Нейроонкология: вопросы, которые требуют коллегиального решения
Эпидемиология и региональные различия
Первый тематический блок сессии был посвящен эпидемиологии диффузных глиом в России. Диффузные глиомы – это гетерогенная группа первичных опухолей центральной нервной системы, которая включает в себя диффузные астроцитомы, олигодендроглиомы, глиобластомы. Прежде всего их объединяет инфильтративный рост: опухолевые клетки проникают в окружающее мозговое вещество на различную глубину и образуют зону инфильтративного роста, размеры которой вариабельны и зависят от степени злокачественности опухоли, ее биологических свойств, особенностей окружающих структур мозга.
Как показывают исследования, в визуализируемой части опухоли содержится 92% опухолевых клеток, в прилежащей к опухоли части мозга – 6%, в 2-4 см от края опухоли еще 1,8%, а в отдаленных участках – 0,2%.1 Истинные размеры новообразования могут значительно превышать размеры зоны накопления контраста на магнитно-резонансной томографии (МРТ) и макроскопически видимой части опухоли. Трудности диагностики и верификации диагноза, сложности радикального удаления и высокая клиническая значимость (даже диффузные глиомы низкой степени злокачественности могут прогрессировать и существенно снижать качество жизни), а также то, что глиомы являются распространенной первичной опухолью головного мозга делают их объектом пристального внимания и обсуждения специалистов.
Текущую ситуацию с эпидемиологией диффузных глиом в России коллегам представил д.м.н., Григорий Кобяков, заместитель главного врача по онкологии НМИЦ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. По данным эксперта, заболеваемость первичными опухолями центральной нервной системы (ЦНС) в России остается на уровне, сопоставимом с мировыми показателями.
Однако единой достоверной официальной статистики нет, поэтому картина эпидемиологии диффузных глиом, включая астроцитому и олигодендроглиому с мутацией гена изоцитратдегидрогеназы (IDH) 1, IDH 2, складывается из отдельных исследований, экспертных оценок и обсуждений в профессиональном сообществе. Более того, выявляемость и структура диагнозов существенно различаются по регионам. Это связано не только с реальной эпидемиологической ситуацией, но и наличием нейрохирургических центров, с доступностью МРТ, сроками направления пациентов и качеством патоморфологической верификации. И спикер, и его коллеги, участвующие в дальнейших дискуссиях, подчёркивали, что региональные различия в выявляемости и доступности специализированной помощи – важный фактор и не только статистический. Он, и это главное, влияет на исходы лечения.
Так в регионах с ограниченным доступом к молекулярно-генетическим исследованиям диагноз может быть установлен без учета ключевых прогностических и предиктивных маркеров (таких как статус IDH, ко-делеции 1p/19), что снижает точность прогноза. Поэтому, по мнению участников сессии, эпидемиологические данные должны учитывать и новые случаи, и стандартизацию данных о методах диагностики и лечения, чтобы выявлять «узкие места» в маршрутизации пациентов и совершенствования диагностики, в том числе визуализирующих, морфологических и молекулярно-генетических исследований.
Диагностика и верификация диагноза
О важности многоступенчатого подхода, позволяющего как точно установить диагноз, так и подобрать наиболее эффективную тактику лечения, говорили многие выступающие. Современная диагностика диффузных глиом – это комбинация разных методов.
Стартовая точка – нейровизуализация – МРТ с контрастированием, перфузионные методики, магнитно-резонансная (МР)‑спектроскопия. Это позволяет оценить локализацию, размер, структуру опухоли, ее отношение к важным анатомическим структурам. Ключевой шаг – получить образец ткани. Хирургически полученный материал (биопсия или резекция) отправляется на патоморфологическое исследование для определения гистологического типа опухоли на основе классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2021 (астроцитома, олигодендроглиома и т. д.) и степень ее злокачественности . Впрочем, одной гистологии часто недостаточно для точной классификации и выбора тактики лечения. Поэтому обязательно проводятся иммуногистохимическое (ИГХ) исследование (уточнение маркеров типов опухоли); молекулярно-генетическое тестирование, что критически важно для современной классификации.
Основным подходам диагностике диффузных глиом посвятила свое выступление Мария Рыжова, д.м.н., заведующая патолого-анатомическим отделением Национального медицинского исследовательского центра НМИЦ Нейрохирургии им. академика Н.Н. Бурденко. Акцент в докладе был сделан на роли гистологических и молекулярно‑генетических исследований, на ключевых диагностических маркерах: статус мутации в генах IDH1/IDH2 (помогает отличить их от первичных глиобластом); ко-делеция 1p/19q (ассоциирована с олигодендроглиальной морфологией, влияет на прогноз и выбор терапии – на назначение алкилирующих препаратов); экспрессия и мутации других генов (MGMT, H3F3A, TERT), влияющих на прогноз и выбор терапии. Исследование IDH-статуса может выполняться разными методами. Базовый подход включает ИГХ мутантного белка IDH1 R132H. При отрицательном результате у пациентов с супратенториальными глиомами младше 55 лет необходимо дальнейшее исследование — полимеразная цепная реакция (ПЦР) или секвенирование; при инфратенториальной локализации предпочтительно сразу использовать молекулярные методы. В сложных случаях могут применяться секвенирование нового поколения (NGS) и анализ метилирования ДНК. Последний позволяет одновременно получить информацию о диагностическом классе опухоли, ряде изменений копийности, статусе MGMT и некоторых мутациях. Практическая ценность расширенного исследования связана в том числе с гетерогенностью IDH-мутантных опухолей. Даже эта относительно хорошо определенная группа при более глубоком молекулярном анализе оказывается неоднородной, поэтому при наличии технической возможности анализ метилирования ДНК может существенно дополнять стандартную диагностику.
Новый акцент появился в cIMPACT-NOW Update 12. После установления IDH-мутантного статуса предлагается оценивать дополнительные молекулярные изменения, способные влиять на определение степени злокачественности. Для полноценного исследования IDH-мутантных глиом может быть недостаточно ИГХ, ПЦР и секвенирования по Сенгеру; среди дополнительных методов рассматриваются флуоресце́нтная гибридиза́ция in situ (FISH), NGS и исследование метилирования дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК).
Практическая значимость такого подхода очевидна при анализе серии опухолей, ранее классифицированных как 2–4 степени злокачественности: после выявления дополнительных молекулярных изменений часть случаев была переклассифицирована в более высокую степенность злокачественности, а полученное разделение лучше соответствовало различиям в выживаемости. Таким образом, при IDH-мутантной астроцитоме низкой степени злокачественности может потребоваться поиск изменений, которые морфологически не очевидны, но указывают на более агрессивное течение.
В теории все достаточно четко, и специалисты крупных федеральных центров эти исследования взяли на вооружение, сделав их стандартными. Но на практике, и это показала активная дискуссия, все далеко не так однозначно. В ряде регионов проведение исследований просто недоступно, в других – выполняется с задержками, что сказывается на сроках начала лечения. Среди проблем, требующих решения, такжеотсутствие IDH-тестирования в ОМС); наличие реактивов и регистрационных удостоверений (РУ).
Мультидисциплинарность - не просто формальность
Современный прогресс в клинической практике, особенно в таких комплексных дисциплинах, как нейроонкология, невозможен без мультидисциплинарного подхода. Коллегиальное ведение пациентов не только оптимизирует результаты терапии, но и строго регламентируется нормативно-правовыми актами Министерства здравоохранения.2 Именно о реальном опыте работы мультидисциплинарных консилиумов речь шла в большом блоке программы сессии. Собственной практикой такого сотрудничества специалистов делились представители ведущих федеральных центров – МРНЦ им. А.Ф. Цыба, НМИЦН им. Н.Н. Бурденко, НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, а также из региональных клиник Санкт-Петербурга, Челябинска, Краснодара, Нижнего Новгорода.
Эксперты отметили необходимость четко различать обязательный онкологический консилиум, предусмотренный действующим порядком оказания онкологической помощи, и более широкую мультидисциплинарную команду. Минимальный состав и необходимость проведения консилиума определены нормативно; при этом состав команды может расширяться за счет дополнительных специалистов в зависимости от клинической ситуации. В приказе №116н к сфере онкологической помощи отнесены заболевания категорий C00–C97, D00–D09, D21, D31–D33 и D35–D48 [2].
При обсуждении структуры помощи важно сначала определить, идет ли речь об обязательном онкологическом консилиуме или о расширенной мультидисциплинарной модели. Среди системных вопросов — полнота учета разных морфологических форм опухолей ЦНС, взаимодействие онкологической службы с нейрохирургией и другими специальностями, а доступность молекулярно-генетической диагностики в системе ОМС. Эти вопросы необходимо обсуждать до тех пор, пока для них не будут найдены практические решения.
Обсуждение темы начал Сергей Горяинов (д.м.н., МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России) с рассказа об опыте организации нейроонкологического консилиума в клинике UCSF Калифорнийского университета. В междисциплинарную нейроонкологическую команду UCSF входит 5 специалистов: нейрохирург, радиотерапевт, нейроонколог, патоморфолог и рентгенолог. Заседания консилиума проходят на еженедельной основе. Междисциплинарный разбор каждого клинического случая открывается ретроспективным анализом результатов магнитно-резонансной томографии, выполненной в до- и послеоперационном периодах, при непосредственном участии врача-рентгенолога. Далее врач-патоморфолог представляет верифицированный диагноз, детализируя его молекулярно-генетический профиль, после чего нейрохирург докладывает о специфике и нюансах проведенного оперативного вмешательства. Наряду с рассмотрением стандартных протоколов лечения, являющихся приоритетными для пациентов, зарубежные коллеги в рамках дискуссии оценивают перспективные терапевтические подходы и возможности включения пациентов в актуальные клинические исследования
В нейроонкологическом консилиуме Медицинского радиологического научного центра (МРНЦ) им. А.Ф. Цыба участвуют три специалиста – нейрохирург, радиотерапевт, врач-онколог. При нобходимости помимо стандартного состава для обсуждения приглашаются врачи более узких или других специализаций – торакальный онколог, патоморфолог, цитолог. Междисциплинарные консилиумы (МДК) собираются еженедельно и обсуждается до 10 пациентов.
Али Бекяшев, д.м.н., профессор, заведующий отделением нейроонкологии НМИ онкологии им. Н. Н. Блохина Минздрава России, представил опыт организации нейроонкологической помощи, диагностики и хирургического лечения диффузных глиом в центре. Нейроонкологическая мультидисциплинарная команда работает в центре постоянно. Базовый состав включает нейрохирурга, лучевого терапевта и нейроонколога-химиотерапевта; в сложных случаях дополнительно привлекаются лучевой диагност и патоморфолог. Врачебная комиссия проводится раз в неделю.
Д.м.н., Марина Мацко, нейроонколог Санкт-Петербургского клинического научно-практического центра специализированных видов медицинской помощи (онкологического) им. Н. П. Напалкова рассказала про МДК в центре следующее: нейроонкологическая мультидисциплинарная команда работает постоянно. Базовый состав включает нейрохирурга, лучевого терапевта и нейроонколога-химиотерапевта; в сложных случаях дополнительно привлекаются лучевой диагност и патоморфолог. Отдельное внимание она уделила важности телемедицинских консультаций.
Опыт работы МДК в формате эффективного дистанционного взаимодействия представила Софья Скляр, к.м.н., старший научный сотрудник, нейрохирург и онколог нейрохирургического отделения №4 НИЛ нейроонкологии РНХИ им. проф. А. Л. Поленова — филиала НМИЦ им. В. А. Алмазова. В представленном виртуальном межцентровом tumor board молекулярное профилирование позволило изменить или уточнить диагноз в 21% случаев и повлияло на тактику у 36%; предложения об участии в клинических исследованиях получили 31% пациентов.
При этом стандартного состава консилиума недостаточно. Одним из специалистов, которых целесообразно включать в постоянную команду, является нейрорентгенолог: именно он первым оценивает образование и во многом определяет исходную диагностическую гипотезу и последующее хирургическое планирование. Также в постоянный состав предлагается включить врача лучевой диагностики: он первым оценивает опухоль и дает заключение, на которое затем опирается нейрохирург
Региональным опытом организации помощи пациентам с диффузными глиомами также поделились эксперты из Челябинска, Краснодара и Нижнего Новгорода, представив практики своих медицинских центров и подходы к работе мультидисциплинарных команд.
Надо отметить, что и остальные докладчики согласны – мультидисциплинарный консилиум должен быть стандартным для любого нейрохирургического отделения, где занимаются лечением опухолями ЦНС. Опыт, накопленный в федеральных центрах, показывает, что такая модель позволяет существенно сократить сроки постановки диагноза и начала лечения, повысить точность выбора тактики и улучшить исходы. И, что важно, «идеальный» мультидисциплинарный подход в нейроонкологии – это не просто совместное обсуждение случая, а четко организованный процесс, включающий:
- единую маршрутизацию пациента;
- стандартизированные протоколы диагностики и лечения;
- регулярные консилиумы с участием нейрохирургов, радиологов, онкологов, патоморфологов;
- систему контроля качества и обратной связи.
Однако, судя по множеству вопросов, задаваемых спикерам, в регионах ситуация складывается по-разному: где‑то уже действуют локальные МДК, а где‑то взаимодействие специалистов остается фрагментарным. В областях, где МДК уже начали действовать, в ходе выступлений благодарили за помощь в их организации сотрудников ведущих центров, с которыми у них установилось тесное сотрудничество. Отметили они также и расширившиеся возможности за счет телемедицинских консультаций.
Тем не менее, остается немало вопросов, тормозящих развитие междисциплинарного взаимодействия. Озвученные в ходе дискуссий, они носили и организационный характер (отделение нейроонкологии или нейрохирургии; взаимодействие между онкологической службой и смежными – эндокринологами, офтальмологами и др.; большое число пациентов и ограниченное штатное расписание; на прием первичного онкопациента отводится 23 минуты, этого катастрофически не хватает и др.), и профессиональный (все ли морфологические формы учитываются согласно классификации МКБ-10; объем хирургического вмешательства; возможности препарата, еще незарегистрированного в стране; для пациента МРТ – это стресс, нужно ли уменьшить частоту выполнения контрольных томографий и др.).
Григорий Кобяков, НМИЦ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко: «Фактически с понедельника по четверг у нас проходят онкологические консилиумы на уровне отделения радиотерапии и радиологии с участием радиотерапевтов, нейрохирургов и онкологов. Если пациент выписывается, а диагноз приходит позже, то мы проводим этот консилиум уже в амбулаторном режиме. Мы стремимся, чтобы консилиумы были проведены у всех пациентов. И большинство (примерно 80%) наших пациентов у нас продолжают наблюдение».
Формирование пакета этих вопросов, уверены участники мероприятия, «нужные для того, чтобы находить на них ответы, благодаря которым мы будем работать и стратифицировать наших пациентов, систематизировать наши все действия, получать хороший результат в дальнейшем».
В качестве возможных решений выступающие и участники научной сессии видят:
- закрепление или описание стандарта работы МДК в клинических рекомендациях – работа МДК по единому протоколу (стандарту)
- развитие телемедицинских консилиумов, позволяющих подключать к обсуждению пациентов экспертов из федеральных центров;
- стандартизацию маршрутизации пациентов на региональном уровне;
- обмен лучшими практиками между центрами через образовательные программы и совместные проекты.
Безусловно, ряд фундаментальных вопросов, стоящих перед профессиональным сообществом нейроонкологов — включая аспекты верификации и диагностики диффузных глиом и выработки оптимальной тактики ведения таких пациентов, — по-прежнему остается открытым. Тем не менее, по свидетельству участников научной сессии, мероприятие продемонстрировало высокую практическую значимость. Программа объединила в себе как фундаментальные доклады ведущих отечественных экспертов, так и ценный опыт специалистов, практикующих в условиях регионального здравоохранения. Интенсивный научно-практический диалог и широкая дискуссия подтвердили актуальность междисциплинарного взаимодействия. Важным аспектом сессии стала возможность коллегиального обсуждения сложных клинических и организационных вопросов, стратегические решения по которым способны определить вектор дальнейшего развития отечественной нейроонкологии.
