип РНК-интерференции – подавление определенных генов, кодирующих нужный белок, с помощью коротких (малых) фрагментов РНК. Используя другой механизм, «МИР» воздействует на тот же фермент, что и молнупиравир – РНК-зависимую РНК-полимеразу вируса.

Назальные вакцины

Начались разработки и клинические исследования назальных вакцин от COVID-19. Но связано это не с более легким путем введения, а с потенциальной возможностью остановить передачу коронавируса от человека к человеку.

Вводимые интраназально вакцины могут привести к образованию пула антител класса А, или IgA. Они покрывают слизистые, определяются в слюне, находятся в месте проникновения вируса.

Пока известно о трех разработках в России. Две – возможно разные лекарственные формы «Спутника V», исследования начали Центр Гамалеи и «Генериум». Третья разработка – новая инъекционная и назальная вакцина на основе технологии VLP Центра Гамалеи.

Первые в своем классе

Прошедший год отличался невиданным количеством одобренных в России орфанных препаратов – 12 (подробнее в газете «МВ» № 1, 2022 год). Ровно столько Минздрав зарегистрировал за два предыдущих года.

Регистрационное удостоверение получило самое дорогое лекарство в мире – «Золгенсма» для лечения спинальной мышечной атрофии. Это третий препарат для лечения заболевания: в прошлом году одобрен «Эврисди», в позапрошлом – «Спинраза».

Американский регулятор в 2021 году одобрил 27 первых в своем классе препаратов, исследования 12 из них проходят в России.

Это инклизиран для снижения ХС ЛПНП для лечения гетерозиготной гиперхолестеринемии и атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний. Разработан с использованием технологии миРНК, подобно российскому препарату для лечения коронавирусной инфекции «МИР 19». Лекарство ограничивает выработку белка PCSK9, который влияет на уровень ХС ЛПНП.

Эвинакумаб – моноклональное антитело к ангиопоэтин-подобному белку 3 для лечения гомозиготной семейной гиперхолестеринемии. У гомозиготных носителей мутации применение статинов и ингибиторов PCSK9 может быть неэффективным.

В России идут исследования одобренного в США трилациклиба для уменьшения угнетения костного мозга химиотерапией. FDA одобрило новое моноклональное антитело Adbry (тралокинумаб-ldrm) для лечения умеренного и тяжелого атопического дерматита. Исследования в России идут с 2017 года.

Наконец, в США одобрен первый в своем классе противогрибковый ибрексафунгерп. Исследования лекарства при рецидивирующем вульвовагинальном кандидозе начались в России в 2020 году. Инновационное противогрибковое средство одобрено впервые за прошедшие 20 лет.

Новые клетки, синдромы, болезни

В сетчатке глаза обнаружен новый тип нервных клеток. Это нейрон, который может участвовать в обработке визуальных сигналов и быть посредником в цепи «коммуникаций». Он назван клеткой Campana, остается активным в течение необычайно долгого времени – 30 секунд. Точное назначение нейрона — пока предмет исследований.

В Японии выявили новый вирус Йезо. YEZV отнесли к ортонаировирусам, среди которых возбудитель конго-крымской геморрагической лихорадки. Поражение происходит после укуса клещей.

Новый синдром VEXAS впервые описан в 2020 году, основные данные представили на конгрессе Американской коллегии ревматологов в прошлом году ученые из Национального института исследования генома человека США (NHGRI). VEXAS — аутовоспалительный синдром у мужчин, связанный с мутацией в гене UBA1. Название происходит от первых букв выявляемых изменений: вакуоли в клетках-предшественниках, мутации фермента Е1, Х-сцепленный путь наследования, аутовоспалительный характер, зависимый от стероидных препаратов, соматические мутации, ограниченные клетками миелоидного происхождения.

По описанию, VEXAS часто смертельный, рефрактерный к лечению воспалительный синдром, развивается в позднем возрасте с лихорадкой, цитопенией, характерными вакуолями в миелоидных и эритроидных клетках-предшественниках, диспластическим костным мозгом, нейтрофильным кожным и легочным воспалением, хондритом и васкулитом.

Наконец, индуцированная вакциной против COVID-19 иммунная тромботическая тромбоцитопения получила аббревиатуру VITT. Международное общество по тромбозу и гемостазу (ISTH) определило время развития VITT через 4—28 дней после вакцинации. Помимо симптомов, указывающих на тромбоэмболию, определяются антитела к фактору тромбоцитов 4, или PF4. Если надежный тест на антитела к PF4 отрицательный, VITT исключается.

Американское общество гематологов, ASH, уточняет: VITT чаще возникает при введении аденовирусных вакцин. В конце года ASH обновило рекомендации по тромбозу с синдромом тромбоцитопении, указав, что окончательный диагноз VITT должен соответствовать пяти критериям: возникать через 4—42 дня после введения коронавирусной вакцины, наличие венозного или артериального тромбоза, тромбоцитопения ниже 150 х 10⁹ л, положительные антитела к PF4, четырехкратное повышение D-димера.

Прорывные технологии

Искусственный интеллект смог точно предсказать трехмерную структуру белков по одним лишь аминокислотным последовательностям. Программное обеспечение RoseTTAFold разработано Вашингтонским университетом при поддержке NIH. При использовании RoseTTAFold стали доступны структуры сотен новых белков, многие из которых ранее были плохо изучены. Они связаны с метаболизмом липидов, воспалением и раком. Код RoseTTAFold выложен в свободный доступ для исследователей мира.

Но главные научные прорывы прошлого года все-таки связаны с применением технологии редактирования генома CRISPR. После скандала 2018 года и неоправданного использования прорывной технологии у детей к CRISPR относились осторожно, но результаты первых одобренных клинических испытаний ждали с нетерпением.

С помощью метода редактирования генов удалось добиться позитивных изменений при наследственном транстиретиновым амилоидозе. Неправильно свернутый белок TTR накапливается и повреждает сердце и нервные волокна. С помощью CRISPR удалось отключить ген, уровень «неправильного» белка TTR снизился спустя четыре недели вдвое.

Компания Editas Medicine из Кембриджа представила первые результаты использования CRISPR у шести пациентов со слепотой из-за врожденного амавроза Лебера. Спустя несколько месяцев после удаления «поврежденного» мутацией гена у двоих из шести участников исследования улучшилось световосприятие, что позволило одному из них «пройти полосу препятствий при тусклом освещении».

Исследования продолжаются.