Актуальные вопросы лекарственно-индуцированной нейропатии зрительного нерва

Оптическая нейропатия (ОН) – понятие собирательное, объединяющее несколько заболеваний, при которых страдают волокна зрительного нерва – от сетчатки до головного мозга.^1,2

Проблема повреждений и гибели нервных клеток зрительного нерва, приводящих к снижению остроты зрения, потере цветового зрения и выпадению полей зрения, вплоть до слепоты, крайне актуальна в офтальмологии. Тем более что вопросы клинических проявлений, этиологии и патогенеза недостаточно изучены.^3,4

Нейропатия зрительного нерва – это не самостоятельные заболевания, а проявление других системных процессов, таких как ишемия, компрессия (сдавление), генетические нарушения, интоксикация (воздействие промышленных токсинов и солей тяжелых металлов, употребление наркотических препаратов и злоупотребление алкоголем, ятрогенное воздействие лекарственных препаратов – антибактериальных, противотуберкулезных и антиретровирусных препаратов, антиаритмических и гиполипидемических средств, сывороток и вакцин).⁵

Сегодня достаточно изучены метаболические, дизиммунные и другие механизмы развития нейропатии, однако вопросы патогенеза, критерии своевременной диагностики и способы коррекции ОН, вызванные действием лекарственных препаратов, нуждаются в дальнейшей разработке.^3,4

1. Kritzinger E., Beaumont H. Optic discabnormalities. Wolfe Medical Publications Ltd. USA. 1987. 118 p.
2. Бровкина А.Ф., Щуко А.Г. О дифференциальной диагностике некоторых видов оптической нейропатии // Клиническая офтальмология. № 1, 2008, с. 30–33.
3. Ситкали И.В., Чиричкин А.С., Колоколов О.В. Поражение периферической нервной системы, ассоциированное с приемом лекарственных средств // Лечащий врач. № 5, 2019, с. 19–25. https://www.lvrach.ru/2019/05/15437287
4. Остроумова О.Д., Ших Е.В., Реброва Е.В., Рязанова А.Ю., Аржиматова Г.Ш., Мошетова Л.К. Лекарственно-индуцированная токсическая оптическая невропатия // Вестник офтальмологии. 136 (4), 2020, с. 156–164. https://doi.org/10.17116/oftalma2020136041156
5. Azhary H., Farooq M. U., Bhanushali M. et al. Peripheral neuropathy: differential diagnosis and management. Am. Fam. Physician. 2010, 81 (7), p. 887–892.

Лекарственно-индуцированная нейропатия зрительного нерва (ЛИНЗН), а также «медикаментозная», «лекарственная», «токсическая», «ятрогенная» нейропатия, «drug-induced peripheral neuropathy (DIPN)» — группа расстройств, представляющих собой поражение зрительного нерва в результате действия лекарственных препаратов (ЛП), применяемых для профилактики, лечения или диагностики заболевания.^1-5

ЛИНЗН характеризуется двусторонней потерей зрения, повреждением папилломакулярного пучка, центральной или цеко-центральной скотомой и снижением цветового зрения. Это приводит к значительному снижению качества жизни пациентов, что зачастую обусловливает необходимость отмены основной терапии.^1-4

Общими патофизиологическими механизмами считаются повреждения митохондрий и дисбаланс внутриклеточного и внеклеточного свободнорадикального гомеостаза.¹

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), приводящие к нарушениям зрения, имеют низкую частоту возникновения и в большинстве случаев носят обратимый характер в случае отмены вызвавшего их ЛП. Но некоторые ЛСП могут оказывать выраженное токсическое действие, приводя к тяжелым нарушениям зрения, из-за воздействия на зрительный нерв.^1,6

Реальная распространенность ЛИНЗН не изучена, но для отдельных ЛП известен процент пациентов, у которых развивается повреждение зрительного нерва.1 Есть данные, что наиболее частая причина поражения зрительного нерва – применение противотуберкулезных ЛП (этамбутола, изониазида).⁷

1. Остроумова О.Д., Ших Е.В., Реброва Е.В., Рязанова А.Ю., Аржиматова Г.Ш., Мошетова Л.К. Лекарственно-индуцированная токсическая оптическая невропатия // Вестник офтальмологии. 136 (4), 2020, с. 156–164. https://doi.org/10.17116/oftalma2020136041156
2. Ситкали И.В., Чиричкин А.С., Колоколов О.В. Поражение периферической нервной системы, ассоциированное с приемом лекарственных средств // Лечащий врач. № 5, 2019, с. 19–25. https://www.lvrach.ru/2019/05/15437287
3. Phillips P.H. Toxic and deficiency opticneuropathies. In: Miller N.R., Newman N.J., Biousse V., Kerrison J.B. Walsh and Hoyt’s clinical neuroophthalmology. 6th ed. Baltimore, MD: Lippincott Williamsand Wilkins; 2005.
4. Grzybowski A., Zülsdorff M., Wilhelm H., Tonagel F. Toxic optic neuropathies: an updated review. Acta Ophthalmol. 2015, 93 (5), p. 402–410. https://doi.org/10.1111/aos.12515
5. Mark R.J., Urits I., Wolf J. et al. Drug-Induced Peripheral Neuropathy, A Narrative Review. Current Clinical Pharmacology. 2019, 14 (1), p. 1574–8847.
6. Constable S., Pirmohamed M. Drugs and the retina. Expert Opin Drug Saf. 2004, 3 (3), p. 249–259. https://doi.org/10.1517/eods.3.3.249.31070
7. Хокканен В.М., Чудинова О.В., Попова С.Г. Причины оптической нейропатии у больных туберкулезом органов дыхания // Современные технологии в офтальмологии. № 3, 2017, с. 198–200.

Зрительный нерв чувствителен к повреждению рядом ЛС.¹

Лекарственно-индуцированная нейропатия зрительного нерва (ЛИНЗН) может развиваться при назначении:¹

• противотуберкулезных препаратов – этамбутола, изониазида;
• некоторых противомикробных средств – линезолида, ципрофлоксацина, хлорамфеникола;
• противоэпилептических препаратов – вигабатрина;
• амебицидных препаратов;
• антиметаболитов – метотрексата, цисплатина, карбоплатина, винкристина, циклоспорина, тамоксифена, силденафила (см. табл.).¹

Примечания. Частота развития НЛР, по данным drugs.com: a — более 10%, b — 1—10%, c — 0,1—1%, d — 0,01—0,1%, e — менее 0,01%, f — частота не изучена, ? — по данным drugs.com, такие НЛР, как оптический неврит, ОН, не указаны, однако указаны НЛР со стороны зрения, механизм развития которых связан предположительно с воздействием ЛС на зрительный нерв; ДЗН — диск зрительного нерва, NAION — неартериальная передняя ишемическая невропатия.

Таблица. ЛС, способные вызывать токсическое повреждение зрительных нервов, по данным отчетов о безопасности ЛС.^1,4

ЛИНЗН зависит от дозы и длительности применения лекарственного средства (ЛС). В случае назначения таких ЛС, особенно при длительном приеме или в высоких дозах, пациенты должны быть проинформированы о возможных побочных эффектах и о необходимости немедленно сообщать лечащему врачу о любых проблемах со зрением.^2-3

1. Остроумова О.Д., Ших Е.В., Реброва Е.В., Рязанова А.Ю., Аржиматова Г.Ш., Мошетова Л.К. Лекарственно-индуцированная токсическая оптическая невропатия // Вестник офтальмологии. 136 (4), 2020, с. 156–164. https://doi.org/10.17116/oftalma2020136041156
2. Grzybowski A., Zülsdorff M., Wilhelm H., Tonagel F. Toxic optic neuropathies: an updated review. Acta Ophthalmol. 2015, 93 (5), p. 402–410. https://doi.org/10.1111/aos.12515
3. Reeks G.A., Ang G.S. Follow-up of suspected ocular adverse drug reactions. Acta Ophthalmol. 2010, 88, p. 79–80. https://doi.org/10.1111/j.1755-3768.2009.01720.x
4. Drugs.com. Prescription Drug Information, Interactioms, Side Effects. Accessed 05.05.20. https://www.drugs.com

Нередко лекарственно-индуцированная нейропатия не ограничивается поражением зрительного нерва и может затрагивать сетчатку, хиазму и даже зрительные пути. Считается, что общим патофизиологическим механизмом, по крайней мере для некоторых веществ, служат повреждение митохондрий и дисбаланс внутриклеточного и внеклеточного свободнорадикального гомеостаза.^1-3

Специфические патогенетические механизмы повреждения зрительного нерва у отдельных ЛС:^1,4–9

• линезолид – может повлиять на рибосомы и привести к нарушению митохондриального окислительного фосфорилирования и синтеза белка;
• этамбутол – возможно образование хелатных комплексов, нарушение окислительного фосфорилирования, вызванного снижением содержания свободной меди в митохондриях или ингибированием лизосомальной активации из-за образования хелатных комплексов с атомами цинка (этот вид воздействия на зрительный нерв необратим);
• амиодарон – может взаимодействовать с полярными липидами и накапливаться в виде телец включения в зрительном нерве, приводя к отеку ДЗН. ЛП может выделяться слезной железой и аккумулироваться на поверхности роговицы, становясь причиной возникновения роговичных микродепозитов;
• силденафил – действует как ингибитор фосфодиэстеразы и при использовании в высоких терапевтических дозах может влиять на отдельные этапы процесса передачи зрительного сигнала (часто повышает риск развития неартериальной передней ишемической невропатии).

Факторы риска развития лекарственно-индуцированной нейропатии зрительного нерва (ЛИНЗН):¹⁰

• системное применение ЛП в высоких дозах или в течение длительного времени;
• одновременное воздействие токсичных веществ, поражающих зрительный нерв;
• тяжелая почечная и печеночная недостаточность, нарушающая элиминацию ЛП.

1. Остроумова О.Д., Ших Е.В., Реброва Е.В., Рязанова А.Ю., Аржиматова Г.Ш., Мошетова Л.К. Лекарственно-индуцированная токсическая оптическая невропатия // Вестник офтальмологии. 136 (4), 2020, с. 156–164. https://doi.org/10.17116/oftalma2020136041156
2. Grzybowski A., Zülsdorff M., Wilhelm H., Tonagel F. Toxic optic neuropathies: an updated review. Acta Ophthalmol. 2015, 93 (5), p. 402–410. https://doi.org/10.1111/aos.12515
3. Wang M.Y., Sadun A.A. Drug-related mitochondrial optic neuropathies. J. Neuroophthalmol. 2013, 33 (2), p. 172–178. https://doi.org/10.1097/WNO.0b013e3182901969
4. Karuppannasamy D., Raghuram A., Sundar D. Linezolid-induced optic neu ropathy. Indian J. Ophthalmol. 2004, 62 (4), p. 497–500. https://doi.org/10.4103/0301-4738.118451
5. Chamberlain P.D., Sadaka A., Berry S., Lee A.G. Ethambutol optic neuropathy. Curr. Opin. Ophthalmol. 2017, 28 (6), p. 545–551. https://doi.org/10.1097/ICU.0000000000000416].
6. Nagra P.K., Foroozan R., Savino P.J., Castillo I., Sergott R.C. Amiodarone induced optic neuropathy. Br.J.Ophthalmol. 2003, 87 (4), p. 420–422. https://doi.org/10.1136/bjo.87.4.420
7. Passman R.S., Bennett C.L., Purpura J.M., Kapur R. et al. Amiodarone-Associated Optic Neuropathy: A Critical Review. Am.J.Med. 2012, 125 (5), p. 447–453. https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2011.09.020
8. Zrenner E., Hart W. Drug-induced and toxic disorders in neuro-ophthalmology. In: Schiefer, Wilheim and Hart. Clinical Neuro-Ophthalmology — A Practical Guide. Berlin: Springer. 2007.
9. Gorkin L., Hvidsten K., Sobel R., Siegel R. Sildenafil citrate use and the incidence of nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy. Intern J.Clin. Pract. 2006, 60 (4), p. 500–503. https://doi.org/10.1111/j.1368-5031.2006.00904.x
10. Grzybowski A., Zülsdorff M., Wilhelm H., Tonagel F. Toxic optic neuropathies: an updated review. Acta Ophthalmol. 2015, 93 (5), p. 402–410. https://doi.org/10.1111/aos.12515

Симптоматика лекарственно-индуцированной нейропатии зрительного нерва (ЛИНЗН) может возникать через несколько недель или месяцев от начала лечения. Обусловлена она накоплением нейротоксинов в пиковых концентрациях.¹

Типичные для ЛИНЗН симптомы:²

• снижение остроты зрения в центральной области, часто носящее двусторонний характер;
• нарушение полей зрения;
• дисхроматопсия;
• отек диска зрительного нерва.

Диагноз ЛИНЗН – это диагноз исключения, он ставится исходя из анамнеза и результатов периметрии.³ Важным для выявления диагноза становится ослабление симптомов при отмене ЛС.^1,4-5

Обследование должно включать:¹

• оценку:

o поля зрения;

o остроты зрения;

o цветоощущения (нарушения часто в красно-зеленой области спектра);

• проведение:

• o прямой и обратной офтальмоскопии;
• o биомикроскопии (отложения ЛС, например амиодарона).

1. Green S., Holton A. Drug-induced peripheral neuropathy. Adverse Drug React Bull. 2016 (Oct.), 300 (1), p. 1159–1162.
2. Остроумова О.Д., Ших Е.В., Реброва Е.В., Рязанова А.Ю., Аржиматова Г.Ш., Мошетова Л.К. Лекарственно-индуцированная токсическая оптическая невропатия // Вестник офтальмологии. 136 (4), 2020, с. 156–164. https://doi.org/10.17116/oftalma2020136041156
3. Chen J. Toxic and deficiency optic neuropathies. https://www.msdmanuals.com/ru-ru/professional/заболевания-глаз/заболевания-зрительного-нерва/токсические-и-дефицитные-нейропатии-зрительного-нерва
4. Zrenner E., Hart W. Drug-induced and toxic disorders in neuro-ophthalmology. In: Schiefer, Wilheim and Hart. Clinical Neuro-Ophthalmology — A Practical Guide. Berlin: Springer; 2007.
5. Ambizas E.M., Patel P.N. Drug-Induced Optic Neuropathy. US Pharm. 2011, 36 (4), p. 2–6.

Раннее обнаружение лекарственно-индуцированной невропатии зрительного нерва (ЛИНЗН) потенциально может предотвратить или минимизировать серьезные осложнения. Лечение – устранение воздействия повреждающего агента. Зрение восстанавливается у большинства пациентов через несколько недель или месяцев после отмены терапии. Однако в запущенных случаях, когда развилась атрофия зрительного нерва, зрение обычно уже не восстанавливается.^1-2

Нередко фактором риска развития ЛИНЗН выступают ЛП (амиодарон, линезолид, этамбутол, др.), назначаемые по жизненным показаниям и чей прием прекратить не всегда возможно. В этих условиях необходим тщательный контроль пациента со стороны офтальмолога.³

Помимо отмены ЛП, вызвавшего поражение зрительного нерва, для лечения ЛИНЗН возможно использование препаратов и методов лечения, назначаемых неврологами для лечения периферической невропатии (ноотропы, препараты метаболического действия, глюкокортикостероиды, антигистаминные препараты, противоотечная терапия (диуретики), дезинтоксикационная терапия, физиотерапия).^1,2,4

Таблица. Ведение пациента с ЛИНЗН при приеме некоторых ЛП^1,5–12

1. Остроумова О.Д., Ших Е.В., Реброва Е.В., Рязанова А.Ю., Аржиматова Г.Ш., Мошетова Л.К. Лекарственно-индуцированная токсическая оптическая невропатия // Вестник офтальмологии. 136 (4), 2020, с. 156–164. https://doi.org/10.17116/oftalma2020136041156
2. Ситкали И.В., Чиричкин А.С., Колоколов О.В. Поражение периферической нервной системы, ассоциированное с приемом лекарственных средств // Лечащий врач. № 5, 2019, с. 19–25. https://www.lvrach.ru/2019/05/15437287
3. Murphy M.A., Murphy J.F. Amiodarone and Optic Neuropathy: The Heart of the Matter. J. Neuroophthalmol. 2005, 25 (3), p. 232–236. https://doi.org/10.1097/01.wno.0000177290.09649.38
4. Березников А.И., Филиппенко Н.Г. Особенности терапии токсических поражений зрительного нерва. Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина, фармация. 11 1 (182), 2014, с. 25–28.
5. Kokkada S.B., Barthakur R., Natarajan M., Palaian S. et al. Ocular side effects of antitubercular drugs — a focus on prevention, early detection and management. Kathmandu Univ. Med. J. 2005, 3 (4), p. 438–441.
6. Kardon R., Morrisey M.C., Lee A.G. Abnormal Multifocal Electroretinogram (mfERG) in ethambutol toxicity. Semin Ophthalmol. 2006, 21 (4), p. 215–222.
7. Kulkarni H.S., Keskar V.S., Bavdekar S.B., Gabhale Y. Bilateral optic neuritis due to isoniazid (INH). Indian Pediatr. 2010, 47, p. 533–535. https://doi.org/10.1007/s13312-010-0083-5
8. Azamfirei L., Copotoiu S.M., Branzaniuc K., Szederjesi J. et al. Complete blindness after optic neuropathy induced by shortterm linezolid treatment in a patient suffering from muscle dystrophy. Pharmaco epidemiol Drug Saf. 2007, 16 (4), p. 402–404. https://doi.org/10.1002/pds.1320
9. Samarakoon N., Harrisberg B., Ell J. Ciprofloxacin-induced toxic optic neu ropathy. Clin Exp Ophthalmol. 2007, 35, p. 102–104. https://doi.org/10.1111/j.1442-9071.2007.01427
10. Kedar S., Ghate D., Corbett J.J. Visual fields in neuro-ophthalmology. Indian J. Ophthalmol. 2011, 59 (2), p. 103–109. https://doi.org/10.4103/0301-4738.77013
Jammoul F., Wang Q., Nabbout R., Coriat C. et al. Taurine deficiency is a cause of vigabatrin-induced retinal phototoxicity. Ann Neurol. 2009, 65 (1), p. 98–107. https://doi.org/10.1002/ana.21526
11. Castello D.D., Teitelbaum B.A., Tresley D.J. Visual changes secondary to initiation of amiodarone: A case report and review involving ocular manage ment in cardiac polypharmacy. Optometry. 2002, 73 (2), p. 113–121.
12. Mindel J.S., Anderson J., Hellkamp A. Absence of bilateral vision loss from amiodarone: a randomized trial. Am. Heart J. 2007, 154 (1), p. 837–842. https://doi.org/10.1016/j.ahj.2007.02.010