Исследователи обнаружили геномные «отпечатки», оставляемые химиотерапией при детском раке

В исследовании, опубликованном в журнале Nature, ученые проанализировали более 600 опухолей от 544 пациентов из Канады, Австралии и США. Объединив полногеномное секвенирование с подробными медицинскими картами и передовыми вычислительными методами, разработанными в SickKids, команда обнаружила четкие геномные сигнатуры изменений ДНК, оставленные различными видами химиотерапии. Некоторые из этих паттернов появлялись уже через 91 день после начала лечения.

«Долгое время считалось, что детские онкологические заболевания генетически "спокойны", поскольку у них не было достаточно времени для мутаций, — говорит ведущий автор исследования доктор Адам Шлиен (Adam Shlien), старший научный сотрудник отдела генетики и биологии генома и директор лаборатории геномной диагностики в SickKids. — Однако было поразительно увидеть, как много мутаций, обнаруженных в рецидивировавших или метастазировавших опухолях, оказались связаны с химиотерапией, которая изначально применялась для лечения рака».

Одним из самых поразительных открытий стало влияние химиотерапии препаратами платины, которая назначается почти половине всех пациентов, проходящих лечение от рака. В течение 18 месяцев после лечения у 48% опухолей на выживших раковых клетках была обнаружена выявляемая «сигнатура», связанная с применением препаратов платины.

Можно ли снизить риск отдаленных последствий?

За последние 50 лет результаты лечения детского рака значительно улучшились: выживаемость среди юных пациентов превышает 85 процентов. Тем не менее токсическое действие химиотерапии означает, что она может повреждать здоровые клетки и вызывать пожизненные последствия для здоровья, включая риск поражения сердца или развития другого онкологического заболевания спустя годы.

Такие «отдаленные последствия» оказывают особенно сильное влияние на детей.

«Для молодого пациента, у которого вся жизнь впереди, развитие вторичного рака или проблем с сердцем десятилетие спустя означает столкновение с новым, меняющим жизнь кризисом в подростковом или двадцатилетнем возрасте», — отмечает первый автор исследования доктор Мехди Лайегифард (Mehdi Layeghifard), старший научный сотрудник лаборатории Шлиена.

До сих пор исследователи не знали, какой объем повреждений ДНК связан с воздействием химиотерапии, а также когда и как при детском раке возникают опухоли, резистентные к лечению. Геномные сигнатуры, или «отпечатки», представляют собой записи о том, как раковые клетки реагировали на терапию. Теперь, когда исследователи зафиксировали эти уникальные сигнатуры, врачи могут отслеживать их и выявлять опухоли, которые эволюционируют таким образом, что повышается вероятность их устойчивости к лечению, метастазирования или рецидива в будущем.

Исследование потребовало нового уровня вычислительного анализа

В ходе исследования ученые выполнили сложнейший вычислительный геномный анализ, необходимый как для интерпретации, так и для расшифровки сигнатур, которые каждый противоопухолевый препарат оставил в геноме.

«Мы потратили годы на анализ данных и разработку новых вычислительных методов, чтобы точно определить эти едва уловимые паттерны и связать их с конкретными видами терапии», — говорит Шлиен, который считает, что это крупнейшее в мире исследование терапевтических сигнатур при детском раке с использованием полногеномного секвенирования.

Эта работа стала возможной благодаря тому, что исследователи имели доступ к подробной информации о воздействии химиотерапии (такой как тип терапии, доза и сроки) от множества семей, большинство из которых участвовали в программе секвенирования детского рака SickKids (KiCS).

Одной из таких семей стали Гублеры из Ошавы (провинция Онтарио), которые были потрясены, когда прошлой весной их сыну Роману диагностировали лимфому после обращения в отделение неотложной помощи SickKids с непрекращающейся лихорадкой. Он успешно прошел лечение с мая по сентябрь, и с тех пор его лимфома находится в стадии ремиссии.

«Когда мы поняли, что значит быть частью KiCS, помогать в поиске новых методов лечения, мы были полностью "за", — рассказывает Николь, мама Романа. — Несмотря на то, что он пережил, Роман сказал мне, что очень гордится тем, что вносит свой вклад в помощь другим детям. Если мой маленький девятилетний мальчик может быть частью такого важного исследования, то это просто замечательно».

Потенциальная система раннего предупреждения

Исследование, опубликованное в журнале Nature, служит примером прецизионной педиатрии (Precision Child Health), объединяя геномную информацию с историей лечения, чтобы лучше понять, как терапия может повлиять на онкологическое заболевание пациента с течением времени, и скорректировать лечение для потенциального снижения токсических эффектов.

Полученные результаты фактически представляют собой редкий случай многоуровневой точности.

«Каждая опухоль уникальна и управляется собственной биологией, основанной на том, где она возникла и как развивалась, — говорит Шлиен. — Когда мы лечим ее с помощью химиотерапии, взаимодействие между опухолью и лечением меняет ее состав и путь эволюции. Определение этого взаимодействия могло бы помочь врачам обнаруживать важные сигналы будущих исходов задолго до того, как они станут клинически видимыми».

По словам исследователей, геномные сигнатуры, выявленные в ходе исследования, в будущем могут выступать в качестве биомаркеров для создания потенциальной системы раннего предупреждения для детей, проходящих лечение от рака.

«В конечном счете, цель состоит в том, чтобы врачи использовали их для выявления тех пациентов, которым можно было бы снизить интенсивность химиотерапии и вмешаться уже через три месяца, если они увидят вызывающие опасения геномные сигнатуры», — отмечает Лайегифард.

В будущем это может означать анализ крови для пациентов любого возраста, которым предстоит химиотерапия. Важно отметить, что исследовательская группа валидировала свои выводы на независимых наборах данных, которые включали взрослых пациентов.

«В конечном итоге мы верим, что эти результаты будут иметь огромную клиническую ценность для лечения онкологических заболеваний у взрослых с применением аналогичных препаратов», — говорит Шлиен.