Новый шаг в терапии ХМЛ

06.07.2023
11:12
Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) относится к орфанным заболеваниям в России. Популяционные исследования показывают: заболеваемость ХМЛ составляет 0,7 на 100 тыс. взрослого населения.1 И хотя пик заболеваемости приходится на 50—59 лет, значительной является доля молодых пациентов в возрасте до 40 лет — до 33%. 2

От патогенеза к лечению

В российском регистре больных ХМЛ была представлена информация о 7609 пациентах: хроническая фаза (ХФ) у 6560 (93,8%) человек; фаза акселерации (ФА) — у 380 (5,5%); фаза бластного криза (БК) — у 47 (0,7%).3

Ученые до сих пор не установили этиологию ХМЛ, продолжая дискутировать по поводу роли различных факторов риска (ионизирующего излучения, инфекций, токсинов, пр.). Тем не менее они значительно продвинулись в изучении механизмов развития хронического миелоидного лейкоза.

Ими установлено, что патогенетически заболевание представляет собой клональный миелопролиферативный процесс, развивающийся в результате злокачественной трансформации в ранних гемопоэтических стволовых клетках. В основе патогенеза лежит возникновение транслокации t(9;22)(q34;q11), так называемой «филадельфийской хромосомы» (Ph-хромосомы), и химерного гена BCR::ABL1, чей продукт — тирозинкиназа с аномально повышенной активностью, регулирует сигналы, ответственные за клеточный рост, активацию, дифференцировку, адгезию и апоптоз.4

Патологическая активность химерного белка BCR::ABL1 определяет и повышенную частоту деления клеток, и их тенденцию к росту. Как результат: получившее все преимущества опухолевое кроветворение начинает вытеснять нормальное. В результате прогрессирующей генетической нестабильности появляются новые субклоны, заболевание развивается до фазы бластной трансформации — бластного криза ХМЛ.2

Понимание патомеханизмов заболевания четверть века назад позволило создать ингибиторы тирозинкиназ (ИТК), кардинально изменившие жизнь пациентов с ХМЛ, позволившие им жить долго, а некоторым даже забыть о терапии. Тем не менее в ряде случаев появившиеся препараты не давали нужных результатов при лечении.

Неудовлетворенные потребности

За последние годы на основе клинических исследований и наблюдений в реальной практике зарубежные и российские эксперты разработали критерии эффективности лечения ХМЛ.2,5 Следуя современным клиническим рекомендациям и выполняя регулярный мониторинг клинико-лабораторных показателей, можно определить тактику ведения пациента, исходя из критериев ответа на терапию ИТК. Так, неудача терапии требует быстрой смены ИТК.2,5

Оптимальный

Предупреждение

Неудача лечения

Исходный уровень

неприменимо

высокий риск ДХА, высокий риск по шкале ELTS

неприменимо

3 месяца

≤ 10%

> 10%

> 10%, если подтвержден в течение 1-3 месяцев

6 месяцев

≤ 1%

> 1-10%

> 10%

12 месяцев

≤ 0,1%

> 0,1-1%

> 1%

В любое время

≤ 0,1%

> 0,1-1%

Потеря < 0.1% (БМО)a

> 1%, мутации, связанные с резистентностью, высокий риск АСА

Для пациентов с возможной безмедикаментозной ремиссией оптимальным ответом (в любое время) является BCR-ABL1 < 0,01% (МО4).

Если БМО не будет достигнут к 36—48 месяцам, то возможна смена схемы лечения.

NA — неприменимо, ДХА — дополнительные хромосомные абберации в Ph+ -клетках, ELTS, EUTOS — шкалы оценки длительности выживания.

Потеря БМО (BCR-ABL1 > 0,1%) указывает на неудачу лечения после РБТ.

Таблица 1. Оценка эффективности ИТК у пациентов в ХФ и в ФА ХМЛ в первой и во второй линиях терапии ИТК2,5

Елза Ломаиа, зав. НИО иммуноонкологии НИЦ персонализированной онкологии НЦМУ «Центр персонализированной медицины», доц. кафедры факультетской терапии с клиникой ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова», канд.мед.наук: «Несмотря на все успехи современной терапии, мы по-прежнему говорим о риске бластного криза, о гибели пациентов, оказавшихся в этом состоянии. Что является самым важным негативным фактором в развитии бластного криза? Лечение неэффективным ингибитором. Именно поэтому проведение своевременного молекулярно-генетического обследования имеет критическое значение для оценки объема опухолевой массы при ХМЛ, результатов терапии и понимания прогноза у каждого пациента. Незнание эффекта препарата, естественно, приводит к неадекватной терапии».

Молекулярно-генетические исследования (транскрипта гена BCR-ABL, ПЦР) рекомендовано проводить в течение первого года 1 раз в 3 месяца, далее при оптимальном ответе — 1 раз в 3—6 месяцев.2 Однако, как показывает практика, они проводятся гораздо реже, чем это необходимо и рекомендовано специалистами: более 1/3 пациентов не имели ни одного зарегистрированного анализа за последние 2,5 года. Число исследований на 1 пациента, по данным регистра, за последние 2,5 года наблюдения составляло 1,2—1,7.6

Помимо этих данных для назначения оптимальной терапии врачу необходимо знать мутационный статус пациента, т.к. ряд мутаций резистентны к тем или иным ИТК. Согласно клиническим рекомендациям, мутационный статус целесообразно определять на момент диагностики при дебюте ХМЛ в ФА и БК, а также при неудаче терапии и перед сменой ИТК. Но и здесь ситуация неблагоприятная. Даже в Санкт-Петербурге и Ленинградской области, где есть как минимум три лаборатории, проводящие эти исследования, менее 50% пациентов направлялись на обследование перед началом второй линии терапии и чуть больше — перед переходом на третью.7

Василий Шуваев, зав. клинико-диагностическим отделением гематологии и химиотерапии с дневным стационаром ФГБУ «РосНИИГТ ФМБА России», проф. кафедры гематологии и трансфузиологии ФГБОУ «ДПО РМАНПО» Минздрава России, докт.мед.наук: «К сожалению, результат исследования мутационного статуса мы не всегда получаем быстро. А время идет, и оно имеет значение — при признаках резистентности и непереносимости мы должны быстро поменять ИТК. Если мы задержимся на 3—6 месяцев с момента их возникновения до перехода на другой ингибитор, то эффективность лечения последующей линии терапии может снизиться в 2 раза. Этот промежуток также критичен для возникновения новых мутаций».

Несмотря на то, что сегодня большинство пациентов на терапии ИТК достигают полного цитогенетического (ЦГ) ответа, тем не менее у целого ряда пациентов необходимый эффект от терапии не достигнут. Более того, некоторые пациенты, уже достигшие ЦГ ответа, со временем его утрачивают. Исследования показывают, что к двум годам терапии около 1/3 пациентов приходится переводить на другой препарат. Так, при медиане наблюдения 32 месяца иматиниб был отменен у 80/234 (34%) ХМЛ ХФ пациентов; при медиане наблюдения 17 месяцев дазатиниб и нилотиниб, как терапия 2-й линии, были отменены в 37/76 (49%) пациентов.8 Неэффективность двух линий ИТК является показанием к проведению трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток(алло-ТГСК).

Однако по разным причинам в 3-й линии врачам приходится вновь выбирать консервативную терапию еще одним ИТК. ИТК 2-го поколения в этой линии недостаточно эффективны, особенно при отсутствии какого-либо ЦГ ответа на момент начала терапии и, тем более в отношении мутаций, включая наиболее часто встречающуюся и обусловливающую резистентность ко всем ИТК 1-го и 2-го поколений – T315I. По данным Е. Ломаиа, за 21 месяц наблюдения только 20% пациентов получили ЦГ ответ, при этом к двум годам терапии общая выживаемость составляет 67%. Высокий уровень ожидаемой гибели в этой группе пациентов связан с развитием бластного криза. При наблюдении пациентов около 5 лет всего 18% больных продолжают терапию ИТК 2-го поколения на 3-й линии, что еще раз доказывает — чем больше линия, тем меньше эффективность ИТК.

Новая опция

В январе 2023 года в России был зарегистрирован новый препарат с альтернативным механизмом действия — асциминиб. Это первый в своем классе ингибитор STAMP (Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket), который блокирует BCR::ABL1-киназу за счет взаимодействия с миристоиловым карманом — деактивирует белок через связывание за пределами АТФ.9,10

Препарат стал альтернативой существующим ИТК, так как сохраняет активность в отношении резистентных мутаций АТФ-связывающего участка BCR::ABL1, включая мутацию T315I.9-11Его высокую эффективность и удовлетворительный профиль безопасности подтвердили проведенные многоцентровые клинические исследования.10,12-14

Так, по данным Х2101, асциминиб показал клинически значимый результат у пациентов с мутацией T315I (200 мг 2 раза в сутки), продемонстрировав уровень БМО в 42,2% через 24 недели и почти 48,9% к 96 неделе терапии.10

Также, в исследовании ASCEMBL12 изучалась эффективность асциминиба (40 мг 2 раза в сутки) у больных с хронической фазой ХМЛ с неудачей терапии после двух и более линий ИТК в сравнении с бозутинибом (который к тому времени продемонстрировал хорошую клиническую эффективность в 3-й линии терапии15).

Результаты промежуточного анализа ASCEMBL показали, что к 24 неделе терапии вероятность достижения полного цитогенетического ответа (ПЦО) и большого молекулярного ответа (БМО) при использовании асциминиба была выше, чем при терапии бозутинибом (ПЦО: 44,8 vs 20,8%; БМО: 25,5 vs 13,2). Вероятность достижения глубокого молекулярного ответа (MО4) составила 10,8 vs 5,3% соответственно.12 Доля пациентов, достигших ответ, увеличивалась на протяжении всего периода исследования: и если на 24 неделе число больных, у которых был достигнут БМО, составлял 25,5%, то к 96-й неделе он вырос до 37,6%.

Исследование также продемонстрировало более благоприятный профиль безопасности асциминиба, чем у препарата сравнения (хотя бозутиниб считался наиболее благополучным по сравнению с ИТК 2-го поколения) 15. У пациентов чрезвычайно редко встречались побочные явления со стороны сердца, легких и сосудов, а также было значительно меньше нежелательных явлений, приводящих к корректировке дозы препарата или требовавших отмены терапии (8% против 26%).12

Ольга Виноградова, зав. Московским городским гематологическим центром ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина» ДЗМ, проф. кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии ФГАОУ «ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова» Минздрава России, главный научный сотрудник отдела кооперированных исследований гематологических заболеваний у подростков и взрослых ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, докт.мед.наук: «У пациентов с ХМЛ, учитывая их средний возраст, много сопутствующих заболеваний . Они гораздо чаще, практически в два раза, погибают из-за другой патологии, а не от прогрессии ХМЛ. Кроме того, у коморбидных пациентов чаще при лечении возникают нежелательные явления, что становится причиной перерыва терапии, снижения доз препаратов и ведет за собой недостижение или потерю необходимого ответа на таргетную терапию . Поэтому при выборе препаратов, схем лечения ХМЛ гематологу приходится учитывать все сопутствующие заболевания пациентов».

В связи с этим благоприятный профиль переносимости при длительной терапии, который показал асциминиб, особенно у этой категории пациентов, имеющих в своем анамнезе кроме ХМЛ и другие заболевания — сердечно-сосудистые, сахарный диабет и др., несомненно важен и поможет облегчить выбор врача.

Анна Туркина, докт.мед.наук, проф., зав. отделением — врач-гематолог клинико-диагностического отделениям гематологии миелопролиферативных заболеваний ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России: «По результатам локального опыта использования препарата мы смогли по-новому взглянуть на возможности терапии больных ХМЛ с неудачей к двум и более линиям ИТК или с мутацией T315I. Безусловно, наравне с впечатляющей частотой и глубиной ответов при лечении асциминибом нами была также отмечена хорошая переносимость — ни один пациент не прекратил лечения из-за токсичности. В нашей группе из 50 пациентов у 42% были сопутствующие заболевания, включая 1/3 с сердечно-сосудистыми, но никто из них не прекратил лечение из-за обострений, что является крайне важным фактом».

Показаниями для назначения асциминиба являются взрослые пациенты с ХМЛ в хронической фазе с позитивной филадельфийской хромосомой, ранее уже получавших два ингибитора тирозинкиназы (40 мг /2 раза в сутки с 12-часовым интервалом либо 80 мг / 1 раз в сутки в одно и то же время каждый день), а также пациенты в хронической фазе с мутацией T315I (200 мг / 2 раза в сутки с 12-часовым интервалом).16,17

История лечения пациентов с ХМЛ препаратами ИТК насчитывает уже 25 лет. За это время были достигнуты определенные успехи в лечении заболевания, например продолжительность жизни больных ХМЛ увеличилась, хотя ранее в среднем она составляла всего 3—5 лет.1 Но несмотря на это, остаются пациенты, у которых не удается получить оптимальный ответ на терапию и исчерпаны все возможности ИТК 1—2 поколения лечения, а для проведения алло-ТГСК есть существенные противопоказания. Появление новой опции позволит врачам переосмыслить существующий поход к терапии ХМЛ, а данным пациентам даст надежду на будущее.

1. Куликов С.М., Виноградова О.Ю., Челышева Е.Ю. и соавт. Заболеваемость хроническим миелолейкозом в 6 регионах России по данным популяционного исследования 2009-2012 гг. Терапевтический архив. Т. 86, № 7, 2014, с. 24-30.
2. Клинические рекомендации по хроническому миелолейкозу, 2020г https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2021/02/hronicheskij-mielolejkoz-2021.pdf
3. Туркина А. Г., Новицкая Н. В., Голенков А. К. и др. Регистр больных хроническим миелолейкозом в Российской Федерации: от наблюдательного исследования к оценке эффективности терапии в клинической практике. Клиническая онкогематология. Т. 10, № 3, 2017, с. 390-401.
4. Hehlmann R., Hochhaus A., Baccarani M. Chronic myeloid leukaemia. Lancet. 2007 (Jul 28), 370 (9584), p. 342-350. doi: 10.1016/S0140-6736(07)61165-9.
5. Hochhaus A., Baccarani M., Silver R.T. et al. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2020 (Apr.), 34 (4), p. 966-984. doi: 10.1038/s41375-020-0776-2.
6. Шуваев В.А., Мартынкевич И.С., Сидоркевич С.В.  Миелопролиферативные новообразования, М. 2023
7. Ломаиа Е.Г., Шуваев В.А., Читанава Т.В. и соавт. Предикторы эффективности третьей линии терапии ингибиторами тирозинкиназ у пациентов с хронической фазой хронического миелоидного лейкоза: результаты многоцентрового исследования. Клиническая онкогематология. 15 (3), 2022, с. 271-281.
8. Lazorko N.S., Lomaia E.G., Romanova E.G. et al. Second generation tyrosine kinase inhibitors and their toxicity in treatment of patients in chronic phase of chronic myeloid leukemia. Klinicheskaya onkogematologiya. 2015, 8 (3), p. 302-308.
9. Wylie A.A., Schoepfer J., Jahnke W. et al. The allosteric inhibitor ABL001 enables dual targeting of BCR-ABL1. Nature. 2017, 543 (7647), p. 733-737. doi: 10.1038/nature21702.
10. Hughes T.P., Mauro M.J., Cortes J.E. et al. Asciminib in chronic myeloid leukemia after ABL kinase inhibitor failure. N. Engl. J. Med. 2019, 381 (24), p. 2315-2326. doi: 10.1056/NEJMoa1902328.
11. Manley P.W., Barys L., Cowan-Jacob S.W. The specificity of asciminib, a potential treatment for chronic myeloid leukemia, as a myristate-pocket binding ABL inhibitor and analysis of its interactions with mutant forms of BCR-ABL1 kinase. Leuk Res. 2020, 98, 106458. doi: 10.1016/j.leukres.2020.106458.
12. Rea D., Mauro M.J., Boquimpani C. et al. A phase 3, open-label, randomized study of asciminib, a STAMP inhibitor, vs bosutinib in CML after 2 or more prior TKIs. Blood. 2021, 138 (21), p. 2031-2041. doi: 10.1182/blood.2020009984.
13. Cortes J.E., Hughes T.P., Mauro M. et al. Asciminib, a First-in-Class STAMP Inhibitor, Provides Durable Molecular Response in Patients (pts) with Chronic Myeloid Leukemia (CML) Harboring the T315I Mutation: Primary Efficacy and Safety Results from a Phase 1 Trial. Blood. 2020, 136 (Suppl 1), p. 47-50. doi: 10.1182/ blood-2020-139677.
14. Shukhov O., Turkina A., Lomaia E. et al. Asciminib managed-access program (MAP) in Russia. EHA Library. 2022, 357580: Abstract P718.
15. Hochhaus A., Gambacorti-Passerini C., Abboud C. et al. Bosutinib for pretreated patients with chronic phase chronic myeloid leukemia: primary results of the phase 4 BYOND study. Leukemia. 2020, 34 (8), p. 2125-2137. doi: 10.1038/s41375020-0915-9.
16. Туркина А.Г., Кузьмина Е.А., Ломаиа Е.Г. и др. Асциминиб у больных хроническим миелолейкозом, не имеющих альтернативных методов лечения: результаты исследования в рамках программы расширенного доступа МАР (Managed Access Program, NCT04360005) в России. Клиническая онкогематология. Т. 16, № 1, 2023, с. 54-68.
17. Инструкция по применению лекарственного препарата. ЛП-№(001723)-(РГ-RU). https://grls.minzdrav.gov.ru/GRLS.aspx?RegNumber=&MnnR=%d0%b0%d1%81%d1%86%d0%b8%d0%bc%d0%b8%d0%bd%d0%b8%d0%b1&lf=&TradeNmR=&OwnerName=&MnfOrg=&MnfOrgCountry=&isfs=0®type=1&674475/Hema/DIG/06.23/0.

Только для медицинских и фармацевтических работников. Для распространения на территории РФ в местах проведения медицинских или фармацевтических выставок, семинаров, конференций и иных подобных мероприятий и в предназначенных для медицинских и фармацевтических работников специализированных печатных изданиях.
 
ООО «Новартис Фарма»
Ленинградский проспект, д. 70
Москва, 125315, Россия
Тел: +7 (495) 967-12-70
Факс: +7 (495) 967-12-68
www.novartis.com 

Материал партнера: «Novartis»

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.