Новый шаг в терапии ХМЛ

От патогенеза к лечению

В российском регистре больных ХМЛ была представлена информация о 7609 пациентах: хроническая фаза (ХФ) у 6560 (93,8%) человек; фаза акселерации (ФА) — у 380 (5,5%); фаза бластного криза (БК) — у 47 (0,7%).³

Ученые до сих пор не установили этиологию ХМЛ, продолжая дискутировать по поводу роли различных факторов риска (ионизирующего излучения, инфекций, токсинов, пр.). Тем не менее они значительно продвинулись в изучении механизмов развития хронического миелоидного лейкоза.

Ими установлено, что патогенетически заболевание представляет собой клональный миелопролиферативный процесс, развивающийся в результате злокачественной трансформации в ранних гемопоэтических стволовых клетках. В основе патогенеза лежит возникновение транслокации t(9;22)(q34;q11), так называемой «филадельфийской хромосомы» (Ph-хромосомы), и химерного гена BCR::ABL1, чей продукт — тирозинкиназа с аномально повышенной активностью, регулирует сигналы, ответственные за клеточный рост, активацию, дифференцировку, адгезию и апоптоз.⁴

Патологическая активность химерного белка BCR::ABL1 определяет и повышенную частоту деления клеток, и их тенденцию к росту. Как результат: получившее все преимущества опухолевое кроветворение начинает вытеснять нормальное. В результате прогрессирующей генетической нестабильности появляются новые субклоны, заболевание развивается до фазы бластной трансформации — бластного криза ХМЛ.²

Понимание патомеханизмов заболевания четверть века назад позволило создать ингибиторы тирозинкиназ (ИТК), кардинально изменившие жизнь пациентов с ХМЛ, позволившие им жить долго, а некоторым даже забыть о терапии. Тем не менее в ряде случаев появившиеся препараты не давали нужных результатов при лечении.

Неудовлетворенные потребности

За последние годы на основе клинических исследований и наблюдений в реальной практике зарубежные и российские эксперты разработали критерии эффективности лечения ХМЛ.^2,5 Следуя современным клиническим рекомендациям и выполняя регулярный мониторинг клинико-лабораторных показателей, можно определить тактику ведения пациента, исходя из критериев ответа на терапию ИТК. Так, неудача терапии требует быстрой смены ИТК.^2,5

Таблица 1. Оценка эффективности ИТК у пациентов в ХФ и в ФА ХМЛ в первой и во второй линиях терапии ИТК^2,5

Елза Ломаиа, зав. НИО иммуноонкологии НИЦ персонализированной онкологии НЦМУ «Центр персонализированной медицины», доц. кафедры факультетской терапии с клиникой ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова», канд.мед.наук: «Несмотря на все успехи современной терапии, мы по-прежнему говорим о риске бластного криза, о гибели пациентов, оказавшихся в этом состоянии. Что является самым важным негативным фактором в развитии бластного криза? Лечение неэффективным ингибитором. Именно поэтому проведение своевременного молекулярно-генетического обследования имеет критическое значение для оценки объема опухолевой массы при ХМЛ, результатов терапии и понимания прогноза у каждого пациента. Незнание эффекта препарата, естественно, приводит к неадекватной терапии».

Молекулярно-генетические исследования (транскрипта гена BCR-ABL, ПЦР) рекомендовано проводить в течение первого года 1 раз в 3 месяца, далее при оптимальном ответе — 1 раз в 3—6 месяцев.² Однако, как показывает практика, они проводятся гораздо реже, чем это необходимо и рекомендовано специалистами: более ¹/₃ пациентов не имели ни одного зарегистрированного анализа за последние 2,5 года. Число исследований на 1 пациента, по данным регистра, за последние 2,5 года наблюдения составляло 1,2—1,7.⁶

Помимо этих данных для назначения оптимальной терапии врачу необходимо знать мутационный статус пациента, т.к. ряд мутаций резистентны к тем или иным ИТК. Согласно клиническим рекомендациям, мутационный статус целесообразно определять на момент диагностики при дебюте ХМЛ в ФА и БК, а также при неудаче терапии и перед сменой ИТК. Но и здесь ситуация неблагоприятная. Даже в Санкт-Петербурге и Ленинградской области, где есть как минимум три лаборатории, проводящие эти исследования, менее 50% пациентов направлялись на обследование перед началом второй линии терапии и чуть больше — перед переходом на третью.⁷

Василий Шуваев, зав. клинико-диагностическим отделением гематологии и химиотерапии с дневным стационаром ФГБУ «РосНИИГТ ФМБА России», проф. кафедры гематологии и трансфузиологии ФГБОУ «ДПО РМАНПО» Минздрава России, докт.мед.наук: «К сожалению, результат исследования мутационного статуса мы не всегда получаем быстро. А время идет, и оно имеет значение — при признаках резистентности и непереносимости мы должны быстро поменять ИТК. Если мы задержимся на 3—6 месяцев с момента их возникновения до перехода на другой ингибитор, то эффективность лечения последующей линии терапии может снизиться в 2 раза. Этот промежуток также критичен для возникновения новых мутаций».

Несмотря на то, что сегодня большинство пациентов на терапии ИТК достигают полного цитогенетического (ЦГ) ответа, тем не менее у целого ряда пациентов необходимый эффект от терапии не достигнут. Более того, некоторые пациенты, уже достигшие ЦГ ответа, со временем его утрачивают. Исследования показывают, что к двум годам терапии около 1/3 пациентов приходится переводить на другой препарат. Так, при медиане наблюдения 32 месяца иматиниб был отменен у 80/234 (34%) ХМЛ ХФ пациентов; при медиане наблюдения 17 месяцев дазатиниб и нилотиниб, как терапия 2-й линии, были отменены в 37/76 (49%) пациентов.⁸ Неэффективность двух линий ИТК является показанием к проведению трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток(алло-ТГСК).

Однако по разным причинам в 3-й линии врачам приходится вновь выбирать консервативную терапию еще одним ИТК. ИТК 2-го поколения в этой линии недостаточно эффективны, особенно при отсутствии какого-либо ЦГ ответа на момент начала терапии и, тем более в отношении мутаций, включая наиболее часто встречающуюся и обусловливающую резистентность ко всем ИТК 1-го и 2-го поколений – T315I. По данным Е. Ломаиа, за 21 месяц наблюдения только 20% пациентов получили ЦГ ответ, при этом к двум годам терапии общая выживаемость составляет 67%. Высокий уровень ожидаемой гибели в этой группе пациентов связан с развитием бластного криза. При наблюдении пациентов около 5 лет всего 18% больных продолжают терапию ИТК 2-го поколения на 3-й линии, что еще раз доказывает — чем больше линия, тем меньше эффективность ИТК.

Новая опция

В январе 2023 года в России был зарегистрирован новый препарат с альтернативным механизмом действия — асциминиб. Это первый в своем классе ингибитор STAMP (Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket), который блокирует BCR::ABL1-киназу за счет взаимодействия с миристоиловым карманом — деактивирует белок через связывание за пределами АТФ.^9,10

Препарат стал альтернативой существующим ИТК, так как сохраняет активность в отношении резистентных мутаций АТФ-связывающего участка BCR::ABL1, включая мутацию T315I.^9-11Его высокую эффективность и удовлетворительный профиль безопасности подтвердили проведенные многоцентровые клинические исследования.^10,12-14

Так, по данным Х2101, асциминиб показал клинически значимый результат у пациентов с мутацией T315I (200 мг 2 раза в сутки), продемонстрировав уровень БМО в 42,2% через 24 недели и почти 48,9% к 96 неделе терапии.¹⁰

Также, в исследовании ASCEMBL¹² изучалась эффективность асциминиба (40 мг 2 раза в сутки) у больных с хронической фазой ХМЛ с неудачей терапии после двух и более линий ИТК в сравнении с бозутинибом (который к тому времени продемонстрировал хорошую клиническую эффективность в 3-й линии терапии¹⁵).

Результаты промежуточного анализа ASCEMBL показали, что к 24 неделе терапии вероятность достижения полного цитогенетического ответа (ПЦО) и большого молекулярного ответа (БМО) при использовании асциминиба была выше, чем при терапии бозутинибом (ПЦО: 44,8 vs 20,8%; БМО: 25,5 vs 13,2). Вероятность достижения глубокого молекулярного ответа (MО4) составила 10,8 vs 5,3% соответственно.¹² Доля пациентов, достигших ответ, увеличивалась на протяжении всего периода исследования: и если на 24 неделе число больных, у которых был достигнут БМО, составлял 25,5%, то к 96-й неделе он вырос до 37,6%.

Исследование также продемонстрировало более благоприятный профиль безопасности асциминиба, чем у препарата сравнения (хотя бозутиниб считался наиболее благополучным по сравнению с ИТК 2-го поколения) ¹⁵. У пациентов чрезвычайно редко встречались побочные явления со стороны сердца, легких и сосудов, а также было значительно меньше нежелательных явлений, приводящих к корректировке дозы препарата или требовавших отмены терапии (8% против 26%).¹²

Ольга Виноградова, зав. Московским городским гематологическим центром ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина» ДЗМ, проф. кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии ФГАОУ «ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова» Минздрава России, главный научный сотрудник отдела кооперированных исследований гематологических заболеваний у подростков и взрослых ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, докт.мед.наук: «У пациентов с ХМЛ, учитывая их средний возраст, много сопутствующих заболеваний . Они гораздо чаще, практически в два раза, погибают из-за другой патологии, а не от прогрессии ХМЛ. Кроме того, у коморбидных пациентов чаще при лечении возникают нежелательные явления, что становится причиной перерыва терапии, снижения доз препаратов и ведет за собой недостижение или потерю необходимого ответа на таргетную терапию . Поэтому при выборе препаратов, схем лечения ХМЛ гематологу приходится учитывать все сопутствующие заболевания пациентов».

В связи с этим благоприятный профиль переносимости при длительной терапии, который показал асциминиб, особенно у этой категории пациентов, имеющих в своем анамнезе кроме ХМЛ и другие заболевания — сердечно-сосудистые, сахарный диабет и др., несомненно важен и поможет облегчить выбор врача.

Анна Туркина, докт.мед.наук, проф., зав. отделением — врач-гематолог клинико-диагностического отделениям гематологии миелопролиферативных заболеваний ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России: «По результатам локального опыта использования препарата мы смогли по-новому взглянуть на возможности терапии больных ХМЛ с неудачей к двум и более линиям ИТК или с мутацией T315I. Безусловно, наравне с впечатляющей частотой и глубиной ответов при лечении асциминибом нами была также отмечена хорошая переносимость — ни один пациент не прекратил лечения из-за токсичности. В нашей группе из 50 пациентов у 42% были сопутствующие заболевания, включая ¹/₃ с сердечно-сосудистыми, но никто из них не прекратил лечение из-за обострений, что является крайне важным фактом».

Показаниями для назначения асциминиба являются взрослые пациенты с ХМЛ в хронической фазе с позитивной филадельфийской хромосомой, ранее уже получавших два ингибитора тирозинкиназы (40 мг /2 раза в сутки с 12-часовым интервалом либо 80 мг / 1 раз в сутки в одно и то же время каждый день), а также пациенты в хронической фазе с мутацией T315I (200 мг / 2 раза в сутки с 12-часовым интервалом).^16,17

История лечения пациентов с ХМЛ препаратами ИТК насчитывает уже 25 лет. За это время были достигнуты определенные успехи в лечении заболевания, например продолжительность жизни больных ХМЛ увеличилась, хотя ранее в среднем она составляла всего 3—5 лет.¹ Но несмотря на это, остаются пациенты, у которых не удается получить оптимальный ответ на терапию и исчерпаны все возможности ИТК 1—2 поколения лечения, а для проведения алло-ТГСК есть существенные противопоказания. Появление новой опции позволит врачам переосмыслить существующий поход к терапии ХМЛ, а данным пациентам даст надежду на будущее.

1. Куликов С.М., Виноградова О.Ю., Челышева Е.Ю. и соавт. Заболеваемость хроническим миелолейкозом в 6 регионах России по данным популяционного исследования 2009-2012 гг. Терапевтический архив. Т. 86, № 7, 2014, с. 24-30.
2. Клинические рекомендации по хроническому миелолейкозу, 2020г https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2021/02/hronicheskij-mielolejkoz-2021.pdf
3. Туркина А. Г., Новицкая Н. В., Голенков А. К. и др. Регистр больных хроническим миелолейкозом в Российской Федерации: от наблюдательного исследования к оценке эффективности терапии в клинической практике. Клиническая онкогематология. Т. 10, № 3, 2017, с. 390-401.
4. Hehlmann R., Hochhaus A., Baccarani M. Chronic myeloid leukaemia. Lancet. 2007 (Jul 28), 370 (9584), p. 342-350. doi: 10.1016/S0140-6736(07)61165-9.
5. Hochhaus A., Baccarani M., Silver R.T. et al. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2020 (Apr.), 34 (4), p. 966-984. doi: 10.1038/s41375-020-0776-2.
6. Шуваев В.А., Мартынкевич И.С., Сидоркевич С.В.  Миелопролиферативные новообразования, М. 2023
7. Ломаиа Е.Г., Шуваев В.А., Читанава Т.В. и соавт. Предикторы эффективности третьей линии терапии ингибиторами тирозинкиназ у пациентов с хронической фазой хронического миелоидного лейкоза: результаты многоцентрового исследования. Клиническая онкогематология. 15 (3), 2022, с. 271-281.
8. Lazorko N.S., Lomaia E.G., Romanova E.G. et al. Second generation tyrosine kinase inhibitors and their toxicity in treatment of patients in chronic phase of chronic myeloid leukemia. Klinicheskaya onkogematologiya. 2015, 8 (3), p. 302-308.
9. Wylie A.A., Schoepfer J., Jahnke W. et al. The allosteric inhibitor ABL001 enables dual targeting of BCR-ABL1. Nature. 2017, 543 (7647), p. 733-737. doi: 10.1038/nature21702.
10. Hughes T.P., Mauro M.J., Cortes J.E. et al. Asciminib in chronic myeloid leukemia after ABL kinase inhibitor failure. N. Engl. J. Med. 2019, 381 (24), p. 2315-2326. doi: 10.1056/NEJMoa1902328.
11. Manley P.W., Barys L., Cowan-Jacob S.W. The specificity of asciminib, a potential treatment for chronic myeloid leukemia, as a myristate-pocket binding ABL inhibitor and analysis of its interactions with mutant forms of BCR-ABL1 kinase. Leuk Res. 2020, 98, 106458. doi: 10.1016/j.leukres.2020.106458.
12. Rea D., Mauro M.J., Boquimpani C. et al. A phase 3, open-label, randomized study of asciminib, a STAMP inhibitor, vs bosutinib in CML after 2 or more prior TKIs. Blood. 2021, 138 (21), p. 2031-2041. doi: 10.1182/blood.2020009984.
13. Cortes J.E., Hughes T.P., Mauro M. et al. Asciminib, a First-in-Class STAMP Inhibitor, Provides Durable Molecular Response in Patients (pts) with Chronic Myeloid Leukemia (CML) Harboring the T315I Mutation: Primary Efficacy and Safety Results from a Phase 1 Trial. Blood. 2020, 136 (Suppl 1), p. 47-50. doi: 10.1182/ blood-2020-139677.
14. Shukhov O., Turkina A., Lomaia E. et al. Asciminib managed-access program (MAP) in Russia. EHA Library. 2022, 357580: Abstract P718.
15. Hochhaus A., Gambacorti-Passerini C., Abboud C. et al. Bosutinib for pretreated patients with chronic phase chronic myeloid leukemia: primary results of the phase 4 BYOND study. Leukemia. 2020, 34 (8), p. 2125-2137. doi: 10.1038/s41375020-0915-9.
16. Туркина А.Г., Кузьмина Е.А., Ломаиа Е.Г. и др. Асциминиб у больных хроническим миелолейкозом, не имеющих альтернативных методов лечения: результаты исследования в рамках программы расширенного доступа МАР (Managed Access Program, NCT04360005) в России. Клиническая онкогематология. Т. 16, № 1, 2023, с. 54-68.
17. Инструкция по применению лекарственного препарата. ЛП-№(001723)-(РГ-RU). https://grls.minzdrav.gov.ru/GRLS.aspx?RegNumber=&MnnR=%d0%b0%d1%81%d1%86%d0%b8%d0%bc%d0%b8%d0%bd%d0%b8%d0%b1&lf=&TradeNmR=&OwnerName=&MnfOrg=&MnfOrgCountry=&isfs=0®type=1&674475/Hema/DIG/06.23/0.

Только для медицинских и фармацевтических работников. Для распространения на территории РФ в местах проведения медицинских или фармацевтических выставок, семинаров, конференций и иных подобных мероприятий и в предназначенных для медицинских и фармацевтических работников специализированных печатных изданиях.
 
ООО «Новартис Фарма»
Ленинградский проспект, д. 70
Москва, 125315, Россия
Тел: +7 (495) 967-12-70
Факс: +7 (495) 967-12-68
www.novartis.com 

Материал партнера: «Novartis»