В «Полисан» поделились опытом применения подхода «качество через проектирование»
Научное планирование
Quality by Design — системный научно обоснованный подход к разработке и производству современного лекарственного препарата — берет свое начало с предварительного определения ключевых параметров и характеристик продукта, которых нужно достигнуть в процессе разработки. На старте разработки нового препарата создается целевой профиль продукта, который описывает не только его базовые свойства, связанные с показаниями к применению, но и ключевые параметры его лекарственной формы, которая должна обеспечивать удобный для врача и пациента способ применения препарата и прохождения назначенного курса лечения. На практике это означает, что препарат, разработанный по методу QbD, имеет предсказуемый профиль качества — контроль уровня примесей и содержания активных компонентов в препарате в процессе производства и хранения, обеспечение высокой биодоступности и достижения лекарственным препаратом органа-мишени. Это дает для врача, фармацевта и пациента уверенность в благоприятном профиле безопасности и клинической эффективности препарата, низком уровне рисков возникновения побочных эффектов.
Исходя из этого планируются работы по двум основным направлениям: технологическая разработка — непосредственно создание лекарственной формы и аналитическая разработка методов, которые смогут доказать эффективность, качество и безопасность разрабатываемого продукта. Оба этих направления включают формирование этапов применения подхода QbD.
На этапе научного планирования эксперимента изучаются результаты, выстраиваются модели, на основании которых определяются оптимальные технологические и аналитические параметры. Далее происходит наработка целевых образцов, валидация процессов, подтверждение стабильности согласно регуляторным требованиям, после чего планируется досье.
«Принципиальное отличие концепции QbD от традиционного подхода в том, что мы не следуем методу проб и ошибок, а планируем в общем виде целевой продукт и эксперименты по достижению заявленной задачи, — пояснили в компании. — В результате получаем не просто значения, а параметры, в которых мы должны находиться. Это называется дизайн-пространством разработки».
Качество без примесей
Для создания качественного продукта ключевое значение имеет исходное сырье. Компания «Полисан» является одним из флагманов российской фармацевтической промышленности, реализуя полный научный и производственный цикл, активные фармацевтические субстанции для нее производит дочернее предприятие «Полисинтез». Это позволяет производителю контролировать критические параметры качества на ранних этапах, обеспечивать воспроизводимость технологического процесса, оперативно реагировать на возможные отклонения.
«Базовое требование к активной фармацевтической субстанции — соответствие ее качеств требованиям государственной фармакопеи, однако даже в одной и той же субстанции может быть одинаковая химическая молекула, но разные схемы синтеза от разных производителей, — рассказал Михаил Музыкин. — Одно и то же МНН может отличаться по профилю примесей — просто потому, что не бывает стопроцентно чистых веществ. И на первом этапе наша задача — оценить этот профиль примесей. Далее мы начинаем сочетать субстанцию со вспомогательными веществами. Хотя они и называются вспомогательными, но тоже могут в себе содержать остатки растворителей, примеси, катализаторы и реагировать с самим активным компонентом».
Задача исследователей — проверить эти сочетания, узнать профиль примесей исходных компонентов и экспериментально определить, наблюдается ли дополнительный рост побочных продуктов. После этого необходимо максимально снизить риск накопления побочных эффектов, оградить лекарственную форму от воздействия влаги, света, определить температурный режим хранения.
Экспериментальная проверка на предмет содержания примесей — сложная и масштабная работа, подчеркнул эксперт. Для того, чтобы выполнить ее качественно, необходимо соответствующее оборудование. Помимо стандартного оборудования для рутинного анализа в таких исследованиях применяются хроматографы с диодно-матричными детекторами. Они позволяют детально визуализировать результаты и изучать спектры веществ. Экономить на качестве оборудования нельзя, это может серьезно осложнить научно-исследовательскую деятельность. В компании этому аспекту уделяется повышенное внимание.
Собственный научно-технологический центр (НТЦ) компании, открытый в 2019 году, оснащен современным высокотехнологичным оборудованием. Он состоит из трех функциональных блоков: лабораторный, технологический, центр стабильности. Центр осуществляет полный цикл разработки новых и уже зарегистрированных лекарственных препаратов от лабораторных исследований до их внедрения в производство. На лицензированном участке производства твердых лекарственных форм в НТЦ осуществляются опытно-промышленные наработки лекарственных средств.
Хорошим подспорьем для исследователей становятся и технологии, основанные на искусственном интеллекте. «В нашей компании мы используем эту возможность, в первую очередь — для литературного поиска предварительной информации, а также с точки зрения оценки экспериментальных данных в сочетании с нашими базовыми требованиями, — сообщил Михаил Музыкин. — Это значительно сокращает время на оценку данных при построении модели».
Открытые перспективы
«Полисан» позиционируется как научно-технологическая компания, а это подразумевает создание востребованных оригинальных и воспроизведенных продуктов с нуля», — подчеркнул Андрей Петров. Но лишь одна из десятка тысяч перспективных молекул становится основой для разработки нового препарата. Поэтому нужно правильно расставлять приоритеты, и главный ориентир при расширении портфеля — актуальные запросы системы здравоохранения.
В настоящий момент учеными НТЦ разрабатывается целый ряд препаратов, ориентированных на ключевые направления здравоохранения: кардиологию, неврологию, гепатологию, онкологию. Ответственный подход к разработке повышает перспективы препарата в доклинических исследованиях. На сегодня компания реализует несколько десятков подобных экспериментов, они продолжаются вплоть до регистрации препаратов. Их цель — определить терапевтическую активность препарата, его влияние на системы организма, возможные побочные реакции.
При разработке и испытании препаратов компания применяет комплексный подход: помимо традиционной концепции доклинических исследований на животных используются методы in vitro (культивирование клеток и тканей) и компьютерное моделирование с применением ИИ. Кроме разработки новых продуктов, компания на постоянной основе проводит клинические исследования уже зарегистрированных препаратов с целью подтверждения их безопасности и расширения показаний для медицинского применения.
«Доклинические исследования компания проводит совместно с крупнейшими научно-исследовательскими институтами Санкт-Петербурга, Москвы, Обнинска, Томска, Перми, Кемерово, Нижнего Новгорода, Волгограда, Орла и других городов, а многоцентровые клинические исследования — с ведущими медицинскими центрами России и партнерами в странах СНГ и Юго-Восточной Азии», — рассказал Андрей Петров.
Портфель компании сегодня включает такие оригинальные препараты, как «Циклоферон» — обладает противовирусной, иммуномодулирующей и противовоспалительной активностью; комбинированный препарат на основе инозина, никотинамида, рибофлавина и янтарной кислоты, предназначенный для восстановления мозгового кровообращения и коррекции нарушений мозговой деятельности; меглюмина натрия сукцинат для профилактики и лечения экзогенных и эндогенных интоксикаций; комбинация инозина, меглюмина, метионина, никотинамида и янтарной кислоты, которая используется в комплексном лечении заболеваний печени; аргинина натрия сукцинат для терапии облитерирующего атеросклероза нижних конечностей.
Социально значимые воспроизведенные препараты компания также разрабатывает по строгому стандарту QbD. Это тиоктовая кислота (неврология), апрепитант (онкологические заболевания), моксифлоксацин (антибактериальный препарат), эбастин (аллергология), мелоксикам (группа нестероидных противоспалительных препаратов), дабигатрана этексилат (кардиология, профилактика тромбоза).
Качество, спроектированное на этапе разработки, означает стабильность от серии к серии, предсказуемость действия, контроль профиля примесей. Это основа доверия к препарату, как оригинальному, так и воспроизведенному.
Собственный научно-технологический центр, активное изучение и внедрение инноваций открывает для компании возможности по созданию оригинальных продуктов с высоким терапевтическим потенциалом, а также импортозамещения востребованных дженериков, заключили эксперты.
