Обострение ХОБЛ: эксперты ERS призвали отказаться от синдромальной терапии

«Обострение ХОБЛ — это синдром, а не этиологический диагноз», — пояснила доктор медицины, магистр общественного здравоохранения Дайана Штольц (Daiana Stolz), профессор респираторной медицины Университетской клиники Фрайбурга в Германии. Поскольку клинические рекомендации Глобальной инициативы по хронической обструктивной болезни легких (GOLD) 2026 года смещают главный ориентир терапии на «ноль обострений», эксперты призвали врачей отказаться от реактивного купирования симптомов и перейти к стратегиям точной медицины, направленным как на вирусный триггер, так и на лежащий в основе воспалительный фон.

Четыре проблемы в проведении противовирусной терапии

Штольц выделила четыре фундаментальные проблемы, которые в настоящее время ограничивают успех применения противовирусных препаратов при обострениях ХОБЛ.

Первая проблема заключается в том, что простое выявление вируса с помощью ПЦР не устанавливает прямой причинно-следственной связи. Положительный результат ПЦР не означает, что обнаруженный патоген является триггером обострения или активно способствует ухудшению состояния легких, пояснила Штольц. В продольном исследовании, в котором наблюдали 450 пациентов с ХОБЛ и проанализировали более 2 000 образцов, частота выявления вирусов резко возрастала во время инфекций верхних дыхательных путей (ИВДП) и обострений. Однако только в 24% обострений, связанных с ИВДП, был обнаружен тот же самый вирус, что и во время предшествующей простуды, что прямо опровергает предположение о том, что простое выявление доказывает причинно-следственную связь.

Вторым барьером является выраженное несоответствие между вирусной кинетикой и клинической картиной. Пик репликации вируса приходится на первые 1–2 дня после появления симптомов. К тому времени, когда на 3–5-й день у пациента нарастает ухудшение со стороны нижних дыхательных путей и он, наконец, обращается за медицинской помощью на 5-й день или позже, узкое терапевтическое окно для применения противовирусных препаратов уже закрывается, пояснила Штольц. К моменту начала оказания неотложной помощи в клинической картине доминирует вторичное воспаление организма-хозяина и риск бактериальной суперинфекции, а не репликация вируса.

В-третьих, иммунный ответ организма-хозяина в бронхиальном эпителии при ХОБЛ скорее запаздывает, чем просто ослабевает. В моделях дифференцированных первичных эпителиальных клеток дыхательных путей в здоровой ткани пик экспрессии генов врожденного противовирусного ответа наблюдается через 48 часов после инфицирования риновирусом. В отличие от этого, в тканях пациентов с бронхиальной астмой или ХОБЛ этот пик задерживается до 72–96 часов или более, что позволяет вирусу беспрепятственно размножаться до того, как усилится воспалительная реакция организма-хозяина. Кроме того, окислительный стресс нарушает способность дыхательных путей распознавать вирусы за счет снижения уровня IFN-beta (ИФН-бета) и подавления ключевых иммунных рецепторов, таких как TLR3. Генетика организма-хозяина также играет роль: пациенты со специфическими вариантами гена IFN-lambda (ИФН-лямбда) подвергаются почти вдвое большему риску тяжелых обострений.

Наконец, хотя существуют одобренные препараты для лечения гриппа и SARS-CoV-2, для вирусов, вносящих наибольший вклад в бремя ХОБЛ, таких как риновирус человека и респираторно-синцитиальный вирус (РСВ), отсутствуют одобренные противовирусные препараты прямого действия для планового клинического применения. Данные реальной клинической практики, полученные от более чем 1 300 госпитализированных пациентов с тяжелым течением COVID-19 и сопутствующими респираторными заболеваниями, показывают, что противовирусная терапия COVID-19 комбинацией нирматрелвир-ритонавир снижает смертность примерно на 50% и сокращает срок пребывания в стационаре на 2 дня. Однако Штольц предупредила, что преимущества прямых противовирусных препаратов при COVID-19 не оправдывают их применение при обострениях, не связанных с COVID-19. Более того, пациенты, которые с наибольшей вероятностью получат пользу от лечения, такие как пожилые люди с тяжелой формой ХОБЛ, частыми обострениями и сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, сталкиваются с самыми серьезными барьерами безопасности, такими как полипрагмазия, межлекарственные взаимодействия, нарушения функции почек и печени, а также позднее обращение за медицинской помощью из-за социальных факторов.

Штольц представила данные, подтверждающие целесообразность раннего вмешательства, инициируемого самим пациентом. В исследовании PREVENT, в котором оценивались 450 пациентов с ХОБЛ от среднетяжелого до крайне тяжелого течения, интенсификация терапии ингаляционными кортикостероидами и бета-агонистами длительного действия при самом первом появлении симптомов ИВДП не привела к снижению общего числа обострений, но на 72% снизила частоту тяжелых обострений, требующих госпитализации. Доклинический скрининг 800 препаратов, одобренных FDA, позволил выявить будесонид благодаря его способности повышать жизнеспособность клеток, снижать экспрессию вирусов и подавлять индуцированное вирусом воспаление, опосредованное интерлейкином-1 бета. Заглядывая вперед, Штольц отметила, что будущие алгоритмы точной медицины должны перенести принятие решений на более ранние этапы, обеспечив пациентов из группы высокого риска экспресс-тестами для домашней молекулярной диагностики и постоянными рецептами, чтобы купировать пик репликации в течение нескольких часов после появления симптомов.

Инфекции в раннем возрасте и пожизненные траектории функции легких

Доктор медицины Альберто Папи (Alberto Papi), профессор респираторной медицины Университета Феррары в Италии, пояснил, что уязвимость человека к вирусной ХОБЛ часто формируется в раннем младенчестве, задолго до того, как начинают действовать факторы риска взрослого возраста.

Например, на долю РСВ приходится 60–80% инфекций нижних дыхательных путей (ИНДП) у младенцев. Продольные когортные исследования, в которых наблюдение за людьми ведется десятилетиями с момента рождения, демонстрируют, что тяжелые ИНДП, вызванные РСВ в раннем возрасте, необратимо нарушают нормальное развитие легких, переводя детей на более низкие пожизненные траектории объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1). Эти люди достигают раннего взрослого возраста с более низкой пиковой емкостью легких, что предрасполагает их к развитию ХОБЛ в более позднем возрасте даже при отсутствии ускоренного снижения функции легких у взрослых.

У молодых курящих взрослых в возрасте 35–45 лет с сохраненной исходной функцией легких вирусные инфекции продолжают приводить к структурным потерям. Данные когорты BEACON показывают, что в то время как инфекции верхних дыхательных путей вызывают дополнительную потерю ОФВ1 на 8,3 мл/год, инфекции нижних дыхательных путей ускоряют это снижение еще на 26,5 мл/год. «Обострения способствуют прогрессированию заболевания, росту расходов на здравоохранение, увеличению числа госпитализаций и смертности», — сказал Папи. Даже одно обострение средней степени тяжести изменяет кривую выживаемости, что делает крайне важным предотвращение вирусного поражения во всех возрастных группах для достижения цели GOLD — «ноль обострений».

Папи также упомянул иммунизацию матерей вакциной против РСВ (RSV preF) и применение у младенцев моноклональных антител, таких как нирсевимаб, в качестве важнейших инструментов первичной профилактики. Исследования в условиях реальной клинической практики подтверждают, что нирсевимаб достигает эффективности 75–83% в предотвращении госпитализаций и ИНДП, связанных с РСВ, у младенцев, сохраняя раннее развитие легких и изменяя долгосрочные респираторные траектории.

Восстановление фона дыхательных путей: аналогия с лесным пожаром

Чтобы решить проблему ограничений прямых противовирусных препаратов при уже развившемся заболевании у взрослых, доктор медицины, доктор философии Санджай Хареш Чотирмалл (Sanjay Haresh Chotirmall), профессор респираторной медицины в Медицинской школе Ли Конг Чиан в Сингапуре, представил концептуальную основу, которая отделяет вирусный «триггер» от лежащего в основе «фона» организма-хозяина.

«Вирусные обострения напоминают лесные пожары, — пояснил Чотирмалл. — В то время как вирус действует как зажигательная искра, общая тяжесть вспышки зависит от лесного ландшафта, представленного воспаленными, закупоренными слизью дыхательными путями с высоким уровнем протеаз». Переход к персонализированному подходу требует категоризации пациентов как по их специфическому вирусному триггеру, так и по типу воспаления дыхательных путей, например, с нейтрофильным или эозинофильным профилем. Передовое генетическое секвенирование показывает, что до 90% вирусов в дыхательных путях остаются неизвестными, в то время как известные латентные вирусы, такие как вирус Эпштейна — Барр, напрямую связаны с усилением одышки, более частыми обострениями и более частым применением стероидов.

Чотирмалл представил данные об ингибиторах DPP-1, таких как бренсокатиб и вердукатиб, которые останавливают активацию воспалительных ферментов нейтрофилов в костном мозге до того, как они достигнут легких.

В исследовании 3 фазы ASPEN при бронхоэктазах без муковисцидоза ингибирование DPP-1 значительно отсрочило и уменьшило частоту легочных обострений. Аналогичным образом, данные 2 фазы исследования AIRLEAF по вердукатибу показали стабильное снижение риска обострений у пациентов с ХОБЛ и лиц с тяжелыми нарушениями функции легких.

Однако Чотирмалл отметил, что ингибирование DPP-1 обеспечивает доказательство механизма действия, а не неселективное доказательство при ХОБЛ в целом. «Не следует чрезмерно экстраполировать данные по бронхоэктазам на ХОБЛ», — сказал он. «Польза от лечения ограничивается специфическими подгруппами высокого риска, характеризующимися хроническим бронхитом, нейтрофилией мокроты, высокой активностью протеаз и перекрестом с бронхоэктазами».

Он выступил за прагматичную архитектуру лечения, построенную на трех столпах: предотвращение инфекции посредством вакцинации и отказа от курения, раннее выявление патогенов и воспалительных эндотипов, а также точная терапия путем сочетания противовирусных препаратов, направленных на патоген, с противовоспалительной терапией, направленной на организм-хозяина. «Следующим достижением станет не универсальный противовирусный препарат для всех обострений. Это будет раннее выявление реплицирующихся вирусов, распознавание восприимчивых дыхательных путей и предотвращение последующего повреждения, вызванного протеазами, — лечение как триггера, так и фона», — сказал он.

Преодоление недоверия к вакцинации в плановой медицинской помощи

В то время как развиваются новые терапевтические средства и диагностические концепции, иммунизация против гриппа, РСВ, COVID-19 и пневмококковой инфекции остается наиболее непосредственной и масштабируемой линией защиты от вирусной заболеваемости. Тем не менее уровень клинического охвата в Европе и во всем мире остается крайне неравномерным.

Доктор медицины Джереми Браун (Jeremy Brown), профессор респираторной медицины в Университетском колледже Лондона (Лондон, Англия), отметил, что в то время как уровень вакцинации против гриппа среди пациентов с ХОБЛ достигает 88% в Великобритании благодаря структурированным стимулам в общей практике, охват падает до 50% во Франции и 23% в Китае. Хотя многие из невакцинированных пациентов могут полагать, что прививка от гриппа вызвала предыдущее обострение, а вакцинация от COVID-19 приведет к заболеванию, или могут не знать об опасностях РСВ, Браун сказал, что идеологическое сопротивление вакцинам встречается редко. Вместо этого гораздо большее влияние оказывают социально-экономические барьеры. «Если вы упростите задачу для пациентов, они сделают прививку».