Анна Веснина: молочная железа подвергается гормональному влиянию даже в постменопаузе

– Маммология и эндокринология — две тесно связанные области. Как проявляются эти связи и какие механизмы лежат в их основе?

– Эндокринная система — одна из регуляторных систем тела. Она определяет развитие и функционирование репродуктивной системы с рождения и вплоть до полного угасания репродуктивной функции, осуществляя постоянное управление и контроль за счет положительных и отрицательных обратных связей. Молочная железа (МЖ) — это один из органов репродуктивной системы, который подчинен иерархии сигналов эндокринных желез.

– Какие гормоны играют роль в деятельности МЖ? Какое место специалисты отводят в этом эстрогенам, прогестерону? С какими последствиями (мастопатия, фиброаденома) может быть связан их дисбаланс?

– Действительно, молочная железа — гормонзависимый орган, который с момента внутриутробного зарождения человека начинает подвергаться влиянию основных регуляторов роста: эпидермального фактора роста, простагландинов, инсулина, пролактина, тироксина, кортизола. Кортизол индуцирует рецепторы к пролактину, активирует рост эпителиальных клеток и протоков в синергизме с пролактином, который увеличивает концентрацию эстрогенных тканевых рецепторов в железе.

К моменту рождения человека ткань МЖ представлена больше жировой тканью с зачатком протокового эпителия под сосково-ареолярным комплексом. В препубертате на фоне активного роста (влиянием соматотропного гормона, инсулина и факторов роста, пролактина) начнет увеличиваться жировая и опорная стромальная ткань, кожа —структуры, определяющие общий рост органа, но не дифференцировку ткани. В период пубертатного стероидогенеза влияние основных сигнальных для МЖ половых гормонов (эстрадиола и прогестерона ) приводит к развитию долек и протокового эпителия, дифференцировке и росту именно функционального эпителия МЖ. Финальный этап дифференцировки произойдет во время первой беременности, под управлением максимальных уровней прогестерона, эстрогенов, плацентарного лактогена, пролактина, ХГЧ.

На протяжении репродуктивного периода МЖ сохраняет чувствительность к эстрогену и прогестерону, что связано с циклическими изменениями ткани. Молочная железа подвергается гормональному влиянию даже в постменопаузе, когда уровень циркулирующих половых гормонов значительно снижается: ткань МЖ сохраняет способность к локальному стероидному обмену.

Дисбаланс других гормональных и метаболических факторов — в том числе изменения уровней пролактина, гормонов щитовидной железы, инсулина, ИФР-1, андрогенов, а также изменения, связанные с абдоминальным ожирением, — может влиять на функционирование и структуру ткани МЖ.

Эстрогены стимулируют рост и развитие протоков и стромы МЖ, участвуют в регуляции пролиферации эпителия и синтеза факторов роста, действующих на ткань молочной железы. Прогестерон участвует в развитии альвеол, дифференцировке клеток и подготовке ткани МЖ к секреторному процессу. Он также модулирует эффекты эстрогенов и участвует в регуляции локального стероидного обмена в ткани молочной железы.

Нарушение эффектов прогестерона может быть связано не только с уровнем гормона, но и с изменением активности и соотношения изоформ прогестероновых рецепторов (альфа и бета)

– Какое место в развитии и функционировании молочных желез занимает пролактин? Как гиперпролактинемия может влиять на их состояние?

– Пролактин участвует в развитии и функциональной регуляции ткани молочной железы. Повышение его уровня может усиливать чувствительность клеток к действию эстрадиола и влиять на внутриклеточные сигнальные пути. Кроме того, гиперпролактинемия может подавлять секрецию гонадолиберина, снижать секрецию ЛГ и влиять на функцию желтого тела и выработку прогестерона.

Более высокие уровни циркулирующего пролактина в ряде исследований ассоциировались с большей маммографической плотностью и пролиферативными изменениями ткани МЖ.

Более высокие концентрации пролактина в крови в ряде исследований также были ассоциированы с повышенным риском РМЖ, особенно гормон-рецептор-положительных опухолей и РМЖ в постменопаузе. Эти данные не позволяют считать гиперпролактинемию самостоятельной причиной развития РМЖ.

Роль пролактина в прогрессировании уже существующего РМЖ продолжает изучаться; обсуждается его влияние на пролиферацию, миграцию и ангиогенез опухолевых клеток.

– Какая роль принадлежит эндокринным факторам в развитии рака молочной железы (РМЖ)?

– Эндогенные и экзогенные эстрогены участвуют в регуляции роста и деления клеток ткани МЖ. При увеличении числа клеточных делений возрастает вероятность накопления генетических повреждений; с возрастом такие повреждения также накапливаются под влиянием различных факторов риска.

При накоплении генетических повреждений и нарушении механизмов контроля клеточной пролиферации может формироваться опухолевый клон, дальнейший рост которого в ряде случаев поддерживается гормональной стимуляцией. В молодом возрасте нарушения гормональной регуляции могут сопровождаться мастодинией и рядом доброкачественных изменений молочной железы.

В развитии РМЖ участвуют многие факторы риска. Отдельное значение имеют гормональные и обменные факторы, в том числе ожирение и сахарный диабет; связь с отдельными эндокринными заболеваниями зависит от конкретной патологии и других факторов риска.

– Как нарушения функционирования щитовидной железы и ее заболевания (гипотиреоз, тиреотоксикоз) прямо или косвенно влияют на состояние молочных желез?

– Гормоны щитовидной железы участвуют в морфогенезе и функциональной дифференцировке эпителиальных клеток МЖ. В репродуктивном возрасте нарушения функции ЩЖ могут влиять на овуляцию, выработку прогестерона и тем самым опосредованно — на состояние молочной железы.

При заболеваниях ЩЖ, протекающих с эутиреозом, прямое влияние на риск доброкачественных заболеваний молочной железы не установлено.

В ряде наблюдательных исследований отмечалась двусторонняя ассоциация между раком щитовидной железы (РЩЖ) и РМЖ: после одного из этих заболеваний второе выявлялось чаще, чем ожидалось в общей популяции. Причины такой связи продолжают изучаться.

– Влияет ли сахарный диабет (и как) на состояние молочных желез?

– Сахарный диабет, прежде всего СД2, ассоциирован с умеренным повышением риска РМЖ. Отдельным редким состоянием является диабетическая мастопатия, чаще описанная у пациенток с длительным СД1.

Диабетическая мастопатия — редкое фиброзное заболевание молочной железы с не до конца установленной этиологией и патофизиологией. Среди возможных механизмов обсуждается накопление конечных продуктов гликирования и повреждение тканей. Чаще это состояние описывают у женщин с длительным течением СД1, особенно при наличии других диабетических осложнений.

СД также может повышать риск некоторых инфекционно-воспалительных заболеваний МЖ, в том числе нелактационного мастита и абсцесса.

Точный патофизиологический процесс, связывающий диабет с РМЖ, продолжает изучаться. Среди возможных механизмов рассматриваются гипергликемия, гиперинсулинемия, изменения активности инсулиноподобного фактора роста 1, хроническое воспаление и оксидативный стресс.

Степень риска зависит от типа диабета, возраста, менопаузального статуса и сопутствующих факторов; наибольший объем данных о связи с РМЖ накоплен для СД2.

– Какие еще эндокринные нарушения могут влиять на состояние молочных желез, например синдром поликистозных яичников?

– Метаболический синдром и синдром поликистозных яичников (СПКЯ) сопровождаются рядом общих метаболических нарушений, которые могут опосредованно влиять и на ткань молочной железы.

Гиперандрогения, характерная для части пациенток с СПКЯ, часто сочетается с ановуляцией, изменениями секреции прогестерона, инсулинорезистентностью и ожирением. Эти факторы могут взаимно усиливать метаболические нарушения.

– Повышается ли риск изменений в молочной железе при метаболическом синдроме, ожирении?

– Ожирение ассоциировано с повышенным риском РМЖ, особенно в постменопаузе, а также с худшими онкологическими исходами.

Наиболее убедительно показана связь ожирения с риском гормон-рецептор-положительного РМЖ в постменопаузе. В пременопаузе характер этой связи зависит от биологического подтипа опухоли.

Ожирение также ассоциировано с более высоким риском рецидива и смертности при РМЖ. При этом вопрос о том, насколько намеренное снижение массы тела после постановки диагноза улучшает онкологические исходы, продолжает изучаться.

Среди возможных механизмов связи ожирения с РМЖ рассматривают повышение активности ароматазы и локального синтеза эстрогенов в жировой ткани, гиперинсулинемию и изменения сигнальных путей ИФР-1, дисбаланс адипокинов, хроническое воспаление и оксидативный стресс.

– Насколько важен междисциплинарный подход к ведению пациенток с проблемами молочных желез? Какие специалисты, на ваш взгляд, в идеале должны входить в мультидисциплинарную команду?

– Диагностика и лечение пациенток с заболеваниями молочной железы требуют междисциплинарного взаимодействия. В зависимости от клинической ситуации, в команду могут входить акушеры-гинекологи, эндокринологи, врачи лучевой диагностики и онкологи.