Дигидрокверцетин как потенциальный иммуннонутриент в комплексной терапии COVID-19

Введение

В условиях пандемии вопрос о создании эффективных противовирусных препаратов для лечения новой коронавирусной инфекции стоит наиболее остро, поскольку эффективные методы лечения до сих пор не разработаны и терапия часто сводится к симптоматическому лечению, опираясь в основном на перепрофилирование уже существующих препаратов (таких, как ритонавир, ремдесивир, фавипиравир) и антибиотики для лечения вторичных инфекций, быстро развивающихся на фоне COVID-19. Дефицит препаратов с клинически подтвержденной эффективностью способствовал тому, что натуральные продукты стали привлекать все больше внимания из-за своей низкой токсичности и отсутствия побочных эффектов [1—4].

Плейотропные свойства дигидрокверцетина

Дигидрокверцетин (ДГК) — биофлавоноид, обнаруженный в составе некоторых хвойных деревьев, который обладает рядом уникальных лечебных свойств. ДГК привлек внимание исследователей благодаря способности продлевать жизнь тех высших растений, в которых оно было обнаружено.

В 1814 году французский исследователь Шеврель выделил первый флавоноид, названный впоследствии кверцетином. В России изучению флавоноидов положил начало известный ботаник Иван Парфеньевич Бородин в 1873 году. Новый этап в исследовании биофлавоноидов начался с 1936 года, когда американские ученые венгерского происхождения Альберт Сент-Дьерди и Иштван Русняк установили, что полное излечение от цинги возможно лишь в случае комбинации витамина С с другим веществом, повышающим устойчивость капилляров, и выделили это вещество (из цитрусовых), назвав его витамином Р. Впоследствии выяснилось, что витамин Р — это не одно вещество, а целый ряд соединений, и название «витамин Р» было заменено термином «биофлавоноиды».

В конце 40-х годов XX века в лабораториях лесных продуктов в штате Орегон, США (Oregon Forest Products Laboratory, US) начались исследования химического состава коры деревьев западных сосновых пород с целью определить возможность ее применения. Одной из первых изучили кору пихты Дугласа (Douglas — fir). Коммерчески важным ингредиентом в коре пихты Дугласа был обнаружен ДГК (Pew, John C., 1947).

В настоящее время основным сырьем для получения ДГК в промышленных масштабах служит древесина лиственницы сибирской (Larix sibirica Ledeb) и лиственницы даурской (Larix dahurica Turcz). Древесина лиственницы содержит до 2,5% флавоноидов, среди которых на долю ДГК приходится до 90—95% от общей суммы флавоноидов [5, 6]. ДГК широко используется в медицинской, пищевой, фармацевтической и парфюмерной промышленности [7—10]. Как консервант ДГК добавляется в сухое молоко, кондитерские изделия, масло и др. Для проявления антиоксидантного действия ДГК вносят в различные мази.

Дигидрокверцетин — биофлавоноид с широким спектром фармакологических свойств, обладает антирадикальной и антиоксидантной активностью, превышающей известные природные аналоги (витамины B, C и др.) более чем в 10 раз [11, 12], обладает антибиотическими, радиопротекторными и иммуномодулирующими свойствами. Установлено бактерицидное действие по отношению к патогенным бактериям, грибам и вирусам и положительное влияние на молочнокислую микрофлору кишечника [13].

В более ранних работах противовирусные свойства ДГК были исследованы in vitro [14, 15] и in vivo [15] в отношении представителя семейства пикорнавирусов — вируса Коксаки В4 (одной из основных причин возникновения сахарного диабета 1-го типа). Отмечается, что эффект ДГК при лечении вирусного панкреатита был сопоставим с эффектом рибавирина (ранее был одобрен для лечения COVID-19) или превышал его. В работе [16] установлено, что противовирусная активность дигидрокверцетина в отношении вирусов гриппа А и В сопоставима или выше, чем у ремантадина.

ДГК положительно влияет на молекулярные механизмы, лежащие в основе регулирования сосудистой проницаемости и резистентности сосудистой стенки, а также на метаболизм арахидоновой кислоты, что позволяет использовать ДГК при воспалительных заболеваниях, аллергических и геморрагических синдромах. ДГК способствует снижению уровня циркулирующих провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли-α, интерлейкина-1β, интерлейкина-6).

При длительном приеме ДГК способствует поддержанию функций иммунной системы, предупреждает обострение хронических заболеваний органов дыхания и возникновение ОРВИ.

Первые клинические испытания ДГК при лечении больных острой пневмонией были проведены более 20 лет назад [17, 18]. Применение ДГК в комплексной терапии способствовало быстрому купированию легочного воспаления. Зафиксировано ускорение процессов нормализации основных показателей кровообращения в слизистой оболочке бронхов и снижение в сыворотке крови активных форм кислорода (АФК).

У пациентов с пневмонией, в состав терапии которых был включен 90% ДГК в дозе 40—60 мг 4 раза в день в течение острого и подострого периода, наблюдалось в 1,8 раза более эффективное клинико-рентгенологическое восстановление легочной ткани, а также уменьшение пневмофиброза в 3,6 раза по сравнению с контрольной группой пациентов, у которых ДГК не был включен в состав терапии [19].

Аналогичные результаты были получены при клиническом исследовании эндобронхиальной микрогемоциркуляции слизистой оболочки бронхов у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) [20].

Мембраностабилизирующий эффект ДГК и его окислительно-восстановительные свойства способствуют эффективному функционированию ферментов тканевого дыхания, утилизации кислорода и синтезу АТФ в митохондриях. Наряду со стабилизацией эритроцитарных мембран и улучшением кислородотранспортной функции эритроцитов указанные эффекты определяют антигипоксантные, антигемолитические свойства ДГК, способствующие повышению кислородного и энергетического обеспечения клеток.

ДГК блокирует снятие заряда с эритроцитов, предупреждая тем самым их слипание и образование тромбов.

Антитромбоцитарные свойства ДГК широко известны [19, 21]. В работе [22] показано in vivo, что ДГК может дозозависимо подавлять агрегацию тромбоцитов, активированных различными индукторами.

ДГК оказывает капилляропротекторное действие, уменьшает проницаемость и ломкость капилляров, улучшает микроциркуляцию, способствует ингибированию действия ферментов, которые разрыхляют соединительную ткань стенок кровеносных сосудов и других систем, но активирует фермент, способствующий «созреванию» коллагена (синергизм действия ДГК в отношении аскорбиновой кислоты), таким образом поддерживая прочность, эластичность и нормализуя проницаемость сосудистой стенки.

ДГК способен снижать проницаемость капилляров в 1,3—1,4 раза лучше, чем кверцетин, уменьшая при этом экссудативную фазу воспалительной реакции [23].

Являясь лигандом ГАМК-бензодиазепиновых комплексов мозга, ДГК способствует проявлению седативных, гипотензивных и обезболивающих эффектов.

Клинические испытания препаратов с ДГК, которые проводятся в России более 20 лет, показали положительное воздействие ДГК в качестве профилактического средства для снижения рисков сердечно-сосудистых заболеваний, а также при реабилитации после ряда заболеваний: ИБС, дисциркуляторной энцефалопатии, церебрального атеросклероза[24], сахарного диабета, заболеваний легких. [19]. Клинически подтверждено дозозависимое угнетение синтеза холестерина, достигающее 86% [25].

Положительные свойства ДГК проявляются как во внутриклеточной, так и во внеклеточной среде. Исследования на эритроцитах, лейкоцитах, макрофагах и гепатоцитах показали, что ДГК способствует их большой устойчивости к мембранным повреждениям. ДГК стабилизирует клеточные мембраны, ингибируя свободнорадикальные процессы пероксидного окисления липидов.

Точки приложения дигидрокверцетина при COVID-19

Окислительный стресс является ключевым фактором развития COVID-19 у значительного количества пациентов [26—28]. Особенно это касается тяжелых случаев, при которых проявляется легочная дисфункция, цитокиновый шторм (интенсивная воспалительная реакция) и вирусный сепсис.

Сегодня активно обсуждаются перспективы использования ДГК в качестве регулятора окислительного стресса в составе комплексной терапии при COVID-19 и для профилактики возможных осложнений [29].

Процесс окислительного стресса при COVID-19, сопровождающийся образованием АФК, приводит к глубокому повреждению и двухстороннему воспалению тканей легких, нехарактерному для обычного воспаления. Результаты диагностики пациентов с помощью рентгенографии (в том числе компьютерной томографии), а также результаты патологоанатомических исследований умерших пациентов показали, что воспаление при COVID-19 имеет не только вирусную, но и биохимическую этиологию. Развитие гипоксии на фоне течения COVID-19 связано с повреждением молекул гемоглобина в эритроцитах, которые вступают в связь с поверхностными белками мембраны SARS-CoV-2. Этот процесс сопровождается выделением в кровь из гемоглобинового гема токсичных ионов железа, которые в свободной форме разносятся по организму. Гемоглобин без железа при прохождении через легкие не способен образовать связь с кислородом и доставить его к тканям. В результате этого гемоглобин прекращает выполнять свои функции и становится переносчиком коронавируса. Свободное железо вызывает перекисное окисление, что приводит к деградации тканей на уровне клеточных компонентов — липидов, ДНК и белков, что в результате может привести к поражениям головного мозга и нервных тканей. Часть свободного железа связывается с белком и образует ферритин, который является своеобразным маркером COVID-19.

ДГК как антиоксидант способен оборвать цепную реакцию окисления [19, 30—34].

Известно, что регулярное потребление продуктов с ДГК защищает печень от разрушения вирусами и токсичными веществами, улучшает выведение токсинов, радионуклидов и солей тяжелых металлов. Как и все другие флавоноиды, ДГК является хелатирующим агентом и способен связываться с железом [34, 35], ингибируя его участие в генерации АФК [36].

Ряд исследований показывает, что ДГК ингибирует процессы апотоза, вызванные избыточным железом в печени у крыс [37]. ДГК проявляет схожую биодоступность у людей и крыс [38, 39], а содержание железа в печени у крыс в эксперименте было сопоставимо с таковым для людей при перегрузке железом. Избыток железа приводит к значительному повышению перекисного окисления липидов и белков, а также снижению общей антиоксидантной способности тканей печени.

Нарушение функции печени, связанное с накоплением в ней железа в результате деградации гемоглобина, сопровождается выделением в кровь специфичного фермента аланинаминотрансферазы (АЛТ), который выступает маркером развития тяжелых форм COVID-19.

ДГК, снижая содержание железа в печени, усиливает регенерацию поврежденных тканей. Применение ДГК способствует улучшению гистопатологической картины печени, снижение вызванных железом воспалительных реакций подтверждается снижением активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови.

Исследования, проведенные на волонтерах, выявило улучшение стабильности психоэмоционального состояния волонтеров в условиях пандемии COVID-19, принимающих продукт углеводной природы, обогащенный наноэмульсией ДГК лиофильной сушки. Волонтеры были подвержены стресс-фактору, обусловленному воздействием информации о динамике и последствиях распространения коронавирусной инфекции. По сравнению с контрольной группой, принимающей продукт плацебо, у волонтеров, принимающих продукт с ДГК, отмечен существенно меньший прирост величины лейкоцитарного индекса интоксикации (6,1 против 40,9%), а также существенно меньшее снижение величины лимфоцитарного индекса (3,8 против 8%), косвенно свидетельствующих о состоянии стресса организма. У волонтеров, принимавших продукт с ДГК, отмечено снижение содержания кортизола в сыворотке крови на 7,6%, в то время как у группы, принимающей продукт плацебо, на фоне стресс-фактора уровень кортизола увеличился на 75,9%, что позволяет сделать вывод о повышении резистентности организма волонтеров к действию стрессовых факторов в условиях жизни при пандемии COVID-19 за счет употребления продукта с ДГК [40].

Заключение

Биологическая активность ДГК направлена на восстановление нормального функционирования всех основных органов-мишеней SARS-CoV-2, таких как легкие, сердце, печень и др. Кроме того, ДГК является антикоагулянтом и мощным антиоксидантом, что способствует нормализации гематологических показателей крови. Положительные результаты клинических испытаний, проведенные ранее при лечении острой пневмонии, позволяют предположить, что ДГК может также использоваться для лечения пневмонии, вызванной новой коронавирусной инфекцией COVID-19. Способность ДГК выводить токсичное свободное железо, которое образуется в результате деградации гемоглобина под воздействием SARS-CoV-2, позволяет значительно уменьшить деградацию тканей и снизить нагрузку на печень на фоне COVID-19. Все вышеизложенное позволяет рассматривать ДГК как потенциальный иммунонутриент в комплексной терапии SARS-CoV-2, позволяет значительно уменьшить деградацию тканей и снизить нагрузку на печень на фоне COVID-19.

Материал предназначен для медицинских специалистов

В России есть единственный^* дигидрокверцетин с максимальной дозировкой – 100 мг в 1 таблетке, зарегистрированный как препарат для поддержки здоровья бронхолегочной системы^**, а также для предотвращения загущения крови и тромбоза мелких сосудов, укрепления противовирусного иммунитета.

Узнать больше

* По данным DMS group за 2021 год.
** По данным Единого реестра свидетельств о государственной регистрации, октябрь 2020 г.

Публикация выполнена при поддержке Программы стратегического академического лидерства РУДН.

Литература

1. Antonio A.D.S. et al. Natural products' role against COVID-19 // RSC Adv. 2020. Vol. 10. N 39. P. 23379–23393. DOI: https://doi.org/10.1039/D0RA03774E.
2. Islm M. T. et al. Natural products and their derivatives against coronavirus: A review of the non‐clinical and pre‐clinical data // Phytother. Res. 2020. Vol 34. N 10. P. 2471—2492. DOI: https://doi.org/10.1002/ptr.6700.
3. Gogoi N. et al. Computational guided identification of a citrus flavonoid as potential inhibitor of SARS-CoV-2 main protease // Mol. Divers. 2020. DOI: https://doi.org/10.1007/s11030-020-10150-x.
4. Fischer A. et al. Potential Inhibitors for Novel Coronavirus Protease Identified by Virtual Screening of 606 Million Compounds // Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol. 21. N 10. Article 3626. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21103626.
5. Тюкавкина Н.А., Лаптева К.И., Медведева С.А. Фенольные экстрактивные вещества рода Larix // Химия древесины. 1973. Вып. 13. С. 3—17.
6. Бабкин В.А., Остроумова Л.А., Дъячкова С.Г., Святкин Ю.К., Бабкин Д.В., Онучина Н.А. Безотходная комплексная переработка биомассы лиственницы сибирской и даурской // Химия в интересах устойчивого развития. 1997. № 5. С. 105—115.
7. Тюкавкина Н.А., Руденко И.А., Колесник Ю.А. Природные флавоноиды как биологические антиоксиданты и биологически активные добавки // Вопросы питания. 1996. № 2. С. 33—38.
8. Тюкавкина Н.А., Руденко И.А., Колесник Ю.А. Дигидрокверцетин — новая антиоксидантная и биологически активная добавка // Вопросы питания. 1997. № 6. С. 12−15.
9. Плотников М.Б., Тюкавкина Н.А., Плотникова Т.М. Лекарственные препараты на основе диквертина. Томск, 2005. 245 с.
10. Щукина О.Г., Юшкова Г.Г., Черняк Ю.И. Исследование процессов пероксидации в организме животных при пероральном введении дигидрокверцетина // Сибирский медицинский журнал. 2008. № 4. С. 46—48.
11. Кравченко Л.В. и др. Оценка антиоксидантной и антитоксической эффективности природного флавоноида дигидрокверцетина // Токсикол. вестн. 2005. № 1. С. 14—20.
12. Потапович А.И., Костюк В.А. Сравнительное исследование антиоксидантных свойств и цитопротекторной активности флавоноидов // Биохимия. 2003. Т. 68. № 5. С. 632—638.
13. Костыря О.В., Корнеева О.С. О перспективах применения дигидрокверцетина при производстве продуктов с пролонгированным сроком годности // Вестн. ВГУИТ. 2015. № 4 (66). С. 165—170.
14. Галочкина А.В. и др. Исследование противовирусной активности дигидрокверцетина в процессе репликации вируса Коксаки B4 in vitro // Вопросы вирусологии. 2016. Т. 61. № 1. C. 27—31. URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=25968037.
15. Galochkina A.V. et al. Virus-inhibiting activity of dihydroquercetin, a flavonoid from Larix sibirica, against coxsackievirus B4 in a model of viral pancreatitis // Arch. Virol. 2016. 161(4), P. 929—938. DOI: https://doi.org/10.1007/s00705-016-2749-3.
16. Зарубаев В.В. и др. Противовирусные препараты на основе биологически активных веществ из древесины лиственницы // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2010. № 1 (71). C. 76—80.
17. Kolhir V.K. et al. Use of a new antioxidant diquertin as an adjuvant in the therapy of patients with acute pneumonia // Phytother. Res. 1998. Vol. 12. N 8. P. 606—608. DOI: https://doi.org/10.1002/(SICI)1099-1573(199812)12:8%3C606::AID-PTR367%3E3.0.CO;2-U.
18. Теселкин Ю.О. и др. Использование нового антиоксидантного средства диквертина при лечении больных острой пневмонией // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 1999. № 1. С. 36—40.
19. Плотников М.Б., Тюкавкина Н.А., Плотникова Т.М. Лекарственные препараты на основе диквертина. Томск: Изд-во Том. ун-та, 2005. 228 с.
20. Даниленко С.А. Коррекция дигидрокверцетином нарушений микрогемоциркуляции у больных хронической обструктивной болезнью легких // Сибирский медицинский журнал. 2010. Т. 94. № 3. C. 59—62.
21. Бизюк Л.А., Королевич М.П. Антиоксидант дигидрокверцетин: клинико-фармакологическая эффективность и пути синтеза // Лечебное дело: научно-практический терапевтический журнал. 2013. № 1. С. 13—19. URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=23878287.
22. Кубатиев А.А. и др. Диквертин — эффективный ингибитор агрегации тромбоцитов флавоноидной природы // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 1999. № 3. С. 47—51.
23. Колхир В.К. и др. Диквертин — новое антиоксидантное и капилляропротекторное средство // Хим.-фармацевт. журн. 1995. Т. 29. № 9. С. 61—64.
24. Тарасова Е.А. Применение нового антиоксидантного препарата Диквертин в лечении больных ишемической болезнью сердца // Практ. фитотер. 1999. № 1. С. 37—41.
25. Theriault A. et al. Modulation of hepatic lipoprotein synthesis and secretion by taxifolin, a plant flavonoid // J. Lipid Res. 2000. Vol. 41. N 12. P. 1969–1979. DOI: https://doi.org/10.1016/S0022-2275(20)32358-0.
26. Delgado-Roche L., Mesta F. Oxidative stress as key player in severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV) infection // Arch. Med. Res. 2020. Vol. 51. N 5. P. 384—387. DOI: https://doi.org/10.1016/j.arcmed.2020.04.019.
27. Cecchini R., Cecchini A. L. SARS-CoV-2 infection pathogenesis is related to oxidative stress as a response to aggression // Med. Hypotheses. 2020. Vol. 143. Article 110102. DOI: https://doi.org/10.1016/j.mehy.2020.110102.
28. Beltrán-García J. et al. Oxidative Stress and Inflammation in COVID-19-Associated Sepsis: The Potential Role of Anti-Oxidant Therapy in Avoiding Disease Progression // Antioxidants. 2020. Vol. 9. No. 10. Article 936. DOI: https://doi.org/10.3390/antiox9100936.
29. Mironova G.D. et al. Prospects for the use of regulators of oxidative stress in the comprehensive treatment of the novel Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) and its complications // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2020. Vol. 24. N 16. P. 8585—8591. DOI: https://doi.org/10.26355/eurrev_202008_22658.
30. Хайруллина В.Р. и др. Определение антиокислительного действия кверцетина и дигидрокверцетина в составе бинарных композиций // Химия растительного сырья. 2008. № 4. C. 59—64.
31. Теселкин Ю.О. и др. Антиоксидантные свойства дигидрокверцетина // Биофизика. 1996. Т. 41. № 3. C. 621—624.
32. Li X.et al. The mechanism of (+) taxifolin’s protective antioxidant effect for OH-treated bone marrow-derived mesenchymal stem cells // Cell. Mol. Biol. Lett. 2017. Vol. 22. N 1. P. 1—11. DOI: https://doi.org/10.1186/s11658-017-0066-9.
33. Rong Y. et al. A theoretical study on cellular antioxidant activity of selected flavonoids // Spectrochim. Acta A. 2012. Vol. 93. P. 235–239. DOI: https://doi.org/10.1016/j.saa.2012.03.008.
34. Topal F. et al. Antioxidant activity of taxifolin: an activity–structure relationship // Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. 2016. Vol. 31. No. 4. pp. 674—683. DOI 10.3109/14756366.2015.1057723.
35. Shubina V.S., Shatalin Y.V. Antioxidant and iron-chelating properties of taxifolin and its condensation product with glyoxylic acid // Journal of food science and technology. 2017. Vol. 54. No. 6. pp. 1467—1475. DOI 10.1007/s13197-017-2573-0.
36. Babenkova I.V., Osipov A. N., Teselkin Y. O. The Effect of Dihydroquercetin on Catalytic Activity of Iron (II) Ions in the Fenton Reaction // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2018. pp. 347-350. DOI 10.1007/s10517-018-4167-x.
37. Salama S.A., Kabel A.M. Taxifolin ameliorates iron overload-induced hepatocellular injury: Modulating PI3K/AKT and p38 MAPK signaling, inflammatory response, and hepatocellular regeneration // Chemico-biological interactions. 2020. Vol. 330. Article 109230. DOI 10.1016/j.cbi.2020.109230.
38. Yang C.J. et al. UHPLC-MS/MS determination, pharmacokinetic, and bioavailability study of taxifolin in rat plasma after oral administration of its nanodispersion // Molecules. 2016. Vol. 21. No. 4. Article 494. DOI 10.3390/molecules21040494.
39. Alves M.C. et al. Taxifolin: evaluation through ex vivo permeations on human skin and porcine vaginal mucosa // Current drug delivery. 2018. Vol. 15. No. 8. pp. 1123–1134. DOI 10.2174/1567201815666180116090258.
40. Науменко Н.В. и др. Возможности регулирования стресспротекторных свойств продуктов питания для повышения иммунитета организма человека в условиях пандемии COVID-19 // Человек. Спорт. Медицина. 2020. Т. 20. № S1. С. 116—127. DOI 10.14529/hsm20s115.

Источник: Татаринов В.В., Орлова С.В., Никитина Е.А. с соавт. Дигидрокверцетин как потенциальный иммунонутриент в комплексной терапии COVID‑19 // Медицинский алфавит. 2021. № 22. С. 28-32.

На правах рекламы