Леветирацетам и ПОАК: комбинация связана с двукратным риском тромбоэмболии

В ретроспективном исследовании с участием более 9 тыс. взрослых с эпилепсией, получающих ПОАК, леветирацетам ассоциировался с почти вдвое большим риском тромбоэмболии по сравнению с ламотриджином или лакосамидом. ПЭП, являющиеся сильными индукторами ферментов, включая карбамазепин и фенитоин, были связаны с повышением риска тромбоэмболии на 55% по сравнению с препаратами сравнения.

Леветирацетам и вальпроат также ассоциировались с более высокой смертностью, тогда как вальпроат был связан с повышенным риском крупных внутричерепных кровотечений.

«Масштаб сигнала по леветирацетаму удивил нас», — рассказал Medscape Medical News соисследователь Кай Михаэль Шуберт (Kai Michael Schubert), MD, PhD, из отделения неврологии Центра клинических нейронаук Университетской клиники и Цюрихского университета (Швейцария). «Связь оказалась настолько сильной и последовательной, что я бы больше не рассматривал леветирацетам как препарат с автоматически низким риском взаимодействия при терапии ПОАК; эта комбинация требует осторожности и активного контроля».

Исследование было опубликовано онлайн 17 августа в журнале JAMA Neurology.

Сложная комбинация препаратов

ПОАК применяются для профилактики инсульта при фибрилляции предсердий и для лечения венозной тромбоэмболии, в том числе у пациентов с эпилепсией. Однако сопутствующий прием ПЭП может снижать их эффективность, поскольку некоторые препараты изменяют метаболизм или транспорт лекарственных средств.

Карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и другие ПЭП, являющиеся сильными индукторами ферментов, могут повышать активность CYP3A4 и P-гликопротеина, что, в свою очередь, может снижать экспозицию ПОАК и их антикоагулянтную эффективность.

Хотя леветирацетам считается альтернативой с низким риском взаимодействия, не индуцирующей ферменты, предыдущие наблюдательные исследования не дали ясного ответа на вопрос, является ли сигнал о тромбоэмболии специфичным для этого препарата.

Чтобы сравнить риски тромбоэмболии, кровотечений и смертности у взрослых с эпилепсией, получающих ПОАК, исследователи использовали деидентифицированные данные электронных медицинских карт из 165 медицинских организаций в глобальной совместной сети TriNetX. Они сравнили ПЭП, являющиеся умеренными и сильными индукторами ферментов, вальпроат и леветирацетам с ламотриджином или лакосамидом.

В ретроспективное когортное исследование вошли 9 529 взрослых с эпилепсией (средний возраст 63 года; 51% женщин), из которых 5 473 взрослых получали леветирацетам, 1 395 — ПЭП, являющиеся сильными индукторами ферментов, 1 006 — вальпроат, 382 — ПЭП, являющиеся умеренными индукторами ферментов, и 1 273 — ламотриджин или лакосамид.

Исследователи использовали псевдорандомизацию (propensity-score matching) в соотношении 1:1 и 90-дневный контрольный период для уменьшения исходных различий и потенциальной обратной причинно-следственной связи.

Леветирацетам вызывает новые опасения

Леветирацетам был связан с почти двукратным повышением риска тромбоэмболических осложнений (отношение рисков [ОР] 1,98) и ассоциировался с более высокой смертностью от всех причин (ОР 1,60) при отсутствии значимых различий в риске крупных кровотечений (ОР 1,01) по сравнению с ламотриджином или лакосамидом.

ПЭП, являющиеся сильными индукторами ферментов, несли более высокий риск тромбоэмболии (ОР 1,55), но более низкий риск крупных кровотечений (ОР 0,62). Вальпроат был связан с более высоким риском смертности (ОР 1,49) и трехкратным повышением риска крупных внутричерепных кровотечений (ОР 3,01). ПЭП, являющиеся умеренными индукторами ферментов, не продемонстрировали явных различий в отношении тромбоэмболии (ОР 1,15), крупных кровотечений (ОР 0,69) или смертности (ОР 1,17).

Различия в риске тромбоэмболии были умеренными, но потенциально значимыми. Тромбоэмболические осложнения возникли у 5,5% пациентов, получавших леветирацетам, у 5,8% получавших ПЭП — сильные индукторы ферментов, у 4,7% получавших вальпроат и у 4,6% получавших ПЭП — умеренные индукторы ферментов, по сравнению с 3,7% пациентов, получавших ламотриджин или лакосамид.

По оценкам исследователей, 124 из 435 тромбоэмболических осложнений, или около 28%, потенциально можно было бы предотвратить, если бы все пациенты получали ламотриджин или лакосамид. Однако эта смоделированная оценка не означает, что смена терапии ПЭП предотвратит 28% осложнений в стандартной клинической практике, предупреждают они.

Риск тромбоэмболических осложнений был одинаковым во всех группах ПЭП у пациентов, принимающих антагонисты витамина К, в отличие от более высоких рисков, наблюдаемых у пациентов, принимающих ПОАК. Эта закономерность согласуется со специфическим эффектом ПОАК, хотя и не доказывает его, отметили исследователи.

«Выбор ПЭП следует рассматривать как модифицируемый фактор безопасности антикоагулянтной терапии», — сказал Шуберт.

Полученные данные не доказывают, что леветирацетам напрямую вызывает тромбоэмболию или что смена препарата снизит риск.

Поскольку леветирацетам не является классическим индуктором цитохрома P450, а клинически значимая индукция P-гликопротеина человека не установлена, Шуберт отметил: «Механизм остается неизвестным и требует целенаправленных исследований».

«Укрепляет гипотезу, но не меняет практику»

Результаты важны, но они не должны побуждать врачей спешить с изменением планов лечения, предупредил Шон Хеннесси (Sean Hennessy), PharmD, PhD, профессор эпидемиологии, системной фармакологии и трансляционной терапии в Медицинской школе Перельмана при Пенсильванском университете в Филадельфии.

«Я бы рассматривал эти результаты скорее как подкрепляющие гипотезу, а не как обязательно меняющие клиническую практику», — сказал Medscape Medical News Хеннесси, который не принимал участия в исследовании.

Он указал на потенциальное несоответствие в результатах: если бы леветирацетам снижал экспозицию ПОАК за счет фармакокинетического взаимодействия, он ожидал бы также снижения риска кровотечений. С другой стороны, фармакодинамический эффект должен был бы дать аналогичный сигнал среди пациентов, принимающих антагонисты витамина К, чего не наблюдалось.

Повышение смертности от всех причин также указывает на возможность остаточного искажения, сказал он, поскольку «тромбоэмболические осложнения составляют лишь небольшую долю смертей». Однако в основном нулевые результаты для таких исходов, как падения и пневмония, говорят против простого объяснения, основанного на «назначении леветирацетама более ослабленным пациентам».

Майкл Гелфанд (Michael Gelfand), MD, PhD, доцент клинической неврологии Пенсильванского университета, который также не участвовал в исследовании, аналогичным образом поднял вопрос о возможности остаточного искажения.

«Леветирацетам часто является препаратом выбора для пациентов в остром состоянии в приемном отделении или ОРИТ», — сказал Гелфанд Medscape Medical News. «Повышенная смертность, выявленная в новом исследовании, не может быть объяснена тромбоэмболией, но может быть объяснена более тяжелым состоянием популяции».

Новые результаты отличаются от данных исследования 2024 года, опубликованного в JAMA Neurology Гелфандом, Хеннесси и их коллегами, в котором не было обнаружено значимых различий в риске тромбоэмболии при применении ПЭП, индуцирующих ферменты, но был выявлен более низкий риск крупных кровотечений.

Различия в псевдорандомизации могут помочь объяснить это расхождение, поскольку пациенты, получавшие ПЭП, индуцирующие ферменты, могли оставаться в более тяжелом состоянии после сопоставления в текущем исследовании, пояснил Гелфанд.

Он также отметил, что предыдущее исследование включало заранее заданный анализ чувствительности, исключающий леветирацетам из контрольной группы препаратов, не индуцирующих ферменты, что не изменило его результатов.

Хотя ПЭП, являющихся сильными индукторами ферментов, по-прежнему лучше избегать при приеме ПОАК, сказал Гелфанд, леветирацетам остается разумной альтернативой, хотя и может потребовать более пристального внимания.

«Новые результаты свидетельствуют о необходимости осторожности, но я бы тем не менее продолжал считать леветирацетам хорошей альтернативой для пациентов, принимающих ПОАК», — сказал он. «Пациентам, которые хорошо переносят леветирацетам, не следует спешить с его заменой на основании этих данных».