Особенности глазного фенотипа синдрома Пирсона
Микрокория, аномалии хрусталика, сетчатки и зрительного нерва могут быть важными офтальмологическими маркерами мультисистемного орфанного синдрома
Автор: Павел Калинчев
В практике офтальмолога орфанные заболевания встречаются не часто, но их глазные проявления могут иметь существенное клиническое значение. Синдром Пирсона – редкое наследственное заболевание с мультисистемными проявлениями. Особый интерес представляет спектр глазных изменений, которые могут сопровождать этот синдром и влиять на диагностику, осмотр и дальнейшее наблюдение пациента.
Митохондриальная патология
Понятие «митохондриальная патология» появилось в медицине ближе к началу XXI века – после обнаружения мутаций генов, отвечающих за синтез митохондриальных белков. Митохондриальные болезни — группа наследственных заболеваний, связанных с дефектами в функционировании митохондрий, приводящими к нарушениям энергетического метаболизма в клетках, а затем и тканей, органов. Больше всего страдают клетки головного мозга, скелетной мускулатуры, сердца, печени, почек, эндокринной и дыхательной систем.1-2
Функции митохондрий (энергетического источника клетки) контролируются как ядерной (яДНК), так и мтДНК, кодирующей рибосомальную и транспортную РНК, а также некоторые субъединицы электронной дыхательной цепи (ЭТЦ). Каждая клетка содержит сотни копий мтДНК, так как каждая митохондрия включает в себя несколько (от 2 до 10) идентичных копий ДНК, а в каждой клетке содержится множество митохондрий. Мутация может возникать как во всех копиях мтДНК (гомоплазмия), так и в их части (гетероплазмия).3 Клинические проявления заболевания появляются тогда, когда уровень гетероплазмии достигает определенного порога.
Патологий, вызванных дефектами мтДНК, с каждым десятилетием становится все больше. Острота проблемы растет значительно быстрее, чем возможности специалистов противостоять новым патологиям.1-2 Но случаи митохондриальных заболеваний интенсивно исследуются. Одним из самых важных сравнительно недавних достижений в понимании их молекулярных механизмов стало открытие мутаций гена LAMB2, кодирующего b2-ламинин, как причины, лежащей в основе такой патологии, как синдром Пирсона (Pierson syndrome).4-5
Специфического лечения синдромов, вызванных дефектами мтДНК, не разработано. Как правило проводится симптоматическая и паллиативная терапия. Идет активная научная работа по изучению этих патологий. На стадии разработки находится ряд специфических методов лечения митохондриальных заболеваний, проводятся экспериментальные работы по экстракорпоральному (in vitro) оплодотворению с использованием переноса ядра оплодотворенной яйцеклетки в безъядерную цитоплазму другой яйцеклетки с нормально функционирующими митохондриями (замена ядра).2
1. Студеникин В.М., Глоба О.В. Митохондриальная патология у детей // Лечащий врач. № 1, 2016, с. 32–35.
2. Шалимова Ж.Г., Секретева М.Н., Амелина Л.В. Дефекты мтДНК: KSS-синдром Кернса-Сейра, синдром Пирсона, синдромы MELAS, MERRF, LHON, NARP, прогрессирующая наружная офтальмоплегия // Материалы XIV Международной студенческой научной конференции «Студенческий научный форум» https://scienceforum.ru/2022/article/2018031361 (Дата обращения: 07.04.2026.).
3. Овсянникова Г.С., Калинина И.И., Байдильдина Д.Д., Хачатрян Л.А., Масчан М.А., Сметанина Н.С. Синдром Пирсона. Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. 93 (6), 2014, с. 83–90.
4. Каган М.Ю. Синдром Пирсона: новый вариант врожденного нефротического синдрома (Обзор литературы) // Нефрология и диализ. 10 (1), 2008, с. 20–23.
5. Zenker M., Aigner T., Wendler O., Tralau T., Muntefering H. et al. Human laminin {beta}2 deficiency causes congenital nephrosis with mesangial sclerosis and distinct eye abnormalities. Hum. Mol. Genet 2004, 13, p. 2625–2632.
Мультисистемный синдром с поражением органа зрения
Синдром Пирсона (Pierson syndrome) относится к группе митохондриальных заболеваний. Его появление связано с «поломкой» в ДНК. Но не в молекулах, содержащихся в хромосомах ядра клетки и выступающих основными носителями наследственной информации, а в небольших молекулах ДНК, которые содержатся в митохондриях (мтДНК). Особенность заболевания в его мультисистемном характере. Оно характеризуется сочетанной патологией, в которой преобладают вовлечения органов зрения, кроветворения, поджелудочной железы и печени, почек и центральной нервной системы (ЦНС).1-5
Из-за редкой встречаемости и разнообразия клинических проявлений диагностика крайне затруднена. Часто синдром Пирсона проявляется серьезными расстройствами кроветворения (прежде всего выработки эритроцитов) в виде анемии различной степени тяжести на первом году жизни. А также нарушениями функций желез внутренней секреции. Кроме того, нередко у больных встречаются патологии органа зрения, печеночная, почечная недостаточность.
Впервые клиническая симптоматика этого синдрома была описана в 1963 году М. Пирсоном (M. Pierson) и соавт. на примере клинического случая двух родных сестер, у которых наблюдался врожденный нефротический синдром с диффузным мезангиальным склерозом и аномалиями органа зрения (микрокория, атрофия дилататора зрачка, патологические изменения роговицы, хрусталика и сетчатки). Поражение почек с быстрым развитием хронической почечной недостаточности привело к их смерти в первые недели жизни.7
Связь патологии с молекулярно-генетическими дефектами наследственного материала митохондрий была установлена значительно позже. В 2005 году с помощью гомозиготного картирования и прямого секвенирования удалось локализовать участок хромосомы, содержащий мутацию.8
1. Boyer О., Tory K., Machuca E., Antignac С. Idiopathic Nephrotic Syndrome in Children: Genetic Aspects. Pediatric Nephrology. 2016, 1, p. 805–837.
2. Jalanko H., Holmberg C. Congenital Nephrotic Syndrome. Pediatric Nephrology. Springer. 2016, 1, p. 753–769.
3. Preston R., Stuart H.M., Lennon R. Genetic testing in steroid – resistant nephrotic syndrome: why, who, when and how? Pediatric Nephrology. 2019, 34 (2), p. 195–210.
4. Weber S. Hereditary Nephrotic Syndrome. Pediatric Kidney Disease. Springer-Verlag Berlin Heidelberg. 2016, 17. DOI: 10.1007/978-3-662-52972-0_17
5. Boyer O., Gbadegesin R., Waters А. Clinical Aspects of Genetic Forms of Nephrotic Syndrome. Springer Nature Switzerland AG. 2022. Pediatric Nephrology. 2022, 12, p. 302–325.
6. Ejaz A., Ali M., Siddiqui F., Jamal A. Pierson Syndrome Associated with Hypothyroidism and Septic Shock. Sultan Qaboos Univ. Med. J. 2020, p. 385-389. DOI: 10.18295/squmj.2020.20.04.017
7. Pierson M., Cordier J., Hervouuet F., Rauber G. An Unusual Congenital and Familial Congenital Malformative Combination Involving the Eye and Kidney. J. Genet. Hum. 1963, 12, p. 184–213.
8. Zenker M., Pierson M., Jonveaux P., Reis A. Demonstration of two novel LAMB2 mutations in the original Pierson syndrome family reported 42 years ago. American Journal of Medical Genetics Part A. 2005, 138A (1), p. 73–74. DOI: 10.1002/ ajmg.a.30894
LAMB2 и β2-ламинин: генетическая основа глазных и ренальных проявлений
Синдром Пирсона (Pierson syndrome) – редкое наследственное заболевание, возникающее вследствие дупликации или делеции фрагмента митохондриальной ДНК (мтДНК). Мутация передается только от матери, так как отцовские митохондрии не попадают в яйцеклетку при зачатии либо разрушаются сразу после проникновения.1
Для клинического проявления болезни необходимо, чтобы число доставшихся ребенку дефектных молекул мтДНК было достаточно велико – их число зависит от множества случайных факторов. Поэтому при синдроме Пирсона генетическое консультирование затруднено. В одной семье могут родиться и клинически здоровые, и дети с синдромом Пирсона.1
Заболевание считается спорадическим, так как закономерность его развития и провоцирующие факторы пока точно не установлены.
Известно, что патология связана с мутацией гена LAMB2, картированного на хромосоме 3р21, кодирующего β2-ламинин. Эта субъединица – важный компонент клубочковых и базальных мембран сетчатки и нервно-мышечных соединений. Ламинины регулируют пролиферацию и дифференциацию клеток, прилегающих к базальной мембране.2-3
Специфика β2‑ламинина (LAMB2)4-5
Ген: LAMB2 (локализован на хромосоме 3 q22.1).
Экспрессия: преимущественно в почках (клубочках), нервной системе, сетчатке глаза, мышцах.
Ключевые функции: Помимо участия в развитии нервной системы (влияет на миграцию нейронов и синаптогенез); в формировании базальной мембраны клубочков почек (критически важен для структуры и фильтрации); в поддержании целостности мышечных базальных мембран; β2-ламинина экспрессируется в структурах зрительной системы – в дилататоре зрачка, базальных мембранах роговицы и сетчатки, а также капсуле хрусталика и внутриглазных мышцах.6
Клиническое значение мутаций в LAMB2: нарушения в данном гене приводят к тяжелому наследственному заболеванию – синдрому Пирсона, который в офтальмологической практике может проявляться микрокорнеа (аномально маленький размер роговицы); ретинопатией (возможны патологии сетчатки из-за нарушения структуры базальной мембраны); др.6
Важное значение β2-ламинины играют в развитии сетчатки. По данным исследования,7 у мышей с дефицитом β2-ламинина зафиксировали укорочение внутренних и наружных сегментов фоторецепторов и нарушение синаптических связей в наружных слоях сетчатки между фоторецепторами и биполярными клетками.
1. Синдром Пирсона. https://podari-zhizn.ru/ru/get-help/meditsinskii-spravochnik/spravochnik-po-boleznyam/pirsona-sindrom-710 (Дата обращения: 07.04.2026.).
2. Шалимова Ж.Г., Секретева М.Н., Амелина Л.В. Дефекты мтДНК: KSS-синдром Кернса-Сейра, синдром Пирсона, синдромы MELAS, MERRF, LHON, NARP, прогрессирующая наружная офтальмоплегия // Материалы XIV Международной студенческой научной конференции «Студенческий научный форум» https://scienceforum.ru/2022/article/2018031361 (Дата обращения: 07.04.2026.).
3. Nishiyama K., Kurokawa M., Torio M. Gastrointestinal symptoms as an extended clinical feature of Pierson syndrome: a case report and review of the literature. BMC Med. Genet. 2020, 21 (1), p. 80. DOI: 10.1186/s12881- 020-01019-9
4. Hunter D.D., Shah V., Merlie J.P., Sanes J.R. (Mar 1989). A laminin-like adhesive protein concentrated in the synaptic cleft of the neuromuscular junction. Nature. 338 (6212), p. 229–234. DOI:10.1038/338229a0
5. Durkin M.E., Jäger A.C., Khurana T.S., Nielsen F.C., Albrechtsen R., Wewer U.M. (Jul 1999). Characterization of the human laminin beta2 chain locus (LAMB2): linkage to a gene containing a nonprocessed, transcribed LAMB2-like pseudogene (LAMB2L) and to the gene encoding glutaminyl tRNA synthetase (QARS). Cytogenetics and Cell Genetics. 84 (3-4), p. 173–178. DOI:10.1159/000015249
6. Романова Е.А., Савенкова Н.Д., Бржеский В.В., Садовникова Н.Н. Особенности патологии органа зрения при орфанном синдроме Pierson вследствие мутации гена LAMB2 у детей: обзор литературы и клиническое наблюдение. «Невские горизонты-2024»: Материалы всероссийской научной конференции офтальмологов с международным участием. https://ovis.ru/media/filer_public/3b/57/3b57a749-7089-4bc5-83c7-ef7e46b84ea4/collection_of_conference_neva_horizons_2024_organum_visus.pdf (Дата обращения: 07.04.2026.)
7. Libby R.T., Lavallee C.R., Balkema G.W., Brunken W.J., Hunter D.D. Disruption of laminin beta2 chain production causes alterations in morphology and function in the CNS. J. Neurosci. 1999 (Nov 1), 19 (21), 9399–9411. DOI: 10.1523/ JNEUROSCI.19-21-09399.1999
Офтальмологический фенотип синдрома Пирсона
Вероятность рождения ребенка с синдромом Пирсона (Pierson syndrome) крайне мала. Ранее в мире насчитывалось до 100 случаев синдрома и 50 различных мутаций. В литературе на 2023 год описано меньше 70 случаев. Совершенствование диагностических критериев и методов позволило установить реальную частоту встречаемости заболевания ‒ 1:5000-1:10000 новорожденных. В России диагностированы единичные случаи.1-3
Из-за тяжелых жизнеугрожающих ренальных проявлений (со стороны почек или их структур) синдрома Пирсона (Pierson syndrome) описание офтальмологической патологии долгое время было достаточно поверхностным (см.табл.). Патология органа зрения при синдроме Пирсона у детей достаточно разнообразна. Характерно наличие у них катаракты, заднего лентиконуса, гипоплазии радужки, глаукомы, отслойки сетчатки и пр.4-6
Согласно полученным данным,4 практически постоянным глазным проявлением синдрома была микрокория (диаметр зрачка менее 2 мм) вследствие атрофии дилататора зрачка. Это состояние во многом осложняет офтальмологический осмотр, затрудняя визуализацию внутриглазных структур, расположенных за плоскостью зрачка. Микрокория часто сопровождалась гипоплазией радужки.
Описан случай, когда у обследуемого синдром Пирсона был заподозрен на основании именно микрокории, поскольку явные признаки ренальной патологии отсутствовали, а снижение функции почек было установлено при скрининговых тестах позднее.4,5
У примерно половины этой категории пациентов наблюдались аномалии хрусталика – катаракта, задний лентиконус, сферофакия и микрофакия. Также обнаруживались отслойка сетчатки, аплазия макулы, гипоплазия зрительного нерва.5
У нескольких пациентов имела место двусторонняя глаукома. Наличие глаукомы при синдроме Пирсона специалисты объясняют смещением иридохрусталиковой диафрагмы кпереди из-за аномалий заднего сегмента глаза либо первичной аномалией угла передней камеры.4 Также сообщалось о 17-летней пациентке с неоваскулярной глаукомой, развившейся на фоне ишемии сетчатки.6
Более поздние клинические офтальмологические наблюдения пациентов с синдромом Пирсона проводились с использованием оптической когерентной томографии, иммуногистохимического исследования и электронной микроскопии радужной оболочки. По данным ОКТ, у пациента с этим диагнозом была выявлена дезорганизация слоев сетчатки, а также истончение сетчатки и сосудистой оболочки. При этом в хориоидеи было отмечено уменьшение толщины стромы и увеличение диаметра хориоидальных сосудов.7
Иммуногистохимия и электронная микроскопия обнаружили гипоплазию радужки и истончение или дефект базальных мембран. Молекулярно-генетическое исследование выявило мутацию гена LAMB2 гомозиготный вариант с.4573+1G >A, что позволило выставить диагноз синдрома Пирсона.7
|
Глазные аномалии |
Патология почек |
Патология ЦНС |
|
Гипоплазия радужки |
Почечная дисплазия |
Задержка развития |
|
Катаракта |
Врожденный нефротический синдром |
Мышечная гипотония |
|
Задний лентиконус |
Протеинурия |
Миастенический синдром |
|
Глаукома |
Диффузный мезангиальный склероз, по данным биопсии |
Арефлексия |
|
Отслойка сетчатки |
Прогрессирование в хроническую болезнь почек |
|
|
Микрокория |
Таблица. Основные клинические проявления синдрома Pierson у детей5
Среди симптомов синдрома Пирсона у новорожденных могут наблюдаться поражения глаз, представленные пигментной ретинопатией, офтальмоплегией.
Учитывая разнообразие клинических проявлений патологии органа зрения у пациентов с синдромом Пирсона, требуются различные терапевтические и хирургические методы, направленные на сохранение и повышение зрительных функций.5
