Игорь Чугунов: для постановки диагноза «гипогонадотропный гипогонадизм» есть три теста

– В структуре эндокринной патологии гипогонадизм часто скрывается за маской конституциональной задержки роста и пубертата (КЗРП). Какова реальная распространенность гипогонадизма?

– Начну с напоминания: гипогонадизм (Г) – это патологическое состояние, обусловленное снижением продукции половых гормонов в яичках у лиц мужского пола. И, да, в структуре эндокринной патологии он нередко может скрываться за маской КЗРП. В норме у мальчиков развитие происходит с 9 до 14 лет. Но около 3% детей вступают в пубертат позже этого срока. Большую их часть составляют как раз мальчики с КЗРП.

Частота гипогонадотропного гипогонадизма (гипоГ) составляет примерно один случай на 5–10 тыс. Такая вариабельность данных зависит от того, в каких странах проводились наблюдения. В России таких исследований не было. Если речь идет о гипергонадотропном гипогонадизме (гиперГ), то его частота значительно выше – это порядка один на 200–300 мальчиков. Выявляется он достаточно легко – надо просто посмотреть уровни гонадотропных гормонов (гонадотропинов, ЛГ и ФСГ), они будут высокие. Это позволит правильно поставить диагноз. Часто диагноз ставится просто клинически на основании гипоплазии тестикул или отсутствия тестикул и задержки полового развития.

– Существуют ли современные алгоритмы или биомаркеры (помимо классического «теста с гонадолиберином»), которые позволяют врачу поликлиники на раннем этапе отделить физиологическую задержку от патологии и своевременно направить пациента к специалисту?

– Для постановки диагноза «гипогонадотропный гипогонадизм» в распоряжении врача есть три теста: тест с гонадолиберином или с аналогом гонадотропин-релизинг-гормона (ГнРГ), тест с хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ) у мальчиков (стандартная трехдневная проба внутримышечно вводят ХГЧ в дозе 1500 МЕ/на инъекцию три дня последовательно и на пятый день оценивается уровень тестостерона), а также определение уровня ингибина В и АМГ.

Ингибин В и АМГ – маркеры, которые можно посмотреть без проведения проб, уровень этих гормонов при врожденном гипогонадизме будет снижен, что позволяет поставить диагноз.

В практике мы стараемся проводить два любых теста из трех. В принципе, все они могут проводиться на обычном амбулаторном приеме, то есть доступны. Если доктор заподозрил у пациента данную проблему, он направляет его к детскому эндокринологу для углубленного обследования. Но здесь следует отметить, что это относится к классическим формам гипогонадизма.

Тот же гипоГ бывает в разных формах – полная, парциальная (неполная), реверсивная форма, при которой на фоне терапии отмечается спонтанное восстановление гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. Диагностика неклассических форм (реверсивной и парциальной) значительно сложнее.

К примеру, приходит на прием ребенок абсолютно без каких-либо признаков полового развития. Ему делают тесты, он не отвечает на пробу с ХГЧ, у него низкие выбросы гонадотропинов на пробе с аналогом ГнРГ. Начав терапию тестостероном, врач видит, что у пациента начинают расти яички. Напомню, тестостерон никоим образом не стимулирует, даже, наоборот, подавляет секрецию гормонов.

В такой ситуации врач нередко предполагает, что совершил ошибку: у пациента конституциональная задержка роста пубертата, а не гипогонадизм. Он отменяет терапию препаратами тестостерона, а ребенок вновь возвращается с нулевыми показателями ЛГ и ФСГ. Это как раз реверсивное течение гипогонадизма. Оно встречается не так редко, примерно в 10–15% случаев от всех случаев врожденного гипоГ. Период реверсии может быть длительным (3–10 лет, описан даже случай 25-летней реверсии), когда собственная секреция гонадотропинов поддерживает секрецию тестостерона. Кстати, есть описание случаев фертильности у таких пациентов. Отличие этой формы гипогонадизма от КЗРП в том, что этот период рано или поздно заканчивается.

Еще один важный момент, на который стоит обратить внимание: все тесты, кроме тестов с аналогом ГнРГ, не работают при приобретенном гипоГ, только при врожденных формах. Это связано с тем, что яичко при приобретенных формах внутриутробно закладывается правильно, и часто у таких детей бывает период мини-пубертата, когда в клеточной популяции яичко увеличивается. Отличить приобретенный гипоГ от КЗРП возможно только тестом с аналогом ГнРГ.

– Дифференциальный диагноз между изолированным дефицитом гонадотропин-рилизинг гормона и КЗРП остается одной из самых сложных задач. Если аносмия – классический маркер синдрома Каллмана, то на какие менее очевидные клинические признаки (стигмы дизэмбриогенеза, особенности фенотипа, сопутствующие симптомы) врачу стоит обратить внимание, чтобы заподозрить врожденный гипоГ до начала пубертата?

– Поскольку большинство случаев врожденного гипогонадотропного гипогонадизма обусловлено мутациями в генах, которые являются факторами роста или факторами транскрипции, то часто такой фенотип сочетается с пороками развития. Это могут быть врожденные черепно-лицевые дефекты (волчья пасть, заячья губа), нарушение работы слухового анализатора (врожденная тугоухость, деформации ушных раковин). Возможны неврологические проявления, к примеру, бимануальная синкинезия – состояние, при котором произвольное движение одной руки зеркально повторяется другой. Могут быть пороки развития внутренних органов, в основном почек. Сочетание признаков врожденного гипогонадизма (микропения и крипторхизм) с этими пороками развития позволяет заподозрить диагноз.

— С развитием таргетных генетических панелей все чаще выявляют мутации в генах (GNRH1, FGFR1, PROKR2 и др.), пенетрантность которых может быть вариабельной. Как меняется тактика врача-эндокринолога при обнаружении генетического дефекта: оправдано ли рутинное генетическое тестирование всем пациентам с врожденным гипогонадизмом или оно необходимо исключительно для медико-генетического консультирования семьи и прогноза для следующего поколения?

— Сразу стоит отметить, что, во-первых, мы далеко не все знаем о генетике врожденного гипоГ, и эффективность панелей, по данным разных авторов, варьируется от 30 до 60%. То есть фактически у половины детей мы не находим молекулярно-генетических причин этого состояния. Второй очень важный момент – разная пенетрантность.

Поясню. Среди врачей широко распространено мнение, что врожденный гипоГ – Х-сцепленный. На самом деле из более чем 30 известных генов Х-сцепленный только один, который был открыт первым, это ген KAL1 или ANOS1. Все остальные имеют аутосомно-доминантный или аутосомно-рецессивный характер наследования. О чем это говорит? О том, что оно передается внутри семьи, из поколения или через поколение. У этих генетических дефектов очень разная пенетрантность. У бабушки это может быть небольшое снижение обоняния, у мамы – условно поздний пубертат (в 15–16 лет), а у мальчика – тяжелый фенотип гипоГ. И все эти проблемы обусловлены одной мутацией.

Поэтому относиться к результатам генетических панелей, на мой взгляд, нужно очень аккуратно. Но на вопрос, надо ли проводить генетическое тестирование всем пациентам, отвечу утвердительно. Потому что ряд мутаций ассоциированы с пороками развития, с поражениями головного мозга. Генетическое подтверждение диагноза позволяет врачам в более ранние сроки назначать терапию. Для родственников это тоже важно – для семейного прогноза. И, тем не менее, опираться исключительно на результаты генетического тестирования при постановке диагноза или определении прогноза, мне кажется, – все же преждевременная история.