Орган зрения уникален во многом, в том числе в плане кровоснабжения, что определяет интерес к оценке фармакокинетики и фармакодинамики офтальмологических лекарственных средств (ЛС). Среди особенностей фармакодинамики глазных лекарственных форм (ЛФ) избирательность их действия на ткани глаза и низкая системная реабсорбция. Таким образом, ЛС, применяемые в офтальмологии, оказывают в основном местное фармакологическое действие.
История глазных лекарственных форм
Местное введение лекарств для лечения органа зрения путем инстилляции в конъюнктивальный мешок или аппликации на веке известно с древних времен. Рецептуры глазных форм были найдены на египетских папирусах, а еще до нашей эры греки и римляне практиковали доставку необходимых компонентов глазных ЛФ, растворив их в воде, молоке или яичном белке. Для полученной жидкой лекарственной формы использовали термин «коллирия», ставший прообразом современной ЛФ «глазные капли» [1]. Вплоть до 1940-х годов офтальмологические препараты изготавливались исключительно в условиях аптечного производства и были предназначены для применения непосредственно после получения. В 1953 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) приняло положение, согласно которому все нестерильные офтальмологические препараты признавались фальсифицированными, а в 1955 году требование стерильности было включено сначала в фармакопею США, а чуть позже и в фармакопеи других стран [2].
Виды офтальмологических лекарственных форм
ЛС для местного применения могут назначаться в виде аппликаций на кожу век, введения в конъюнктивальный мешок, инъекций в ткани глаза (переднюю и заднюю камеры, стекловидное тело) и окружающие ткани. Согласно общей фармакопейной статье, выделяют три вида глазных лекарственных форм:
В России зарегистрировано более 350 ЛП для применения в офтальмологии. Около 90% препаратов представлены в виде глазных капель, 10% приходится на долю мягких ЛФ, из которых около 20% приходится на долю глазных гелей [3].
Несмотря на широкий ассортимент офтальмологических ЛФ, ключевой проблемой глазных лекарственных препаратов признается их низкая биодоступность: от 0,5 до 5% [4]. Основные причины этого:
Низкая емкость конъюнктивального мешка, приблизительно 1 капля (около 30—50 мкл без моргания), всасывание из пальпебральной конъюнктивы (выстилающей внутреннюю сторону век) и защитные механизмы вызывают снижение концентрации лекарств и сокращают время, в течение которого ингредиент остается в месте абсорбции [6]. На биодоступность офтальмологических препаратов также влияют pH, химическая структура АФИ, ЛФ, используемый растворитель, осмоляльность, вязкость препарата [3].
Офтальмологические системы доставки ЛС контактируют, связываются и разбавляются слезной жидкостью. Слезная жидкость (7 мкл) образует тонкий слой, состоящий из трех частей: наружного липидного слоя (200 Нм), водного слоя (3—7 мкм), содержащего муцины и другие растворимые белки, и муциносодержащего гелевого слоя (1 мкм). Низкомолекулярные соединения проникают через роговицу и конъюнктиву путем пассивной диффузии (трансцеллюлярно и/или парацеллюлярно). В конъюнктиву могут проникать соединения с молекулярной массой до 5 кДа, тогда как склера допускает прохождение макромолекул с молекулярной массой до 100 кДа [4].
Глазные капли — старейшая и наиболее распространенная глазная ЛФ. При инстилляции глазных капель ЛС быстро всасывается из конъюнктивальной полости, при этом всасывание зависит от растворимости препарата, концентрации (растворы с высокой концентрацией всасываются быстрее) и рН. Основные недостатки глазных капель — непродолжительное воздействие на слизистую оболочку, эвакуация со слизистой и большой расход ЛП. Один из перспективных методов увеличения биодоступности АФИ в составе глазных капель и пролонгации их эффектов — введение в их состав специфических пенетраторов, например, циклодекстринов, краун-эфиров, хелатирующих агентов, сурфактантов и др. [7].
К потенциально перспективным носителям для использования в глазных каплях относятся также микроэмульсии. Эти кинетически стабильные коллоидные системы относительно просты в производстве и могут подвергаться стерилизации. Они широко используются в качестве систем доставки благодаря способности растворять как липофильные, так и гидрофильные ЛС, а также увеличивать биодоступность глазных лекарств.
Для увеличения биодоступности АФИ и защиты его от ферментов эпителия роговицы применяют также липосомы. Это сферические соединения, образующиеся в растворах АФИ и фосфолипидов, обычно состоящие, например, из фосфатидилхолина, стеариламина и различных концентраций холестерина или лецитина и фосфатидилхолина с различными радикалами. К преимуществам липосом относятся биосовместимость, биоразлагаемость, амфифильные свойства и низкая токсичность.
Глазные пленки
Это общепринятый современными фармакопеями термин, объединяющий широкий ассортимент твердых ЛФ, предназначенных к введению в конъюктивальную полость. В частности, к глазным пленкам относятся глазные линзы, коллагеновые экраны, глазные терапевтические системы [6]. К их достоинствам относят меньшую зависимость от физиологических защитных механизмов глаза, включая отток через носоглоточный канал, способность задерживаться в конъюнктивальном мешке на более длительный период по сравнению с традиционными жидкими и мягкими глазными ЛФ и большая стабильность. Их несомненные преимущества также — точность дозирования, возможность пролонгированного высвобождения действующего вещества и минимизирование системного эффекта и побочных действий. Глазные пленки позволяют снизить частоту применения препарата, а также нечеткость зрения, характерную для применения мягких офтальмологических ЛФ. Высвобождение ЛС из глазных пленок осуществляется благодаря равномерной диффузии из пленки в слезную жидкость с постоянной скоростью в течение заданного времени. К недостаткам глазных пленок можно отнести ощущение постороннего тела в глазу при их введении, трудности при введении ЛФ, возможность незаметного выведения пленки из глаза. Применение глазных пленок требует специального инструктажа и обучения пациентов [6, 8]. Основой современных глазных пленок могут выступать коллагеновые экраны (или растворы колласом), композиты на основе производных целлюлозы/гидроксипропилцеллюлозы, также ведутся разработки и есть успешный опыт использования в качестве носителей и контактных линз [3, 9].
Глазные имплантаты
Представляют собой стерильную ЛФ, состоящую из полимерного матрикса с равномерно распределенным в нем АФИ, которое высвобождается в месте имплантации в течение заданного времени. Различают биодеградируемые и небиодеградируемые имплантаты. Продолжительность высвобождения АФИ из биодеградируемых имплантатов варьируется от 35 дней до 12 месяцев. Для их производства часто служат алифатические полиэфиры полигликолевой и полимолочной кислот и их сополимеров [10]. Небиодеградируемые имплантаты удаляются после окончания высвобождения АФИ для предотвращения их фиброзирования и инкапсулирования в полости глаза.
К разряду местных инновационных систем доставки, исследования которых активно ведутся в последние годы, относят микроэмульсии, растворы наночастиц, многокомпонентные системы-носители, глазные пленки, линзы, коллагеновые экраны, а также так называемые гели in situ — растворы полимеров, гелеобразование которых происходит на слизистой оболочке [3, 5, 6, 11]. На фармацевтическом рынке США и Европы также присутствуют лекарственные композиции в форме офтальмологических микротаблеток для закладывания за веко и офтальмологических спреев [3].
Другие способы применения офтальмологических препаратов
К ним относят, например, инъекции в структуры глаза и парабульбарные области. Такой способ обеспечивает высокую концентрацию ЛС в области применения и 100%-ную биодоступность. Среди недостатков метода высокие риски и необходимость высочайшей квалификации персонала, сложности с асептикой и возможность использования методик исключительно в условиях специализированных медицинских учреждений.
Наконец, для ряда лекарственных веществ применяется пероральное введение. Считается, что некоторые вещества имеют тропность к структурам глаза и избирательно накапливаются там. Так, отмечено повышенное накопление витаминов, аминокислот (таурина), флавоноидов, что обосновывает применение пероральных ЛФ при лечении и профилактике ряда офтальмологических заболеваний.
Заключение
Самым распространенным способом применения лекарств в офтальмологии остается местное введение с помощью глазных капель, пленок, гелей и инновационных средств доставки. Метод прост и доступен, но имеет низкие показатели биоступности применяемых ЛС. В противоположность ему инъекционные способы введения лекарств в структуры глаза и окружающие структуры обеспечивает высокую концентрацию действующих веществ, но сопряжены с рисками манипуляций и требуют особых условий использования. Пероральный способ подходит для небольшой группы ЛС, для которых доказано избирательное накопление в структурах глаза.