Жизнь возвращается с дыханием
Борьба за легкие не заканчивается с получением отрицательного теста на COVID-19
Опыт показывает, что состояние пациентов может быть значительно улучшено при проведении реабилитационных мероприятий. Они должны быть направлены, в первую очередь, на предупреждение развития легочного фиброза, коррекцию мышечной слабости, психологического состояния пациента и улучшение сна. В настоящее время уже разработаны «Временные методические рекомендации по медицинской реабилитации при новой коронавирусной инфекции (COVID-19)», которые содержат основные принципы и методы восстановительного лечения2
Восстановление функции легких после COVID-19 требует комплексного подхода
Безусловно, основу легочной реабилитации составляет активный двигательный режим с обязательным вовлечением дыхательной мускулатуры. Однако только дыхательной гимнастики часто бывает недостаточно для восстановления ФЖЕЛ, учитывая высокую степень снижения функции легких после заболевания. По словам главного пульмонолога Челябинской области Владимира Антонова, даже при легком и бессимптомном течении коронавирусной инфекции у 14% пациентов наблюдалась одышка, тахипноэ и гипоксия, а у 26% переболевших амбулаторно и 50% госпитализированных симптомы дыхательной недостаточности сохранялись даже через месяц после заболевания.
Восстановление дыхательной функции может потребовать значительного количества времени. При этом особенно важно обращать внимание на малые дыхательные пути, которые отвечают за газообмен в легких. Обтурация мелких бронхов, одна из основных причин дыхательной недостаточности пациентов с бронхиальной астмой, особенно выражена при коронавирусной инфекции.
Диаметр мелких бронхов позволяет проникнуть туда только мелкодисперсным частицам, которые составляют основу ингаляционных глюкокортикостероидов. Бекламетазон попадает в самые мелкие, терминальные бронхиолы, обеспечивая высокую легочную депозицию лекарства вне зависимости от выраженности бронхиальной обструкции. Исследования эффективности использования комбинации бекламетазон+формотерол на стадиях реабилитации пациентов с постковидном синдромом пока продолжаются. Однако уже сейчас, по словам профессора Игнатовой, можно говорить о сокращении на 67% сроков нахождения пациентов на листе нетрудоспособности, уменьшении одышки, нормализации у 78% пациентов показателей сатурации и улучшении качества жизни.
Гиалуроновая кислота как основа таргетной терапии
Усилия пульмонологов направлены на поиск разнообразных терапевтических мишеней, воздействие на которые сможет предотвратить развитие интерстициальных поражений легких при COVID-19 и остановить последующие фибротические процессы в легочной ткани.
Рассказывая о патологических и биофизических изменениях дыхательного секрета при коронавирусной инфекции, доцент Медицинского центра Стэндфорского университета P. Bollyky отметил при этом ведущую роль гиалуроновой кислоты. Именно она придает дыхательному секрету плотность и вязкость, затрудняя его отделение, снижая способность легких к растяжению и способствуя в дальнейшем формированию фиброза.3-5. Схожие изменения в легких наблюдаются при муковисцидозе. Гиалуроновая кислота, заполняя альвеолы, не позволяет восполнять дыхательный объем, что приводит к снижению оксигенации.3-5 Кроме того, она увеличивает вязкость мокроты, что затрудняет ее отхождение.5
Ученые высказали предположение, что расщепляя гиалуроновую кислоту в дыхательных путях, можно в корне изменить течение заболевания. Подтверждением тому послужил эксперимент по обработке образцов мокроты гиалуронидазой.1 Мокрота, на которую воздействовали ферментом, буквально через несколько часов теряла вязкость и приближалась по плотности к физиологическим образцам.
Таким образом, воздействуя на гиалуроновую кислоту с помощью ее ингибитора можно, по словам P. Bollyky, изменить ход течения COVID-19. Так, гимекромон (4-Methylumbelliferyl glucuronide), который подавляет синтез гиалуронана, уже продемонстрировал свою эффективность пациентов с муковисцидозом. Учитывая этот факт, китайские исследователи с успехом использовали гимекромон у пациентов с COVID-19. Они установили, что препарат улучшал как краткосрочные, так и долгосрочные исходы этого заболевания.
Разрушение патологического субстрата способствует восстановлению дыхания
Гиалуроновая кислота служит ключевым компонентом межклеточного вещества. Ее основная роль заключается во взаимодействии с белками клетки с целью сохранения ее структурных характеристик. Однако, по словам Галины Игнатовой, не следует забывать, что существует две формы гиалуроновой кислоты — высокомолекулярная и низкомолекулярная. И если высокомолекулярная форма имеет противовоспалительные свойства, то низкомолекулярная, наоборот, отличается обратным действием и ведет к формированию фиброза.6,7 Вирус SARS-Cov2, воздействуя на критически важные сигнальные пути, способствует запуску избыточного синтеза низкомолекулярной гиалуроновой кислоты, что, в конечном итоге, приводит к диффузному повреждению альвеол с образованием гиалиновых мембран на их стенках.6,7
В соответствии с исследованиями, которые привела в пример Галина Игнатова, количество гиалуроновой кислоты в альвеолах при COVID-19 в 9 раз превышает эти показатели, отмечаемые в норме. Обладая провоспалительными свойствами, она не только утяжеляет течение заболевания, но и потенцирует дальнейшую выработку гиалуроновой кислоты, способствуя окклюзии дыхательных путей. На доклинической модели была показана связь между накоплением гиалуроновой кислоты в интерстиции легких и их отеком.
В соответствии с этим, удаление гиалуроновой кислоты может облегчить состояние пациентов с COVID-19. Эту возможность позволяет реализовать гиалуронидаза, которая разрушает гиалуроновую кислоту и снижает вязкость альвеолярного субстрата. Тем самым она обеспечивает возможность снижения гиперинфляции легких и увеличения потока выдыхаемого воздуха. Рандомизированное клиническое исследование фазы II, проведенное в США, подтвердило связь между уровнем гиалуроновой кислоты в альвеолах и индексом повреждения легких.6,7
Выбор стратегии подтверждается доказательной медициной
Разрушая гиалуроновую кислоту в легких, можно не только снизить тяжесть течения коронавирусной инфекции, но и предотвратить ее осложнения, которые выражаются в пневмофиброзе, интерстициальной пневмонии или фиброзирующем альвеолите. По словам Галины Игнатовой, об этом говорят результаты многоцентрового открытого проспективного исследования DISSOLVE8, проводимого в 13 российских центрах с июня 2020 г. по апрель 2021 г. В нем участвовали 160 пациентов, перенесших COVID-19. У всех из них наблюдались остаточные изменения в легких, которые выявлялись не позднее 2 месяцев после выписки.8
Одна группа (81 человек) получала инъекции препарата «Лонгидаза» в дозе 3000 МЕ 1 раз в 5 дней курсом 15 инъекций, в другой (79 человек) — проводили динамическое наблюдение. Результаты исследования оценивали через 2,5 и 6 месяцев. Исследование показало, что у пациентов, получавших гиалуронидазу, уже через 2,5 месяца наблюдалась более выраженная динамика изменения ФЖЕЛ, нежели у пациентов в группе контроля (9,02% vs 5,05%), а через 6 месяцев разница увеличилась еще более (9,97% vs 4,48%). Такая же тенденция выявлена и при оценке одышки. В группе гиалуронидазы одышка через 2,5 месяца, в соответствии с модифицированной шкалой mMRS, была почти вдвое меньше, чем в группе контроля (-0,84 vs -0,58). Эта разница сохранялась и через 6 месяцев (-1,16 vs -0,87). Еще больший эффект, особенно через 6 месяцев, получен в отношении толерантности к физической нагрузке, измеряемой по тесту 6-минутной ходьбы (через 2,5 месяца 27,76% vs 17,14% и через 6 месяцев 30,58% vs 17,93%). Достоверное улучшение по этим трем показателям, свидетельствующим о физическом состоянии пациентов, позволяет уверенно рекомендовать гиалуронидазу пациентам, перенесшим COVID-19, для восстановления функции легких.
Возможность комбинации гиалуронидазы с широким спектром лекарственных препаратов значительно расширяет перспективы применения этого препарата как во время заболевания, так и в период реабилитации.1 Ферментативная активность гиалуронидазы улучшает проницаемость и трофику тканей, снижая отеки, усиливая диффузию кислорода в ткани. Главный пульмонолог Челябинской области Владимир Антонов отметил, что антифибротическая терапия с использованием гиалуронидазы позволила улучшить состояние пациентов даже со стойкими нарушениями функции легких.
Таким образом, таргетное воздействие на патогенетические звенья коронавирусной инфекции позволяет добиться значимого контроля над течением коронавирусной инфекции и уменьшить число ее осложнений. Об этом свидетельствуют и результаты исследований, представленные на XXXI Национальном конгрессе по болезням органов дыхания.1,8
1. Исследование Лонгидазы в профилактике и лечении легочного фиброза, интерстициальных заболеваний легких, вызванных COVID-19 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04645368.
2. Временные методические рекомендации МЗ РФ. Медицинская реабилитация при новой коронавирусной инфекции (COVID-19) https://rosomed.ru/documents/vremennye-metodicheskie-rekomendatsii-mz-rf-meditsinskaya-reabilitatsiya-pri-novoi-koronavirusnoi-infektsii-COVID-19.
3. Hellman U, Karlsson MG, Engström-Laurent A, Cajander S, Dorofte L, Ahlm C, Laurent C, Blomberg A. Presence of hyaluronan in lung alveoli in severe COVID-19: An opening for new treatment options? J Biol Chem. 2020 Nov 6;295(45):15418-15422. doi: 10.1074/jbc.AC120.015967. Epub 2020 Sep 25. PMID: 32978255; PMCID: PMC7650240.
4. Garantziotis S, Brezina M, Castelnuovo P, Drago L. The role of hyaluronan in the pathobiology and treatment of respiratory disease. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2016 May 1;310(9):L785-95. doi: 10.1152/ajplung.00168.2015. Epub 2016 Jan 8. PMID: 26747781; PMCID: PMC4867348.
5. Kaber G, Kratochvil MJ, Burgener EB, et al. Hyaluronan is abundant in COVID-19 respiratory secretions. Preprint. medRxiv. 2020;2020.09.11.20191692. Published 2020 Sep 11. doi:10.1101/2020.09.11.20191692.
6. Esposito AJ, Bhatraju PK, Stapleton RD, Wurfel MM, Mikacenic C. Hyaluronic acid is associated with organ dysfunction in acute respiratory distress syndrome. Crit Care. 2017 Dec 14;21(1):304. doi: 10.1186/s13054-017-1895- 7. PMID: 29237497; PMCID: PMC5729515.
7. Uchimido R, Schmidt EP, Shapiro NI. The glycocalyx: a novel diagnostic and therapeutic target in sepsis. Crit Care. 2019 Jan 17;23(1):16. doi: 10.1186/s13054-018-2292-6. PMID: 30654825; PMCID: PMC6337861.
8. Протокол исследования DISSOLVE v3.1 от 26.11.2020.
Материал партнера: Петровакс
