Анти-В-клеточная терапия раскрывает новые горизонты в терапии РС

Однако участники конференции обсуждали не только фундаментальные проблемы (новые взгляды на патогенез рассеянного склероза (РС), точки приложения терапевтических воздействий, миелиты, ассоциированные с COVID-19), но и сугубо практические — безопасность и перспективы развития патогенетической и симптоматической терапии РС, возможности лекарственного обеспечения пациентов с этим диагнозом.

И иммунная система ошибается

Рассеянный склероз (РС) — заболевание аутоиммунное, демиелинизирующее и нейродегенеративное. Из-за сбоя, трагической ошибки иммунная система человека не может отличить «своих» от «чужих» и начинает бороться с собственным организмом, вырабатывая аутоантитела и/или аутоагрессивные клоны лимфоцитов. В случае с РС иммунная система атакует миелин — оболочку аксонов нервных клеток головного и спинного мозга, что влияет на скорость передачи по ним нервного импульса. Без защитного слоя волокна нервных клеток уязвимы, находятся под угрозой гибели.

Результаты этих агрессивных действий родного иммунитета пациент ощущает появлением (и их прогрессированием) неврологических симптомов — параличи, гипертонус мышц, непроизвольные движения конечностей и проч.

С пониманием же патофизиологии иммунной агрессии, механизмов аутоиммунного поражения, в которые вовлечены резидентные клетки ЦНС, периферические Т- и B-лимфоциты, миелоидные клетки (их совместная деятельность обусловливает секрецию множества провоспалительных и нейротоксичных веществ, приводящих к нейровоспалению, демиелинизации инейродегенерации), в последние годы появилась определенная ясность. Стали понятны и определенные молекулярно-иммунологические механизмы, прежде всего роль в патогенезе РС B-клеточного иммунитета, о которой говорилось в ряде докладов выступавших (проф. А.Н. Бойко, Н.Н. Спирина).

B-клеточная экспансия

Вовлечение B-клеточного звена иммунитета в патогенез РС на всех стадиях его развития на практике подтвердила высокая эффективность анти-B-клеточной терапии (анти-CD20+ моноклональных антител). B-клетки разнообразны. В зависимости от фенотипа они проявляют себя по-разному. Могут быть провоспалительными эффекторными — секретируют фактор некроза опухоли (ФНО)-α, лимфотоксин (ЛТ)-β, ИФН-γ, ИЛ-6, ИЛ-15, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF). А могут быть и противовоспалительными, т.е. регуляторными B-клетками (Breg) — секретируют ИЛ-10, трансформирующий фактор роста (TGF)-β и ИЛ-35. Они выступают как своеобразные «дирижеры», которые либо активируют, либо подавляют реакции как T-клеток, так и миелоидных клеток¹.

Особенность B-клеток при РС — свободное прохождение в ткань мозга через охраняющий ее гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и вызов аутоиммунно-воспалительной реакции, т.е. обострения, а также инициация образования эктопических лимфоидных фолликулов, т. е. «забарьерного» воспаления².

У B-лимфоцитов несколько механизмов, вносящих вклад в повреждение ЦНС при РС: выработка антител; представление антигенов; модуляции T-клеточного ответа, включая активацию аутопролиферирующих CD4+ T-клеток; продукция цитокинов и формирование эктопических лимфоидных фолликулов (ЭЛФ) с герминативным центром^3–5.

Последние представляют собой субпиальные организованные лимфоидные структуры, иногда называемые третичными лимфоидными органами, которые характерны для поздних стадий РС. Увеличение их количества наряду со снижением периферических атак (очаговая инфильтрация лимфоидными клетками паренхимы мозга с образованием классических очагов на МРТ, клинически проявляющихся обострениями) может свидетельствовать о переходе во вторичное прогрессирование. Они встречаются при хронизации аутоиммунных процессов в «органах-мишенях», например в синовиальной оболочке суставов при ревматоидном артрите, а в случае с РС на границе мягкой мозговой оболочки и серого вещества мозга, и могут независимо от миграции аутореактивных лимфоцитов с периферии, из кровотока, поддерживать воспаление внутри этих органов.

Растворимые факторы, высвобождаемые из эктопических B-клеточных фолликулов, прилегающих к субпиальным кортикальным очагам поражения в головном мозге, являются цитотоксическими по отношению к олигодендроцитам и к нейронам, и, следовательно, содействуют повреждению коры головного мозга^6–7.

Ограничение на ранних этапах миграции аутореактивных В-лимфоцитов вследствие их гибели при применении анти-В-клеточной терапии, вероятно, позволит предотвратить инициацию ЭЛФ и дальнейшую хронизацию и обособление («компартментализацию») процесса воспаления в головном мозге^8–9.

От крайне ограниченных возможностей к оптимизму

За последние пару десятилетий для пациентов с РС изменилось многое. Терапия РС, наверное, одно из самых развивающихся сегодня направлений в медицине. В 1990-е годы появились препараты, изменяющие течение РС (ПИТРС), которые продолжают совершенствоваться. Они уже не просто предупреждают обострения, но и не дают болезни развиваться и разрушать нервную систему.

С учетом роли B-клеточного звена иммунитета в патогенезе РС важным направлением в арсенале ПИТРС стала анти-B-клеточная терапия, занимающая все более заметное место в патогенетическом лечении РС. Наиболее активно внедряются антитела к CD20 дифференцировочному рецептору на поверхности B-лимфоцитов^10–12.

Этой терапии на конференции был посвящен доклад С.А. Сиверцевой, врача-невролога высшей категории, докт.мед.наук, проф. кафедры нервных болезней, нейрохирургии и медицинской генетики ФГБОУ ВО УГМУ МЗ РФ, руководителя Тюменского центра рассеянного склероза, «Терапия РРС — новые возможности в классе анти-CD20-моноклональных антител».

Основа этой терапии — препараты моноклональных антител (МАТ): химерного, гуманизированого и полностью человеческого МАТ.

Результаты исследований показывают, что данная терапия способна обеспечить благоприятные результаты лечения РС за счет снижения частоты обострений и риска развития инвалидизации. Эти эффекты значимо более выражены при сравнении с некоторыми другими группами препаратов¹³.

Полностью человеческое МАТ предполагает выраженный биологический ответ, (но с меньшей вероятностью образования нейтрализующих АТ — НАТ — по сравнению с химерным и гуманизированым МАТ). Это связано с высокой аффинностью и, соответственно, большей близостью к клеточной мембране при связывании с белком CD20, и увеличении его активности через механизм комплементзависимой цитотоксичности^10,14.

Спикер обратила внимание врачей на клинические исследования ASCLEPIOS I и II,¹⁵ изучавшие возможности анти-B-клеточной терапии человеческим МАТ (анти-CD20+ моноклональных антител) в патогенетическом лечении РС. В эти двойные слепые, контролируемые активным сравнением исследования фазы III вошли 927 и 954 пациента с активным РС (385 центров в 37 странах, включая Россию — 352 пациента). Они были рандомизированы в две группы: в I (n = 946) испытуемые получали препарат человеческого МАТ (по 20 мг подкожно на первый, седьмой и 14-й дни, затем каждые 4 нед. по 20 мг); во II (n = 936) — пероральный ПИТРС первой линии (по 14 мг внутрь 1 раз в день в течение 30 мес.)¹⁰.

Первичной конечной точкой исследований была годовая частота обострений (СЧО); вторичные включали трех- и шестимесячное подтвержденное усиление инвалидности (ПУИ), шестимесячное подтвержденное уменьшение инвалидности, а также результаты МРТ и уровни легких цепей нейрофиламентов (лНФ) в сыворотке крови. Также была проведена оценка безопасности и переносимости терапии.

Первая подкожная инъекция испытуемого препарата проводилась в исследовательском центре медработником. Затем под их наблюдением пациенты учились самостоятельно делать уколы, и через месяц участники исследований уже самостоятельно на дому вводили себе п/к препарат.

Первичная конечная точка. При сравнении полученных данных двух групп отмечено значимое снижение частоты обострений: в ASCLEPIOS I СЧО составила 0,11 в I группе и 0,22 — во II (относительное снижение 50,5%, p<0,001). Соответствующие значения в ASCLEPIOS II: 0,10 и 0,25 (относительное снижение 58,5%, p<0,001).

Объединенный анализ двухлетних исследований ASCLEPIOS I и II показал, что доля пациентов с ПУИ через 3 месяца составила 10,9% в I группе и 15,0% — во II (снижение риска на 34,4%, p=0,002). ПУИ через 6 месяцев: 8,1% пациентов в I группе и 12,0% — во II (снижение риска на 32,5%, p=0,012).

Позитивную клиническую динамику подтвердили и данные МРТ. В исследовании ASCLEPIOS I среднее число контрастпозитивных (Gd+) очагов на МРТ в T1 составило 0,01 в I группе и 0,45 — во II (в I группе на 97,5% очагов меньше). В исследовании ASCLEPIOS II соответствующие значения составили 0,03 и 0,51 (на 93,8% ниже в I группе).

В исследовании ASCLEPIOS I среднее число новых или увеличивающихся очагов на МРТ в T2-ВИ за 1 год составило 0,72 в I группе и 4,00 — во II (на 82% ниже в I группе); соответствующие значения в исследовании ASCLEPIOS II составили 0,64 и 4,15 (на 85% ниже в I группе).

На втором году исследования 9 из 10 пациентов, находящихся на анти-B-клеточной терапии, достигли NEDA-3 (только 5 из 10 — на фоне терапии пероральным ПИТРС первой линии) — т. е. не имели ни обострений, ни прогрессирования инвалидности, ни отрицательной динамики по МРТ (NEDA-3 трехкомпонентный показатель NEDA, no evidence of disease activity).¹⁶

Нежелательные явления (НЯ), развивающиеся по крайней мере у 10% пациентов I группы, — инъекционные реакции, назофарингит, головная боль, инфекции верхних дыхательных и мочевых путей — были сравнимы с НЯ у пациентов группы, получавшей пероральный ПИТРС первой линии. Таким образом, анализ результатов ASCLEPIOS I и II¹⁵ показал, что данная анти-B-клеточная терапия уменьшила трехмесячное подтвержденное усиление инвалидизации в общей популяции исследования на 34,4%, а в российской группе на 63,6%, где участники были более молодыми и с меньшим исходным уровнем инвалидизации. По данным МРТ, количество Gd+ очагов снизилось в российской выборке на 95,6%¹⁰.

Эксперты рекомендуют использовать эту терапию, обеспечивающую благоприятные результаты для РС за счет снижения частоты обострений и риска нарастания инвалидизщации, у пациентов¹⁰:

• с активным ремиттирующим РС и вторично-прогрессирующим РС (ВПРС) с обострениями;
• при неэффективности ПИТРС первой линии — как один из вариантов терапии второй линии;
• при резистентности к терапии одним из ПИТРС, т.е. с высокоактивным рассеянным склерозом;
• при наличии трудностей в организации курсов ПИТРС, вводимых внутривенно в дневных стационарах (в таких случаях именно препарат, вводимый самостоятельно в домашних условиях, поможет избежать этих трудностей).

Изложив данные по эффективности лечения РС и благоприятному профилю безопасности и переносимости новой формы анти-B-клеточной терапии (анти-CD20 моноклональных антител)^10,15, спикер подчеркнула и удобство ее применения:

• подкожная форма введения;
• возможность введения самостоятельно в домашних условиях;
• инъекция 1 раз в месяц;
• режим дозирования МАТ и динамика восстановления В-клеток при лечении позволяет спланировать беременность и вакцинацию пациента, в том числе от COVID-19.

Таким образом, появление еще одного варианта анти-В-клеточной терапии расширяет арсенал ПИТРС в клинической практике, раскрывая новые горизонты в терапии РС.

1. Li R., Patterson K. R., Bar-Or A. Reassessing B cell contributions in multiple sclerosis. Nat. Immunol. 2018, 19, p. 696–707. https://doi.org/10.1038/s41590-018-0135-.
2. Blauth K., Owens G. P., Bennett J. L. The ins and outs of B cells in multiple sclerosis. Front Immunol. 2015, 6, p. 565. https://doi.org/10.3389/fimmu.2015.00565.
3. Benjamins J. A., Nedelkoska L., Touil H. et al. Exosome-enriched fractions from MS B cells induce oligodendrocyte death. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2019, 6 (3), 550. https://doi.org/10.1212/NXI.0000000000000550.
4. Lisak R. P., Nedelkoska L., Benjamins J. A., et al. B cells from patients with multiple sclerosis induce cell death via apoptosis in neurons in vitro. J. Neuroimmunol. 2017, 309, p. 88–99. https://doi.org/10.1016/j.jneuroim.2017.05.004.
5. Brandle S. M., Obermeier B., Senel M. et al. Distinct oligoclonal band antibodies in multiple sclerosis recognize ubiquitous self-proteins. Proc. Natl. Acad. Sci USA. 2016, 113, p. 7864–7869. https://doi.org/10.1073/pnas.1522730113.
6. Genc K., Dona D. L., Reder A. T. Increased CD80(+) B cells in active multiple sclerosis and reversal by interferon beta-1b therapy. J Clin. Invest. 2007, 99, p. 2664–2671. https://doi.org/10.1172/JCI119455.
7. Bharadia T., Kesselring J., Boyko A., et al. Systematic mapping of the global educational offerings for multiple sclerosis patients on the topic of disease progression. Multiple Sclerosis Journal. 2019, 25 (S2), 384. https://doi.org/10.2147/PPA.S26882.
8. Wang A., Rojas O., Lee D., Gommerman J. L. Regulation of neuroinflammation by B cells and plasma cells. Immunol. Rev. 2021 (Jan.), 299 (1), p. 45–60. doi: 10.1111/imr.12929.
9. Sellebjerg F., Blinkenberg M., Sorensen P. S. Anti-CD20 Monoclonal Antibodies for Relapsing and Progressive Multiple Sclerosis. CNS Drugs. 2020 (Mar.), 34 (3), p. 269–280. doi: 10.1007/s40263-020-00704-w.
10. Бойко А. Н., Смирнова Н. Ф., Щукин И. А., Гусева М. Е., Волков А. И. Офатумумаб — новый препарат для лечения рассеянного склероза. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 121 (7 вып. 2), 2021, с. 37–43.
https://doi.org/10.17116/jnevro202112107237.
11. Hauser S. L., Bar-Or A., Comi G., et al. OPERA I and OPERA II Clinical Investigators. Ocrelizumab versus Interferon Beta-1a in Relapsing Multiple Sclerosis. N. Engl. J. Med. 2017, 376 (3), p. 221–234. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1601277.
12. Montalban X., Hauser S. L., Kappos L., et al. ORATORIO Clinical Investigators. Ocrelizumab versus Placebo in Primary Progressive Multiple Sclerosis. N. Engl. J. Med. 2017, 376 (3), p. 209–220. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1606468.
13 Samjoo I. A., Worthington E., Drudge C., Zhao M., Cameron C. et al. Efficacy classification of modern therapies in multiple sclerosis. J. Comp Eff Res. 2021 (Apr.), 10 (6), p. 495–507. doi: 10.2217/cer-2020-0267. Epub 2021 Feb 23. PMID: 33620251.
14. Florou D., Katsara M., Feehan J., et al. Anti-CD20 Agents for Multiple Sclerosis: Spotlight on Ocrelizumab and Ofatumumab. Brain Sci. 2020, 10 (10), p. 758.
15. Hauser S.L. et al. Ofatumumab versus Teriflunomide in Multiple Sclerosis. N. Engl. J. Med. 2020 (Aug. 6), 383 (6), p. 546-557. doi: 10.1056/NEJMoa1917246.
16. Hauser SL, et al. Ofatumumab vs Teriflunomide in Relapsing Multiple Sclerosis: Analysis of No Evidence of Disease Activity (NEDA-3) from ASCLEPIOS I and II Trials. Presented at EAN2020 poster presentation LB62. Accessed June 1, 2020 https://www.medcommshydhosting.com/MSKnowledgecenter/ean/abstracts/EAN%202020_Global_ASCLEPIOS%20NEDA3_Hauser%20SL%20et%20al.pdf.

579001/MS/article/12.22/1.
Только для медицинских и фармацевтических работников. Для распространения на территории РФ в местах проведения медицинских или фармацевтических выставок, семинаров, конференций и иных подобных мероприятий и в предназначенных для медицинских и фармацевтических работников специализированных печатных изданиях.
Материал подготовлен при поддержке ООО «Новартис Фарма».
Ленинградский проспект, д. 70, Москва, 125315, Россия.
Тел: +7 (495) 967 12 70; Факс: +7 (495) 967 12 68).
www.novartis.com

Материал партнера: Novartis