Виталий Кадышев представил результаты исследования REGINA на РООФ-2026

В МКБ-10 и в жизни

В МКБ-10 наследственные дистрофии сетчатки представлены ограниченным числом рубрик, что не отражает их реального клинико-генетического разнообразия. На самом деле специалисты сегодня говорят о множестве (порядка 115) форм изолированных клинико-генетических заболеваний — разнородных и клинически, и генетически (ассоциированных с ними генов — более 300). Они постепенно разрушают сетчатку, приводя к прогрессирующему ухудшению зрения, вплоть до слепоты.

Эти заболевания могут быть доминантными и рецессивными. С учетом клинического полиморфизма, генетической гетерогенности и вариабельности даже внутрисемейной, очевидно, что с выявлением данной группы заболеваний у врача возникают определенные сложности. По данным отечественного исследования REGINA, на момент включения в наблюдение лишь у 36,0% (n = 873) пациентов диагноз НДС был подтвержден клинико-инструментально. Большинство же (63,8%, n = 1548) вошло с предварительным диагнозом «подозрение на НДС», требующим клинико-генетического дообследования для верификации окончательного диагноза и фенотипа. Корректный клинико-генетический диагноз устанавливается только по результатам минимум двухэтапного молекулярно-генетического анализа.

По расчетным данным МГНЦ, распространенность наследственных заболеваний сетчатки (НДС) в России составляет около 1 на 11 тыс. случаев. А для одной из наиболее тяжелых детских форм наследственных заболеваний сетчатки — амавроз Лебера (ВАЛ) — 1 на 90 тыс. (общая распространенность), среди детей — 1 на 850 тыс.

Средний возраст для наиболее часто диагностируемых и первого входящего диагноза пигментного ретинита (ПР) составляет 31 год. Медиана возраста пациентов, страдающих амаврозом Лебера, — 16 лет. Обычно заболевание манифестирует в младенческом возрасте. При этом в исследовании REGINA средний зарегистрированный возраст дебюта составил 2,75 года. Как показали результаты исследования, инвалидами детства была практически половина группы с этим диагнозом.

В связи с этим спикер обратил внимание коллег на клинические симптомы, которые должны вызвать настороженность врача в плане наследственных дистрофий сетчатки, — никталопия (состояние, при котором резко ухудшается зрение в условиях слабого освещения: в сумерках, ночью или в затемненном помещении), изменения со стороны электрофизиологических показателей, изменения со стороны глазного дна, перераспределения пигмента, нистагм (с которым пациента педиатр направляет сначала к неврологу, а не офтальмологу, что, по мнению докладчика, требует пересмотра). И конечно же острота зрения. Так, средняя острота зрения у пациентов с амаврозом Лебера — 0,14-0,15 по Снеллену.

Многоплановое исследование

Виталий Викторович Кадышев представил многолетние результаты работы команды российских врачей, участвовавших в многоцентровом неинтервенционном клинико-генетическом исследовании орфанной патологии «Регистр пациентов с наследственными дистрофиями сетчатки (REGINA), вызванными подтвержденными биаллельными мутациями генов RPE65 и RLBP1 в России». В него было включено 2425 пациентов из 83 субъектов РФ с наличием клинической картины аутосомо-рецессивной патологии наследственной дистрофии сетчатки. Средний возраст участников составил 23,22 ± 16,74 года с преобладанием детского возраста (51,34%) и мужского пола (52,99%).

Исследовательскую работу вели 52 специалиста из 43 медучреждений страны — офтальмологи, генетики, им помогали неврологи и педиатры. Врачи 2 года 8 месяцев (20.07.2022—03.03.2025) собирали данные по пациентам с наследственными дистрофиями сетчатки, в том числе с фенотипом врожденного амавроза Лебера, пигментного ретинита, палочкоядерной и палочко-колбочковой дистрофией и др. 

Исследователи описывали фенотипы, генотипы, оценивали их распространенность. Это было важно в том числе и для понимания того, как выстраивать дальнейшую тактику лечения пациентов. Дополнительной задачей исследования стал учет этнодемографических особенностей, очагов накопления и выявление новых вариантов внутри генов конкретных мутаций, которые ранее не были описаны и считались нормальными, не патогенными.

Генетическое исследование включало два обязательных этапа диагностики. На первом проводилось высокопроизводительное секвенирование, или секвенирование конкретных таргетных панелей, или полногеномное, или полноэкзомное исследование. В ходе изысканий были установлены наиболее распространенные с мутацией в генах ABCA4 (24,08%), USH2A (11,56%), EYS (6,32%), CNGB3 (5,65%), CEP290 (4,36%), RP1L1 (4,19%), RPGR (3,52%), CDHR1 (3,48%), RP1 (3,39%), CNGA3 (3,22%), RPE65 (3,02%), CRB1 (2,93%), NR2E3 (2,85%), RHO (2,6%), TOPORS (2,55%). В общей когорте прошедших первый этап патогенные варианты RPE65 и/или RLBP1 обнаружены у 3,51% пациентов: 3,01% случая с вариантами RPE65 и 0,50% — с вариантами RLBP1.

Второй этап (у 2,01% пациентов) был проведен уже по конкретным точкам (секвенирование по Сэнгеру). Он подтвердил наличие биаллельного состояния мутаций в гене RPE65 (1,68%) и в гене RLBP1 (0,04%). В одном случае верифицированы мутации в обоих генах (у пациента с фенотипом ВАЛ). В зависимости от фенотипа, частота составила 0,16% среди пациентов с ПР (n = 4) и 1,48% среди пациентов с ВАЛ (n = 36).

Среди вариантов в гене RPE65 идентифицирована 61 мутация, включая частые патогенные варианты (c.304G>T, c.272G>A, c.370C>T); в гене RLBP1 обнаружено 7 вариантов. Частота биаллельных мутаций RPE65 в подгруппе с фенотипом ВАЛ/ПР (1,68%) и в общей выборке наследственных дистрофий сетчатки (НДС) — 1,65% согласуется с данными по европейским популяциям.

Распределение по фенотипам (n = 2425): ВАЛ диагностирован у 20,3% (n = 492), ПР — у 33,7% (n = 817), другие дистрофии сетчатки — у 20,7% (n = 502), недифференцированные формы — у 23,8% (n = 577); у 1,5% (n = 37) данные о фенотипе отсутствовали.

От генетической диагностики к терапии

Существующие тренды по наследственной патологии сетчатки направлены на терапевтические векторы и при проведении исследований, помимо изучения генетической гетерогенности и клинического полиморфизма, специалисты ориентируются на те формы, которые можно оперативно взять на проведение таргетной терапии.

Особое внимание исследователи уделили генам RPE65 и RLBP1, поскольку для связанных с ними форм НДС разрабатываются ген-специфические терапевтические подходы. Для RPE65-ассоциированных НДС генозаместительная терапия уже стала одним из направлений патогенетического лечения, тогда как подходы к RLBP1-ассоциированной патологии продолжают изучаться. Выявление таргетных пациентов, тех, кому можно в первую очередь оказать помощь посредством введения специальных препаратов, стало одной из целей неинтервенционного исследования (наравне с описанием молекулярно-генетических характеристик). Полученные в ходе исследования данные позволили сформировать регистр пациентов с наследственными дистрофиями сетчатки. Изученные клинические признаки также используются при разработке алгоритмов офтальмогенетического приема и клинических рекомендаций.

Виталий Кадышев: «В условиях клинической практики исследование подтвердило значимость междисциплинарного подхода и многоэтапной генетической диагностики для верификации клинико-генетического диагноза и своевременного назначения патогенетической терапии».