Интерфероны в лечении и профилактике гриппа и ОРВИ

Реальной перспективой для пересмотра представлений о возможностях первичной профилактики ОРВИ, гриппа и создания должных лекарственных средств стало открытие А. Айзексом и Д. Линденманном (1957 г.) интерферонов (ИФН), которые реализуют врожденную неспецифическую локальную и системную реакции организма в ответ на внедрение и репликацию вирусов.¹

Рисунок. Алик Айзекс и Жан Линдеманн

Система интерферона — один из важнейших универсальных факторов защиты организма от вирусных инфекций. Противовирусное действие ИФН заключается в подавлении репродукции вирусов на уровне синтеза вирусоспецифических белков, что приводит к разрушению чужеродной генетической информации (иРНК).²

За полувековую историю развития учения о системе интерферона раскрыты многие важные вопросы ее функционирования, детально исследованы неспецифические и специфические механизмы резистентности. Стало известно о трех основных типах интерферонов, на которые они делятся по составу и происхождению: α-ИФН, β-ИФН и γ-ИФН. Получены доказательства связи системы интерферона с иммунной системой: интерфероны — это полифункциональные белки-цитокины, которые могут вырабатываться практически всеми клетками организма в ответ на внедрение чужеродной информации вне зависимости от ее этиологии. А основной их биологический эффект заключается в процессах распознавания и удаления этой чужеродной информации. Интерфероны стимулируют фагоцитоз, активность естественных киллеров, усиливают экспрессию антигенов гистосовместимости I и II классов.

Схематически действие ИФН можно представить, как ИФН активирует синтез ферментов (протеинкиназы), которые, в свою очередь, избирательно изменяют белки (инициирующие факторы трансляции), добавляя к ним фосфаты (фосфорилирование) и тем самым нарушает синтез вирусных белков.

Результат: инициирующий комплекс для начала процесса трансляции не образуется (избирательное подавление трансляции вирусных матриц обусловлено либо большей чувствительностью вирусной системы трансляции к фосфорилированию инициирующего фактора, либо специфическим выключением трансляции зараженной клетки). Кроме того, активируется специфическая внутриклеточная рибонуклеаза, приводящая к быстрой деградации матричных РНК вируса. Ингибирование процессов транскрипции и трансляции обусловливает прекращение репликации вирусов (антивирусный эффект) или торможение размножения клеток (антипролиферативный эффект).

Эффекты, присущие ИФН, делают их универсальным фактором неспецифической резистентности, обеспечивающим защиту организма от чужеродной информации (вирусы, бактерии, хламидии, микоплазмы, патогенные грибы). Кроме непосредственного действия на системы репродукции вирусов ИФН являются важными медиаторами иммунитета, что позволяет отнести их к семейству регуляторных цитокинов.

Интерфероны как естественные факторы неспецифической защиты организма и медиаторы иммунитета обладают самым широким спектром действия:³

• противовирусное,
• противомикробное,
• антипролиферативное,
• иммуномодулирующее, осуществляемое во взаимодействии с другими цитокинами,
• радиопротекторное.

Состояние и активность системы интерферона, как и иммунной системы, во многом определяет исход заболевания, характер его течения.

Применение препаратов интерферонов дали ответы на многие вопросы практикующих врачей:³

• каким же образом повысить эффективность этиотропной терапии и снизить побочные эффекты, сопряженные с ней;
• как повысить функциональную активность собственной иммунной системы и ускорить восстановление ее нарушенных звеньев;
• как избежать потенциальные аллергизацию организма и развития иммунодефицитного состояния?

Многообразие функций ИФН, их обширный спектр противоинфекционной и иммуномодулирующей активности, а также развитие биотехнологий и создание рекомбинантных ИФН привели к активному внедрению этих препаратов в клиническую практику.

Сначала их применяли для лечения только вирусных заболеваний (грипп, вирусные гепатиты, герпес, клещевой энцефалит и др.). Однако их выраженное иммуномодулирующее действие вскоре было показано и в терапии целого ряда бактериальных и протозойных инфекций (бактериальные и грибковые менингиты, сепсис, хламидиоз, уреаплазмоз и др.), различных аллергозов, аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит, гломерулонефриты и др.), онкологической патологии (лейкозы, лимфосаркомы и др.).³

Наиболее эффективными и широко применяемыми при большинстве инфекционных заболеваний являются интерфероны-α (альфа), прежде всего это относится к ИНФ второго поколения — рекомбинантным интерферонам-α₂, полученным генно-инженерным путем (без использования донорской крови). Различают несколько препаратов интерферона-α₂: 2а, 2b и 2с.

Современная медицина использует человеческие рекомбинантные ИФН, синтезируемые бактериями, в генетический аппарат которых встроен ген человеческого ИФН-α, -β или -γ. Эти ИФН индуцируют синтез специфических ферментов, подавляющих синтез вирусных РНК и белков в клетке, стимулируют экспрессию HLA-молекул, презентацию антигенов иммунным клеткам и активность киллеров. Интерферон α-2b вызывает экспрессию генов, нарушающих проникновение вируса в клетку и трансляцию вирусных белков, а также запускает механизм апоптоза инфицированных клеток.

Впервые рекомбинантный препарат интерферон α-2b был применен для лечения вирусных инфекций в 1986 году. Первое исследование было проведено в Австралии,⁴ затем в Китае,^5,6 Москве и Санкт-Петербурге.⁷

N.B. Препараты ИФН рекомендованы не только при терапии ОРВИ, но и при вакцинации — в период, когда организм испытывает дополнительную нагрузку, вырабатывая антитела на введенные компоненты вакцины.⁸

1. Калюжин О.В. Острые респираторные вирусные инфекции: современные вызовы, противовирусный ответ, иммунопрофилактика и иммунотерапия. М. МИА, 2014, 144 с.
2. Кузнецов В.П., Беляев Д.Л. Советы практикующему врачу по иммунокоррекции лейкинфероном и интерфероном. М. 2003, 2, 33.
3. «ВИФЕРОН». Руководство для врачей / Под редакцией профессора В.В. Малиновской. Москва. 1998.
4. Douglas R.M., Moore B.W., Miles H.B., Davies L.M. et al. Prophylactic efficacy of intranasal alpha 2-interferon against rhinovirus infections in the family setting. N. Engl. J. Med. 1986, 9, 314 (2), p. 65-70.
5. Yu D.X., Chen Q., Zhang L.L., Liu Y. et al. A field trial of recombinant human interferon alpha-2b for nasal spray to prevent SARS and other respiratory viral infections. Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du XueZaZhi. 2005, 19 (3), p. 216-219.
6. Gao L., Yu S., Chen Q., Duan Z., Zhou J., Mao C. et al. Randomized controlled trial of low-dose recombinant human interferons alpha-2b nasal spray to prevent acute viral respiratory infections in military recruits. Vaccine. 2010, 28 (28), p. 4445-4451. DOI: 10.1016/j. vaccine. 2010.03.062. Epub 2010 Apr 13.
7. Сейпенова А.Н., Ибрагимова Н. З., Исмагулова А. У. Реабилитация детей с рекуррентными респираторными инфекциями. Медицинский журнал Западного Казахстана. 3 (43), 2014, 89-91.NB.
8. Понежева Ж.Б., Купченко А.Н., Понежева Л.О. и соавт. Клинико-иммунологическая эффективность комбинации ректальной и интраназальной форм рекомбинантного интерферона альфа-2b в терапии острых респираторных вирусных инфекций. РМЖ. Медицинское обозрение. № 8 (II) (от 30.10.), 2018, с. 62-66.

Рекомбинантный (биоинженерный) препарат человеческих интерферонов, основанный на ключевых механизмах противовирусного действия, заложенных в организме природой, — «Виферон» сочетает человеческий рекомбинантный интерферон α-2b и комплекс антиоксидантов (альфа-токоферола ацетат и аскорбиновая кислота), обеспечивающих мембраностабилизирующее действие наряду с иммуномодулирующим и иммунопротективным эффектами.

Особенностью препарата являются простой, безопасный и безболезненный способ введения — ректальные суппозитории (свечи) и мази/гель, а также отсутствие недостатков, свойственных химиопрепаратам.

«Виферон» разработан в 1980-е годы в ходе многолетних фундаментальных исследований группой ученых — медиков и биологов НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи и внедрен в производство (зарегистрирован и разрешен для применения в 1998 г.) в российской фармацевтической компании полного цикла ООО «Ферон», одной из первых в стране получившей заключение Минпромторга России о соответствии производства международным стандартам качества GMP (Заключение о соответствии № GMP-0017-000022/15 от 16.03.2015).^1,2

Препарат прошел полный цикл клинических испытаний при широком спектре заболеваний (ОРВИ и гриппа, герпесвирусных и урогенитальных инфекций, вирусных гепатитов В, С и D) в ведущих клиниках России (ФГБУ НИИ «Гриппа», ФГУ НИИ «Детских инфекций», ФГУ «НИИ Вирусологии им. Д.И. Ивановского», ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» МЗ РФ, ФГБОУ ДПО «РМАНПО» МЗ РФ, ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» МЗ РФ, ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского», ГУЗ «МОНИИАГ», ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» МЗ РФ, ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» МЗ РФ и др.) — 15 полномасштабных исследований на базе 59 научно-исследовательских центров (плюс 7 новых клинических исследований по применению препарата, которые проводятся в настоящее время).² С 1996 года в них приняли участие более 65 тыс. пациентов, среди которых 39 тыс. — дети, в том числе новорожденные, и 11 тыс. — беременные женщины.^2,3

Клинические исследования продемонстрировали более существенную клиническую эффективность и безопасность по сравнению с традиционно применяемыми препаратами интерферонов.¹

1. Руководство для врачей / Под ред. профессора В.В. Малиновской. Москва. 1998.
2. https://viferon.su/viferon/%F0%9F%94%ACclinicheskie-issledovaniya/?ysclid=l7htzaokjj663539358.
3. Инструкция. https://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx?s=%D0%92%D0%B8%D1%84%D0%B5%D1%80%D0%BE%D0%BD&m=tn.
4. Постановление Правительства Российской Федерации от 19.03.2001 г. № 230 «О присуждении премий Правительства Российской Федерации 2000 года в области науки и техники». http://government.ru/docs/all/38378/.
5. Постановление Правительства Российской Федерации от 27 февраля 2013 г. № 254-р «О присуждении премий Правительства Российской Федерации 2012 года в области науки и техники». http://government.ru/docs/643/.
6. https://elibrary.ru/query_results.asp.
7. https://awards.doktornarabote.ru/2019.

Создавая свой препарат, разработчики учитывали недостатки уже имеющихся рекомбинантных ИФН — высокую дозировку (3—10 млн МЕ в сутки) и парентеральный путь введения (внутривенно, внутримышечно, подкожно), вызывавшие побочные эффекты (повышение температуры, гриппоподобный синдром, артралгию, депрессивное состояние, диарею).

Углубленное исследование функционирования системы ИФН в онтогенезе и установление ряда закономерностей позволили решить стоявшие задачи: снижение дозировки ИФН при однократном его введении; пролонгирование действия ИФН; устранение побочных эффектов, характерных для парентерального введения препаратов ИФН; обеспечение возможности применения препаратов ИФН не только для лечения взрослых, но и в педиатрической (неонатологической) и акушерской практике.^1-3

Новые знания особенностей становления и функционировании системы ИФН позволили определить оптимальные подходы к их применению в клинической практике. Так, когда стало известно, что в ходе развития инфекционного процесса, независимо от вида возбудителя, значительно снижается антиокислительная активность (АОА) плазмы крови, разработчики препарата обратили внимание на антиоксиданты. АОА, приводящая к усилению перекисного окисления липидов (ПОЛ) и повреждению клеточных мембран, также служит причиной снижения антивирусной активности ИФН — из-за нарушения мембранных взаимодействий, процессов рецепции молекул ИФН, передачи сигнала внутрь клетки, усиления выхода из клеток лизосомальных протеаз и повышения протеолитической активности плазмы крови, ведущей к быстрой инактивации и катаболизму циркулирующих молекул ИФН.

После установления в эксперименте положительного влияния различных антиоксидантов на специфическую противовирусную активность интерферона α-2b (наиболее мощные — витамины Е и С), в формуле с ИФН появились альфа-токоферола ацетат и аскорбиновая кислота. Они нормализуют соотношения ПОЛ-АОА в плазме крови, усиливают противовирусное действие ИФН, сохраняют его биологическую активность в лекарственной форме и способствуют стимуляции неспецифического иммунитета.⁴

Экспериментально было доказано, что аскорбиновая кислота восстанавливает активный центр альфа-токоферола ацетата, который может частично окисляться продуктами ПОЛ, пролонгируя его действие. Оптимальное соотношение терапевтически значимых концентраций этих антиоксидантов оказывает синергидное действие на противовирусный эффект ИФН, усиливая его в 14 раз, а также нивелирует возможное негативное воздействие ИФН на состояние паренхиматозных органов новорожденного ребенка.³

Таким образом, терапевтическое действие «Виферона» обеспечивает не только рекомбинантный ИФН, а весь комплекс компонентов препарата, активно дополняющих друг друга.

1. «ВИФЕРОН». Руководство для врачей / Под ред. профессора В.В. Малиновской. Москва. 1998.
2. Малиновская В.В. Особенности системы интерферона в онтогенезе // В кн. «Система интерферона в норме и при патологии». Москва, «Медицина», 1996, с. 117—134.
3. Малиновская В.В. Онтогенез системы интерферона и проблемы терапии в неонатальном периоде. ИНТЕРФЕРОН-2011. / Сборник научных статей к 80-летию академика РАМН Ф.И. Ершова. М. 2012.
4. Ших Е. В., Дорофеева М. Н. Рекомбинантный интерферон альфа-2b с антиоксидантами (альфа-токоферола ацетат и аскорбиновая кислота): эффективность с точки зрения взаимодействия компонентов. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 5, 2015, с. 149—155.

Клинические исследования препарата «Виферон», проводимые с 1996 года по сегодняшний день, подтвердили высокую эффективность и хорошую переносимость препарата у детей, включая новорожденных и недоношенных, и взрослых, в том числе беременных женщин.

В 2020 году все результаты клинических исследований специалисты из ФБУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора РФ (Руженцова Т.А., Левицкая Д.С.) обработали методом статистического анализа, который позволил, суммируя данные, полно, объективно и достоверно получить и проанализировать эффективность применения препарата при той или иной патологии.¹

Для метаанализа отбирались в первую очередь рандомизированные двойные слепые исследования, рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) и «квази-РКИ» (то есть с распределением участников в соответствии с датой рождения, номером медицинской документации и т. д.), в которых «Виферон» сравнивали с плацебо, отсутствием дополнительной терапии или другими противовирусными препаратами. В соответствии с задачами работы, были отобраны исследования, в которых участвовали дети от 1 месяца до 18 лет с ОРВИ или гриппом среднетяжелого или тяжелого течения, получавшие стационарное или амбулаторное лечение.

Конечными точками были продолжительность лихорадки, катаральных явлений в носоглотке, ринореи, сроки уменьшения симптомов интоксикации, сроки элиминации вирусов из носоглоточных или фарингеальных мазков, назальных смывов. В качестве дополнительных конечных точек оценивались результаты исследования интерферонового статуса и уровня провоспалительных цитокинов в начале лечения и в конце терапии.

Пациенты, включенные в исследования, получали базисную терапию при наличии показаний: жаропонижающие препараты при температуре тела выше 38,5°С, антигистаминные, муколитические и бронхолитические препараты, при необходимости — антибактериальные средства в возрастных дозировках.

Таблица 1¹

Основная цель исследований, включенных в метаанализ, — оценка эффективности лечения препаратом «Виферон» при ОРВИ и гриппе у детей раннего и более взрослого возраста.

Таблица 2¹

Как видно из таблицы 2, при применении препарата у детей с ОРВИ и гриппом отмечается достоверное сокращение средней продолжительности катаральных явлений (на 1,75 суток), ринореи (на 1,71 суток), интоксикации (на 1,18 суток) и в меньшей степени — лихорадочного синдрома. В выводах, сформулированных по данным проведенных исследований, отмечено, что даже при сохранении субфебрилитета, катаральных явлений и интоксикации у детей, получавших «Виферон», существенно увеличивалась двигательная активность и аппетит. В исследовании, проведенном А.Н. Сейпеновой и соавт., общая длительность заболевания при терапии «Вифероном» была на 4,8 суток меньше — 5,1±1,1, тогда как в группе сравнения — 9,9±2,1.²

Результаты всех 17 исследований, включенных в данный метаанализ, подтверждают положительное действие препарата «Виферон» в любой форме (гель, мазь или суппозитории) для лечения ОРВИ.

У детей, получавших его, снижалась средняя продолжительность клинических проявлений, в первую очередь катаральных. Полученные результаты позволяют расценить класс и уровень доказательности IA по каждому из критериев на основании оценки ряда больших двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, а также данных, полученных при метаанализе нескольких рандомизированных контролируемых исследований.

В рассмотренных публикациях не было указаний на какие-либо нежелательные явления, связанные с применением различных форм препарата.

Метаанализ 17 исследований показал, что применение «Виферона» у детей с ОРВИ и гриппом позволяет достоверно сократить продолжительность катаральных явлений в среднем на 1,75 суток, ринореи — на 1,71 суток, интоксикации — на 1,18 суток, лихорадочного синдрома — на 0,8 суток (класс и уровень доказательности IA).

1. Руженцова Т.А., Левицкая Д.С. Лечение острых респираторных вирусных инфекций и гриппа у детей: результаты метаанализа. Лечащий врач. № 3, 2020, с. 52—57.
2. Сейпенова А. Н., Ибрагимова Н. З., Исмагулова А. У. Реабилитация детей с рекуррентными респираторными инфекциями. Медицинский журнал Западного Казахстана. 3 (43), 2014, с. 89—91.

Появление в мире нового вируса подтолкнула ученых к поиску средств борьбы с ним, в том числе и к тестированию возможностей известных противовирусных препаратов. Данные о высокой противовирусной активности человеческих рекомбинантных интерферонов α, широко используемых в клинической практике, многим специалистам позволяли считать их наиболее перспективными кандидатами для лечения COVID 19. Тем более что методы интерферонотерапии давно используются при лечении коронаровирусных инфекций и ТОРС-синдрома — интерферон активирует внутриклеточную защиту от патогенов и влияет на развитие врожденного и адаптивного иммунитета.¹

С появлением нового коронавируса ученые начали и проверку SARS-CoV-2 на чувствительность к интерферонам. Обработав культуры pHAE интерферонами I или III типа за 24 часа до заражения, к примеру, Vanderheiden А. et al. (2020) показали, что количество вирусной РНК снижалось в 3 раза по сравнению с зараженными культурами, не обработанными интерферонами, а репликация вируса — на 90%. По их мнению, интерфероны усиливают экспрессию генов интерферонового пути, в том числе генов семейства IFIT, кодирующих белки, обладающие антивирусной активностью.²

Изучением возможностей, лечебных и профилактических, интерферонов в условиях пандемии занялись и отечественные ученые, причем используя препараты российского производства.

Специалисты из Института экспериментальной медицины (Санкт-Петербург) и НИЦ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи (Москва) проверили это в исследовании,³ поставив целью подтверждение in vitro противовирусной активности «Виферона» в отношении SARS-CoV-2.

В работе исследовали две схемы («профилактическую» и «терапевтическую»), отличающиеся временем внесения препаратов по отношению к моменту инфицирования клеток вирусом. Учет вирус-ингибирующего действия оценивали через 24 и 48 часов после заражения клеток вирусом.

При «профилактической» схеме препараты добавляли за 24 часа до внесения вируса. После их удаления из клеточной среды, к клеткам добавляли вирус (в дозе 10 TCID50 или 100 TCID50).

При «терапевтической» схеме препараты добавляли через 2 часа после внесения вируса. Еще через 2 часа вносили приготовленные испытуемые растворы препаратов (концентрации от 800 до 50 МЕ/мл).

Интерферон α-2b, экстрагированный из исследуемого препарата (в лекарственной форме суппозитории ректальные), в концентрациях 800, 400, 200, 100 и 50 МЕ/мл показал высокую биологическую активность, выражающуюся в ингибировании репликации штамма SARS-CoV-2 в обеих заражающих дозах как при оценке через 24 часа, так и через 48 часов после инфицирования клеток.

«Профилактическая» схема применения была более эффективной в сравнении с «терапевтической»: инфекционный титр вируса под действием ИФН α-2b в концентрации 800 МЕ/мл снижался более чем на 3 lg TCID50 через 24 часа после инфицирования и на 5-6 lg TCID50 — через 48 часов.

Рисунок 1. Инфекционная активность вируса SARS-CoV-2 в зависимости от группы и концентрации препаратов, дозы вируса и времени учета результатов при обработке за 24 часа до заражения.³

Примечания. Группы препаратов: контроль — вирус без внесения препаратов, группа 1 — IFN α-2b, экстрагированный из «Виферона» в форме суппозиториев ректальных 150 000 МЕ; группа 2 — IFN α-2b, экстрагированный из «Виферона» в форме суппозиториев ректальных 3 000 000 МЕ; группа 3 — субстанция IFN α-2b. Условные обозначения: M — высота столбцов, SE — отрезки, * — отличие от контроля (p<0,05), пунктирная линия — чувствительность qRT-PCR.

Рисунок 2. Инфекционная активность вируса SARS-CoV-2 в зависимости от группы и концентрации препаратов, дозы вируса и времени учета результатов при обработке через 2 ч после заражения³

Примечания. Группы препаратов: контроль — вирус без внесения препаратов, группа 1 — IFN α-2b, экстрагированный из «Виферона» в форме суппозиториев ректальных 150 000 МЕ; группа 2 — IFN α-2b, экстрагированный из «Виферона» в форме суппозиториев ректальных 3 000 000 МЕ; группа 3 — субстанция IFN α-2b. Условные обозначения: M — высота столбцов, SE — отрезки, * — отличие от контроля (p < 0,05), пунктирная линия — чувствительность qRT-PCR.

Анализ результатов через 48 часов после заражения клеток дозой 100 TCID50 позволил установить дозозависимые эффекты тестируемых препаратов: наибольшая концентрация ИФН α-2b обладала более выраженной активностью, а концентрация 50 МЕ/ мл снижала инфекционную активность вируса на 1,5 порядка (в 15 раз). Причем максимальная концентрация ИФН α-2b, равная 800 МЕ/мл, позволила практически полностью ингибировать репликацию вируса в клетках вплоть до предела чувствительности метода.

Данные этих испытаний показали существенную вирус-ингибирующую активность IFN α-2b во всех исследованных концентрациях независимо от схемы внесения препаратов.

Полученные исследователями результаты говорят о перспективности применения лекарственного препарата «Виферон» в форме ректальных суппозиториев для профилактики и лечения новой коронавирусной инфекции в клинической практике.

А клинические исследования подтвердили эту перспективность. Так, группа московских ученых из Московского областного НИИ акушерства и гинекологии, Национального исследовательского центра эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи и Сеченовского университета⁴ провели исследование, целью которого было изучение профилактической эффективности интраназального применения препарата «Виферон», гель для наружного и местного применения (интерферон α-2b) 36 000 МЕ/г, в отношении ОРВИ у новорожденных детей и их матерей в период пандемии COVID-19.

Под наблюдением было 227 пар «мать — новорожденный ребенок», рандомизированных в три группы: 1-я группа (n = 63) — применяли гель «Виферон» в соответствии с инструкцией; 2-я группа (n = 50) — применяли препарат с нарушением рекомендуемой схемы, 3-я группа, контрольная (n = 114) — не применяли ЛП. Основными критериями эффективности профилактики было: частота заболеваемости ОРВИ в паре «мать—дитя» в течение трех месяцев после включения в исследование; длительность и выраженность клинических симптомов заболевания; оценка частоты нежелательных явлений, связанных с применением исследуемого препарата.

Исследование показало, что применение препарата «Виферон» приводило к уменьшению числа эпизодов ОРВИ у матерей (11,1 и 14,9%) и новорожденных детей (7,9 и 20,2%; р=0,034) в 1-й группе по сравнению с 3-й группой соответственно; достоверному сокращению длительности заболевания (р=0,001), уменьшению выраженности клинических симптомов: уровня гипертермии (р=0,015), продолжительности лихорадочного состояния (р=0,021), кашля (р=0,032), ринита (р=0,033). Статистически значимых различий между этими показателями во 2-й и 3-й группах не установлено, что диктует необходимость соблюдения инструкции к препарату для достижения максимального эффекта. Сроки манифестации заболеваний в 1-й группе на третьем месяце наблюдения от начала приема позволяют обосновать необходимость проведения повторных курсов профилактики при сохраняющемся высоком риске респираторных заболеваний. В 100% наблюдений отмечена хорошая переносимость препарата и отсутствие побочных действий.

Доказав высокую профилактическую эффективность и безопасность интерферона α-2b с антиоксидантами («Виферон», гель) у новорожденных детей и их матерей в отношении ОРВИ, специалисты его рекомендуют в профилактике новой коронавирусной инфекции COVID-19.

Хорошие результаты в профилактике этого заболевания препарат «Виферон» показал у взрослых.⁵ В 2020 году под наблюдением специалистов в течение месяца находилось 109 медицинских работников (Инфекционной клинической больницы № 2 ДЗ г. Москвы), постоянно контактирующих с больными COVID-19. В профилактических целях 75 из них принимали в различных схемах «Виферон» (в течение 10 дней: гель или суппозитории или гель+суппозитории), а группу сравнения составили 34 медицинских работника без интерферонового курса. В группе исследуемого препарата в период наблюдения было инфицировано SARS-CoV-2 только 5,3% сотрудников, в то время как в группе сравнения доля инфицированных коронавирусной инфекцией составила 32,4% медработников.⁵

Исследователи из Казанской государственной медицинской академии и Городской детской больницы № 1 г. Казани представили результаты сравнительного исследования эффективности и безопасности применения препаратов интерферона альфа-2b в сочетании с высокоактивными антиоксидантами в комплексной терапии COVID-19 у детей.⁶ Под их наблюдением находились дети с лабораторно подтвержденным диагнозом COVID-19 (от 1 года до 17 лет). В основной группе (n=45) дети получали препараты «Виферон» суппозитории ректальные и гель «Виферон» для наружного и местного применения плюс стандартную терапию. Дети из контрольной группы (n  0) — только стандартную терапию в соответствии с рекомендациями Минздрава. Результаты этого исследования показали, что лечение детей с COVID-19 препаратами интерферона альфа-2b снижало длительность течения основных клинических симптомов заболевания на 1,5—4 дня, а время элиминации вируса — на 6 дней.⁶

Еще одна работа продемонстировала действенность препарата «Виферон» при лечении детей с инфекцией COVID-19.⁷ В ней исследователи на базе ГБОУ «Самарская областная детская инфекционная больница» (n=70) сравнивали терапевтическую эффективность схемы применения препарата рекомбинантного интерферона альфа-2b с антиоксидантами («Виферон», ректальные суппозитории) в составе комплексной терапии у детей от года до 17 лет со стандартной схемой терапии легкой формы коронавирусной инфекции COVID-19.

Показано:

Анализ первичных критериев клинической эффективности по динамике ОКС. Достоверных различий между группами в начале лечения нет (р>0,05). На 10-й день в обеих группах отмечалось снижение ОКС, более выраженное в 1-й группе (стандартная терапия в сочетании с препаратом «Виферон»): 11,00 против 13,00 во 2-й группе (разность статистически достоверна, р<0,05). Снижение ОКС у детей, применявших «Виферон», составило 38,2%, что соответствовало результату «улучшение». В группе сравнения ОКС снизился на 22,4%.

Системный многофакторный анализ. Отклонение от нормы интегрального показателя исхода значимо выше в группе детей, которые находились на стандартной симптоматической терапии, — МВ 1,39. В группе препарата «Виферон» — МВ+0,31.

Анализ вторичных критериев эффективности. Подтвердил значимую эффективность препарата «Виферон» в отношении общего состояния детей, синдрома интоксикации, катаральных явлений, нормализации показателей общего анализа.

Рисунок 3. Графическое изображение n-мерной модели эффективности различных схем терапии у детей раннего возраста по абсолютной разности⁶

В период пандемии особый интерес у ряда исследователей вызывал также правильный выбор дозировки препаратов рекомбинантного ИФН α-2b при лечении детей с COVID-19.⁸ Создание высоких концентраций ИФН в периферической крови в первые часы и дни от начала заболевания, по их мнению, патогенетически оправдано и необходимо для успешного отражения вирусной атаки SARS-CoV-2, элиминации вирусных частиц и противодействия механизмам вирусной блокировки синтеза эндогенных ИФН. Целью исследования (открытое многоцентровое проспективное контролируемое нерандомизированное), проведенного специалистами из Красноярска, стала оценка эффективности и безопасности применения препарата «Виферон» в форме суппозитории ректальные (1 000 000 МЕ и 3 000 000 МЕ) и в форме геля (36 000 МЕ/г) в комплексной терапии новой коронавирусной инфекции (COVID-19) у детей от 1 года до 17 лет.

На момент включения пациентов в исследование у 88% больных (123/140) заболевание начиналось остро, с повышения температуры тела, появления симптомов интоксикации и катаральных явлений. Пациенты основной группы (n=70) получали комбинированную терапию препаратами ИФН α-2b с антиоксидантами по предложенным схемам, отличающимся в зависимости от возраста (от 1 года до 7 лет — суппозитории ректальные 1 000 000 МЕ по одному 2 раза в сутки; от 8 до 17 лет — по 1 суппозиторию 3 000 000 МЕ 2 раза в сутки). Дополнительно они получали гель для наружного и местного применения (36 000 МЕ/г) — 5 раз в сутки в каждый носовой ход в дозе 4000 МЕ (полоска геля длиной не более 0,5 см). Очень часто именно нос становится входными воротами для инфекции. Интраназальный гель выполняет барьерную функцию — в отличие от капель он не скатывается с муцинозной поверхности слизистой носа и в течение 5 часов выделяет интерферон, который препятствует заражению вирусом.

Общий курс терапии составил 10 дней. Дети из группы сравнения (n=70) в качестве противовирусной терапии получали препарат умифеновир в форме суспензии, таблеток или капсул в возрастной дозировке.

Анализируя полученные в ходе исследования данные, специалисты отметили, что комбинированная терапия препаратами «Виферон» (суппозитории+гель) в значительно больших дозировках в терапии новой коронавирусной инфекции COVID-19 у детей на 4 дня сокращала суммарную продолжительность всех клинических симптомов CОVID-19 по сравнению со стандартной терапией умифеновиром. Продолжительность отдельных клинических симптомов также сокращалась в сопоставлении с группой сравнения: нарушение обоняния и вкуса — на 6 дней; боль в горле, слабый кашель, заложенность носа — на 4 дня; покраснение и зуд в глазах, боль в животе — на 2 дня; слабость — на 2 дня; насморк — на 1 день.

Препараты «Виферон», обладая высокой санирующей активностью, в 2,2 раза сокращали время элиминации вируса в мазках из носоглотки, в 2,5 раза быстрее прекращала вирусовыделение из кишечника. А это значит что, такая терапия быстрее предупреждает развитие вирусоносительства и распространение инфекции. Она также формирует устойчивый противовирусный иммунитет, о чем свидетельствовало статистически значимое нарастание уровня антител классов IgG и снижение антител класса IgM к SARS-CoV-2 на момент окончания курса лечения у пациентов группы комбинированной терапии препаратами ИФН α-2b с антиоксидантами.⁸

И это лишь малая часть примеров исследований, доказывающих высокую эффективность и безопасность применения препарата «Виферон» в различных терапевтических и профилактических схемах. Эксперты, изучающие новую коронавирусную инфекцию, отмечают актуальность приема экзогенного интерферона: вирус подавляет синтез эндогенного интерферона внутри клетки, начинается вирусная агрессия. Прием экзогенного интерферона позволяет поддерживать постоянно высокую концентрацию интерферона в плазе крови, что приводит к ингибированию вируса внутри клетки, останавливающего развитие инфекции.

1. Мазанкова Л.Н., Горбунов С.Г., Самитова Э.Р. Значение интерферонотерапии при COVID-19 у детей. Детские инфекции. 20 (1), 2021, с. 34—38. doi.org/10.22627/2072-8107-2021-20-1-34-38.
2. Vanderheiden А. et al. Type I and Type III IFN Restrict SARS-CoV-2 Infection of Human Airway Epithelial Cultures. BioRxiv. 2020.05.19.105437; DOI: 10.1101/2020.05.19.105437.
3. Исакова-Сивак И.Н., Степанова Е.А., Руденко Л.Г. и соавт. Противовирусная активность препарата Виферон^® в форме суппозиториев ректальных in vitro в ртношении SARS-CoV-2. Инфекция и иммунитет. Т. 12, № 1, 2022, с. 142—148.
4. Бочарова И.И., Зароченцева Н.В., Аксенов А.Н., Малиновская В.В., ВыжловаЕ.Н., Семененко Т.А., Суворов А.Ю. Профилактика ОРВИ у новорожденных детей и их матерей в условиях пандемии новой коронавирусной инфекции. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. Т. 20, № 2, 2021, с. 66—74. DOI: 10.20953/1726-1678-2021-2-66-74.
5. Гришаева А.А., Купченко А.Н., Малиновская В.В. и соавт. Профилактическая эффективность рекомбинантного интерферона. Лечащий врач. № 12, 2020, с. 56—60.
6. Сафина А.И., Шарипова О.В., Лутфуллин И.Я., Наумова О.С., Даминова М.А. Современные возможности интерферонов в лечении детей с COVID-19. Медицинский Совет. № 1, 2021, с. 59—65. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-1-59-65.
7. Гасилина Е.С. Рациональная этиопатогенетическая интерферонотерапия у детей с инфекцией COVID-19. Эффективная фармакотерапия. Т. 17, № 12, 2021, с. 14—22.
8. Мартынова Г.П,. Строганова М.А., Богвилене Я.А., Ахметова В.А. и соавт. Оптимизация противовирусной терапии новой коронавирусной инфекции COVID-19 у детей. Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. Т. 100, № 3, 2021, с. 208—218.

Удобные лекарственные формы, высокая лечебная и профилактическая эффективность препарата «Виферон», направленность воздействия на иммунитет позволяют рекомендовать его в комплексном лечении и профилактике респираторных инфекций.

Показания к применению препаратов «Виферон» в комплексном лечении различных инфекционно-воспалительных заболеваний новорожденных (недоношенных), детей и взрослых (в том числе беременных женщин):^1,3

• в терапии новорожденных (недоношенных) детей: ОРВИ, пневмония различной этиологии, менингит, сепсис, хламидиоз, герпес, цитомегалия, уреаплазмоз, энтеровирусные инфекции, висцеральный кандидоз, микоплазмоз;
• для лечения беременных женщин: ОРВИ, пиелонефрит, бронхопневмония, хронические неспецифические заболевания легких, урогенитальная инфекция;
• для лечения острых и хронических вирусных гепатитов В, С, D у детей и взрослых, а также в терапии хронических вирусных гепатитов выраженной степени активности и цирроза печени с применением плазмафереза и гемосорбции.

Кроме того, показана высокая клиническая эффективность в терапии:

• герпеса, хламидиоза, уреаплазмоза, токсоплазмоза, цитомегаловирусной инфекции у взрослых и детей;
• вирусассоциированных гломерулонефритов у детей;
• пиелонефритов и гломерулонефритов у детей;
• кишечного дисбактериоза у детей;
• ювенильного ревматоидного артрита;
• менингеальной формы клещевого энцефалита;
• простатитов различной этиологии;
• гнойно-септических послеоперационных осложнений;
• различных форм эпидемического паротита у детей;
• локазованной формы дифтерии у детей.

N.B. Завершившиеся клинические испытания выявили значительную его эффективность при лечении цервикальных эндометриозов и хронических вульвовагинитов у женщин.¹

Лекарственные формы «Виферон»

Суппозитории ректальные. Ректальные формы препарата сопоставимы по своей эффективности с инъекционными — действуют быстро благодаря оперативному всасыванию через густую сеть кровеносных сосудов прямой кишки.

Другие особенности препарата «Виферон» в форме суппозиториев:

• бережное воздействие: разрешен с первых дней жизни и с 14-й недели беременности;
• не перегружают желудок и печень, минимизируют вероятность возникновения аллергии;
• активен против широкого спектра вирусов ОРВИ и гриппа;
• помогает блокировать вирус и восстанавливать иммунитет, нарушенный болезнью;
• удобная схема приема: 2 раза в день;
• экономично: 1 упаковка — 1 курс;
• масло какао содержит фосфолипиды, которые позволяют не использовать в производстве синтетические токсичные эмульгаторы, а присутствие полиненасыщенных жирных кислот облегчает введение и растворение препарата.

Режим дозирования

1 суппозиторий содержит в качестве активного вещества интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный в указанных дозировках (150000 ME, 500000 ME, 1000000 ME, 3000000 ME).

Применение «Виферона» в период беременности: суппозитории — с 14-й недели гестации, мазь/гель — нет ограничений к применению при беременности.

Детям до 7 лет, в т.ч. новорожденным и недоношенным с гестационным возрастом более 34 недель, назначают «Виферон».

Мазь, гель

Форма гель лучше капель, так как обладает гигрофобными свойствами и не скатывается со слизистой носа, покрытой муцинозной слизью.

Особенности препарата «Виферон» в форме мазь, гель:

Результаты российского исследования свидетельствуют, что совместное применение ректальных и топических форм ИФН α-2b («Виферон» свечи + «Виферон» гель) позволяет получать положительные результаты, которые можно видеть при оценке клинической эффективности лечения: сокращается продолжительность лихорадочного периода, интоксикационного синдрома и астенизации, снижается число бактериальных осложнений, ускоряется достижение клинической ремиссии.

Положительные клинические эффекты, как правило, сопровождаются позитивной динамикой со стороны показателей иммунной системы. Комбинация ректальной и топической форм ИФН α-2b («Виферон» свечи + «Виферон» гель) обеспечивает положительную клиническую динамику к третьему дню от начала лечения, является эффективной и безопасной терапией для больных ОРВИ и гриппом (97%). Кроме того, по эффективности эта комбинация сопоставима с терапией умифеновиром (93%) и даже превосходит его по иммуномодулирующему и протективному эффекту.

Исходя из полученных данных доказано, что совместное применение препарата «Виферон» в форме суппозиториев и геля в комплексной терапии ОРВИ и гриппа решает вопрос выбора эффективного и безопасного средства.⁴

<sub>1. Виферон®. Руководство для врачей / Под редакцией профессора В.В. Малиновской. Москва. 1998.
2. Инструкция. https://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx?s=%D0%92%D0%B8%D1%84%D0%B5%D1%80%D0%BE%D0%BD&m=tn.
3. https://viferon.su/viferon/lechenie-i-profilaktika-grippa-i-orvi.
4. Понежева Ж.Б., Купченко А.Н., Понежева Л.О. и соавт. Клинико-иммунологическая эффективность комбинации ректальной и интраназальной форм рекомбинантного интерферона альфа-2b в терапии острых респираторных вирусных инфекций. РМЖ. Медицинское обозрение. № 8 (II) (от 30.10.), 2018, с. 62—66.</sub>