Лекарственно-индуцированные заболевания печени в педиатрической практике

Гепатотоксические события — распространенный вид побочного действия лекарств, поскольку именно в печени происходит клиренс ксенобиотиков. Гепатотоксичность, индуцированная лекарственными препаратами, — серьезный вызов фармацевтической индустрии и врачам. Доказано, что лекарственное поражение печени (ЛПП) могут вызывать противовирусные, сульфаниламидные, противотуберкулезные, противосудорожные, нестероидные противовоспалительные препараты, а также ряд средств народной медицины и БАД.

Лекарственно-индуцированные заболевания (ЛИЗ) — это вариант нежелательных лекарственных реакций, которые могут повышать смертность и/или заболеваемость, а также вызывать симптомы, вынуждающие пациента обращаться за медицинской помощью или приводящие к госпитализации. как нежелательные лекарственные реакции, возникающие на фоне приема препаратов.^{1, 2}

ЛИЗ, синдромы и симптомы разнообразны, проявляются поражением практически всех органов и систем, поэтому встречаются в практике врачей разных специальностей, включая гастроэнтерологов, гепатологов, неврологов, аллергологов, дерматологов, педиатров.

ЛИЗ состояния могут быть связаны с нежелательными лекарственными реакциями, токсическим воздействием препаратов или аллергическими реакциями. Их раннее выявление, коррекция и профилактика способствуют снижению заболеваемости и смертности.^{1, 2, 3}

Важно всем специалистам строго соблюдать показания к назначению средств медикаментозной терапии, особенно off-label, в виду возможного развития токсического эффекта. Настораживать врача должны любые, даже незначительные симптомы, свидетельствующие об ухудшении состояния здоровья ребенка, принимающего лекарственные препараты, даже при соблюдении четкого дозирования,⁴ а также фитопрепаратов и БАД.³

<sup>1. Сычев Д.А., Остроумова О.Д., Переверзев А.П., Кочетков А.И. и соавт. Лекарственно-индуцированные заболевания: подходы к диагностике, коррекции и профилактике. Фармаконадзор. Фарматека. Том 27, № 6, 2020, с. 113—126. https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2020.6.113-126.
2. Власова А.В., Сычев Д.А., Шубина Ю.Ф. и соавт. Лекарственное поражение печени, ассоциированное с антибиотиками, у детей в критических состояниях: проспективное наблюдательное исследование. Сборник тезисов докладов V Научно-методического форума организаторов здравоохранения. Москва. 2023.
3. EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. J. Hepatol. 2019 (Jun.), 70 (6) p. 1222-1261. doi: 10.1016/j.jhep.2019.02.014
4. Белькова Т.Ю., Толстикова Т.В., Швакина Н.И. Клинический случай токсического гепатита при применении парацетамола у новорожденного ребенка. Сибирское медицинское обозрение. № 6, 2022, с. 103—107. doi: 10.20333/25000136-2022-6-103-107.</sup>

Наиболее частый и опасный побочный эффект лекарственной терапии — гепатотоксичность. Именно в печени главным образом метаболизируются лекарства, поэтому она особенно подвержена структурным и функциональным повреждениям после приема внутрь, парентерального введения или вдыхания лекарственных препаратов (ЛП).

Лекарственная патология печени (ЛПП) — разнородная группа клинико-морфологических вариантов повреждения печени, объединенная общей причиной — прямое или опосредованное воздействие лекарств или их метаболитов на печень.^{1, 2, 3}

Среди заболеваний печени ЛПП занимает третье место после вирусных и алкогольных поражений печени, на нее приходится более 10% всех побочных реакций организма, связанных с применением лекарств.¹ Эти повреждения одни из наиболее сложных острых или хронических заболеваний печени.^{2, 3}

Ежегодная частота гепатотоксичности колеблется от 1,27 до 40,6 случая на 100 тыс. пациентов. Частота госпитализаций по поводу проявлений гепатотоксичности противоречива, по данным разных авторов колеблется от 0,7—1,4 до 20%; среди больных, поступивших с желтухой, — около 5%. В детском туберкулезном стационаре ЛПП встречаются у 67,5% пациентов. Частота фатальных исходов при ЛПП достигает 7,4—11,9%.^{1, 4-7}

Распространенность ЛПП за последние 10—15 лет выросла в 30 раз, по предположению специалистов, из-за широкого введения в клиническую практику новых лекарств и роста агрессивности лечения.¹

Эксперты сообщают о примерно 1,2 тыс. лекарств практически всех фармакологических классов, способных вызвать ЛПП. Частота поражения печени для каждого из препаратов варьирует от 1 : 1000 до 1 : 100 тыс.¹

Дети (особенно новорожденные и младенцы) представляют собой уникальную популяцию со специфическими характеристиками всасывания, метаболизма и выведения лекарственных средств, которые могут предрасполагать к гепатотоксичности. Наиболее часто фиксируется ЛПП, связанные с приемом антибиотиков, психотропных средств и нестероидных противовоспалительных препаратов.⁴

Гепатотоксичность также может быть ассоциирована с приемом различных БАД, средств народной медицины, фитопрепаратов (содержащих, к примеру, чистотел, цимицифугу, дубровник, блоховник и др.), чья способность вызывать структурно-функциональные нарушения печени обычно недооценивается врачами и пациентами.^{6, 8-10}

1. Постников С.С., Грацианская А.Н., Костылева М.Н., Татаринов П.А. Лекарственные болезни почек. Педиатрия. Том 91, № 4, 2012, с. 126—131.
2. Ковтун А.В., Яковенко А.В., Иванов А.Н. и др. Лекарственно-индуцированные поражения печени. Диагностика и лечение. Гастроэнтерология. Лечащий врач. № 2, 2011, с. 35—41.
3. Kaplowitz N. De Leve Laurie D.Drug-induced liver disease. Inform. Healthcare. 2007. P. 808. 4. Lee W.M. Drug-induced hepatotoxicity. N. Engl. J. Med. 2003, vol. 349, p. 474—485.
4. Харитонова Л.А., Григорьев К.И., Богомаз Л.В. Лекарственно-индуцированные поражения печени: коллизии тандема «лекарства—печень» в детской практике. Медицинская сестра. 24 (5), 2022, с. 50—56. https://doi.org/10.29296/25879979-2022-05-09.
5. Aithal P.G., Day C.P. The natural history of histologically proved drug induced liver disease. Gut. 1999, 44, p. 731—735.
6. Полунина Т.Е. Лекарственные повреждения печени. https://www.rmj.ru/articles/gastroenterologiya/Lekarstvennye_povreghdeniya_pecheni/?ysclid=mja34kg0qr535228452 (дата обращения: 18.12.2025).
7. Молочкова О.В., Ковалев О.Б., Учайкин В.Ф., Конев В.А., Снеткова Ю.С. Лекарственный гепатит у детей. Детские инфекции. № 1, 2017, с. 47—51.
8. Chalasani N.P., Hayashi P.H., Bonkovsky H.L. et al. ACG Clinical Guideline: the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury. Am. J. Gastroenterol. 2014, vol. 109. iss. 7, p. 950—966.
9. Navarro V.J., Barnhart H., Bonkovsky H.L. et al. Liver injury from herbals and dietary supplements in the U.S. Drug-Induced Liver Injury Network. Hepatology. 2014. vol. 60 (4), p. 1399—1408.
10. Bunchorntavakul C.K., Reddy R. Review article: herbal and dietary supplement hepatotoxicity. Aliment. Pharmacol. Ther. 2013, vol. 37, iss. 1, p. 3—17.

Неблагоприятное воздействие лекарственных препаратов может быть связано с наличием у них токсического потенциала (прямое токсическое воздействие препарата и/или метаболитов) или с идиосинкразией (развитием индивидуальной непереносимости на препарат, проявляющейся метаболическими или иммунологическими нарушениями). Токсические лекарственные патологии печени (ЛПП) — дозозависимые, предсказуемые, возникают в течение нескольких дней от начала терапии. Идиосинкразические — развиваются непредсказуемо в различные сроки (от недели до года и более) от начала приема препарата в обычных терапевтических дозах.^{1, 2}

Лекарственное вещество, независимо от путей проникновения в организм, попав в кровь, воздействует на клетки печени, запуская метаболические реакции с участием ферментных систем. Сначала происходит окисление в гепатоцитах при участии микросомальных ферментов и системы цитохрома Р450; затем — конъюгация образовавшихся метаболитов с различными эндогенными молекулами. Для ЛПП характерно нарушение билирубинового обмена и сосудистые нарушения.¹

Молекулярные механизмы лекарственных поражений печени (по Буеверову А.О.):³

• перекисное окисление липидов;
• денатурация белков;
• истощение запасов АТФ;
• нарушение функции митохондрий;
• образование свободных радикалов;
• образование гаптенов;
• связывание с ядерными и цитоплазматическими молекулами;
• блокада транспортной РНК;
• связывание с мембранными рецепторами;
• нарушение гомеостаза кальция;
• разрушение клеточного цитоскелета.

Клинико-морфологические проявления ЛПП чрезвычайно многообразны, редко специфичны и могут имитировать другие заболевания печени.⁴

Варианты лекарственного поражения печени:⁴

• некроз гепатоцитов III зоны;
• некроз гепатоцитов I зоны;
• митохондриальные цитопатии;
• фиброз;
• поражение сосудов;
• острый гепатит;
• хронический гепатит;
• реакции гиперчувствительности;
• канальцевый холестаз;
• паренхиматозно-канальцевый холестаз;
• внутрипротоковый холестаз;
• желчный сладж;
• склерозирующий холангит;
• опухоли печени.

Во многих случаях установить истинную причину ЛПП трудно из-за схожести их клинико-лабораторных проявлений с различными заболеваниями печени другой этиологии.¹ Клинические проявления неспецифичные: от слабовыраженных симптомов (тошнота, рвота, потеря аппетита, абдоминальный дискомфорт, боль в правом верхнем квадранте живота) до выраженного цитолитического и холестатического синдромов с желтухой, развитием острой печеночной недостаточности.⁵ Повреждение печени может быть единственным клиническим признаком неблагоприятной лекарственной реакции или сопровождаться системными проявлениями и повреждением других органов.⁶

Среди ранних симптомов предиктор гепатотоксичности — увеличение селезенки. Ведущее клиническое проявление ЛПП — острый гепатит (гепатоцеллюлярный тип) с 10%-ной летальностью, при этом АЛТ > 2 норм (иногда > 10 норм) или R ≥ 5 (R = АЛТ/ ЩФ).^{1, 5}

1. Молочкова О.В., Ковалев О.Б., Учайкин В.Ф., Конев В.А., Снеткова Ю.С. Лекарственный гепатит у детей. Детские инфекции. № 1, 2017, с. 47—51.
2. Давыдова В.М., Мансурова Г.Ш. Лекарственные поражения печени у детей. Практическая медицина. 3 (58), 2012, с. 65—71.
3. Буеверов А.О. Лекарственные поражения печени. РМЖ. Гастроэнтерология. № 9, 2001, с. 13—14.
4. Болезни печени и желчевыводящих путей / под ред. В.Т. Ивашкина. Гл. 8. Лекарственные поражения печени. Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. М.: Издательский дом «М-Вести», 2002.
5. Постников С.С., Грацианская А.Н., Костылева М.Н., Татаринов П.А. Лекарственные болезни почек. Педиатрия. Том 91, № 4, 2012, с. 126—131.
6. Лекарственное и токсическое поражение печени у ребенка — кратко с точки зрения педиатрии. https://meduniver.com/Medical/pediatria/toksicheskoe_poragenie_pecheni.html (дата обращения: 18.12.2025).

Вероятность развития гепатотоксичности зависит от ряда взаимодействующих факторов, которые условно можно разделить на две группы:¹

• обусловленные особенностями больного: генетическая предрасположенность — исходная ферментативная активность печени, отвечающая за метаболизм, детоксикацию и транспорт ЛП; нутритивный статус, возраст, пол, фоновые болезни печени, например, реактивация гепатита В на фоне химиотерапии, полиморбидность и связанная с этим полифармация;
• обусловленные самим лекарством: фармакологические свойства препарата, длительность применения, доза, комбинация двух и более гепатотоксичных ЛП.

Ряд авторов подразделяют факторы риска развития лекарственного поражения печени (ЛПП) у детей на внешние и внутренние.^2-5

• Внешние факторы:

o гепатотоксичность лекарственного средства (липофильность, степень печеночного метаболизма, суточная и курсовая дозы);

o одновременный прием нескольких ЛП;

o передозировка, длительный прием ЛП.

• Внутренние факторы:

o реакции на препарат в анамнезе;

o хронические заболевания печени (гепатиты В, С);

o аномалии развития желчевыводящих путей;

o наличие ожирения, метаболического синдрома;

o отягощенный аллергоанамнез;

o генетический полиморфизм ферментных систем.

К факторам риска специалисты также относят:^3-7 возраст — чем младше ребенок, тем больше риск повреждения печени (особенно у новорожденных и детей первого года жизни); лекарственно-пищевые взаимодействия; нарушение функционального состояния почек; применение оральных контрацептивов; вредные привычки.

1. Постников С.С., Грацианская А.Н., Костылева М.Н., Татаринов П.А. Лекарственные болезни почек. Педиатрия. Том 91, № 4, 2012, с. 126—131.
2. Полунина Т.Е. Лекарственные повреждения печени. https://www.rmj.ru/articles/gastroenterologiya/Lekarstvennye_povreghdeniya_pecheni/?ysclid=mja34kg0qr535228452 (дата обращения: 18.12.2025).
3. Харитонова Л.А., Григорьев К.И., Богомаз Л.В. Лекарственно-индуцированные поражения печени: коллизии тандема «лекарства—печень» в детской практике. Медицинская сестра. 24 (5), 2022, с. 50—56. https://doi.org/10.29296/25879979-2022-05-09.
4. EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. J. Hepatol. 2019 (Jun.), 70 (6) p. 1222-1261. doi: 10.1016/j.jhep.2019.02.014.
5. Буеверов А.О. Лекарственные поражения печени: проблема, не теряющая актуальности. Доктор.Ру. № 2 (119), 2016, с. 57—64.
6. Chen M., Borlak J., Tong W. High lipophilicity and high daily dose of oral medications are associated with significant risk for drug-induced liver injury. Hepatology. 2013, vol. 58, iss 1, p. 388—396.
7. Lucena M.I., Molokhia M., Shen Y., Urban T.J. et al. Susceptibility to amoxicillin-clavulanate induced liver injury is influenced by multiple HLA class I and II alleles. Gastroenterology. 2011, vol. 141, iss 1, p. 338—347.

Наибольшим гепатотоксическим потенциалом обладают лекарственные препараты с высоким печеночным клиренсом, интенсивно (> 60%) метаболизирующиеся в печени (см. рис.).¹

К ЛП, оказывающим гепатотоксическое действие, особенно при принятии токсической дозы или при длительном приеме, относятся:^1-2

• некоторые противовирусные препараты (амантадин);
• сульфаниламидные, противотуберкулезные средства (тубазид, фтивазид);
• нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (аспирин, парацетамол, ибупрофен и др.);
• гипотензивные и антиаритмические ЛП;
• противосудорожные средства (фенобарбитал и др.);
• антиконвульсанты;
• пероральные контрацептивы;
• анаболические стероиды;
• и др.

Дозозависимой гепатотоксичностью обладает витамин А.¹

Отмечен феномен перекрестной чувствительности ЛП в пределах одного фармакологического класса: если один препарат вызвал гепатотоксичность, то с 80%-ной вероятностью другой препарат этого же класса способен усилить гепатотоксичность до острой печеночной недостаточности.¹

Рисунок. Группы ЛП, которые приводили к ЛПП (а), и ЛП, лидирующие по частоте вызываемых ими идиосинкразических ЛПП (б)^{3, 4}

Парацетамол и ибупрофен. Эти НПВП нашли широкое применение в педиатрической практике. Эффективность и безопасность их применения показана клиницистами во всем мире. Они официально рекомендуются ВОЗ в качестве жаропонижающих и обезболивающих средств для использования и являются единственными представителями группы, разрешенными для безрецептурного применения в большинстве экономически развитых стран, включая Россию.^5-7

Однако данные современных эпидемиологических исследований показали, что почти все современные НПВП качественно обладают гепатотоксичностью, количественно выраженной в большей или меньшей степени.⁸

Так парацетамол при длительном применении, особенно в больших дозах, может вызывать гепатотоксическое действие — возможны молниеносный гепатит, некроз печени, печеночная недостаточность, повышение активности «печеночных» ферментов. Клинические симптомы ЛПП проявляются через двое суток после воздействия препарата и достигают максимума на 4—6-й день. В большинстве случаев активность печеночных трансминаз нормализуется в течение 1—2 недель.^{2, 9-10}

1. Постников С.С., Грацианская А.Н., Костылева М.Н., Татаринов П.А. Лекарственные болезни почек. Педиатрия. Том 91, № 4, 2012, с. 126—131.
2. Молочкова О.В., Ковалев О.Б., Учайкин В.Ф., Конев В.А., Снеткова Ю.С. Лекарственный гепатит у детей. Детские инфекции. № 1, 2017, с. 47—51.
3. Bernal W., Wendon J. Acute Liver Failure. N. Engl. J. Med. 2013, vol. 369, p. 2525-2534.
4. Полунина Т.Е. Лекарственные повреждения печени. https://www.rmj.ru/articles/gastroenterologiya/Lekarstvennye_povreghdeniya_pecheni/?ysclid=mja34kg0qr535228452 (дата обращения: 18.12.2025).
5. Запруднов А.М., Григорьев К.И., Мазанкова Л.Н., Харитонова Л.А. Эффективность и безопасность применения препарата Нурофен для детей. Детский доктор. № 2, 2001, с. 23—25.
6. Мельникова И.М., Мизерницкий Ю.Л. Рациональное применение жаропонижающих средств при острых респираторных заболеваниях у детей. Медицинский совет. № 2, 2018, с. 77—81.
7. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л., Ивашкин В.Т., Мартынов А.И., Яхно Н.Н. и соавт. Рациональное использование нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. Научно-практическая ревматология. 56 (1), 2018, с. 1—29.
8. O’Connor N., Dargan P.I., Jones A.L. Hepatocellular damage from non–steroidal anti-inflammatory drugs. Q. J. Med. 2003, 96, p. 787—791.
9. Райхельсон К.Л., Пальгова Л.К., Кондрашина Э.А., Марченко Н.В., Барановский А.Ю. Лекарственные поражения печени. Клинические рекомендации для врачей. СПб., 2017. 116 с.
10. Ивашкин В.Т., Барановский А.Ю., Райхельсон К.Л., Пальгова Л.К. и соавт. Лекарственные поражения печени (клинические рекомендации для врачей). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 29 (1), 2019, с. 101—131.