Работа на опережение

Способность к адаптации

Симпозиум проходил в режиме телемоста. Открыл сессию профессор University of Virginia School of Medicine Фредерик Хейден (Frederick Hayden). Он напомнил, что в структуре заболеваний органов дыхания грипп занимает одно из ведущих мест. Причем эта тенденция характерна для всех регионов мира. Поэтому грипп можно назвать одной из важнейших угроз для жизни и здоровья человека. Самым опасным на данный момент является вирус H7N9. Его патогенность основана на способности действовать особым образом на организм человека. По данным профессора Хейдена, в США уже зафиксированы более 20 случаев заражения им. Вызванный этим вирусом грипп характеризуется тяжелым течением с быстрым развитием таких осложнений как острая пневмония, острый респираторный дистресс синдром (ОРДС), септический шок и полиорганная недостаточность ¹. А если говорить по исходу заболеваний, то летальность может составлять до 40% даже при госпитализации.

Как говорят ученые, этот вирус начал распространяться в 2003 году. И сейчас он расширяет свое присутствие: в мире зафиксированы порядка 1600 случаев заражения. Уровень летальности 38% среди госпитализированных пациентов. «У него есть генетические маркеры адаптации к млекопитающим. И это увеличивает риски передачи заболевания от человека к человеку», - подчеркивает профессор Хейден. По его словам, ситуация усугубляется еще и тем, что вирус постоянно мутирует.

Хорошие новости

В России традиционно на грипп приходится 90% от всех инфекционных болезней и он занимает второе место по смертности в этой группе. Но в этом году, по данным ВОЗ, как в Европе, так и в России, заболеваемость гриппом сравнительно небольшая. Анализ 56 000 штаммов, выделенных в северном полушарии с 4 по 17 сентября, показал, что только в 10% был идентифицирован вирус гриппа.

На территории России, как и в прошлом сезоне, социркулируют штаммы вируса гриппа А и Б. Из них 82,6% - вирусы гриппа А, 17,4% - вирусы гриппа В. В настоящее время превалирует вирус гриппа Н3N2 (89%), и только 11% вирус гриппа А Н1N1. Среди вирусов гриппа В большинство принадлежит Ямагата линии (65%), а около 35% - линии Виктория.

В период со 2 по 8 октября 2017 года на территории России, так же как в Европе, был отмечен низкий уровень заболеваемости гриппом и ОРВИ. Это обусловлено респираторными вирусами негриппозной этиологии. Лишь незначительное превышение недельных эпидемических порогов заболеваемости гриппом и ОРВИ зарегистрировано в пяти субъектах РФ и в трех городах. По результатам вирусологического мониторинга за этот период в структуре положительных находок определялись преимущественно респираторные вирусы негриппозной этиологии и был выделен всего один вирус гриппа В. 

Найти ту самую таблетку

Инфицирование вирусами гриппа может привести к осложнениям, среди которых ведущую роль занимает вторичная пневмония. Из 429,2 млн случаев пневмонии, регистрируемых ежегодно, 200 млн эпизодов приходятся на случаи, возникшие после перенесенных ОРВИ и гриппа. Из них 3-4 млн случаев заболевания заканчиваются смертельными исходами, что составляет примерно 7% от общей смертности. К группе особого риска по этим заболеваниям относятся дети младше 5 лет, у которых 43-67% случаев пневмоний зарегистрированы после перенесенных ОРВИ. Из них ежегодно примерно 1,4-1,6 млн заканчиваются смертельными исходами. Это больше, чем смертность от СПИДа, малярии и кори вместе взятых.

Анализируя статистику за несколько лет, ученые заметили, что распространенность пневмоний значительно увеличивается после эпидемий гриппа. Так, исторические записи свидетельствуют, что во время «испанки» - пандемии 1918 года - 95% случаев смертности было ассоциировано с пневмониями. А в пандемии 1957 и 1968 годов 50-70% случаев. Во время последней пандемии, вызванной H1N1, в 2009 году, 25-56% тяжелых форм заболеваний и смертельных исходов были ассоциированы с бактериальной пневмонией. Из них 14-46% привели к смертельным исходам.

Особенно опасны пневмонии после гриппозной инфекции у людей, страдающих различными хроническими заболеваниями. Так, смертность от пневмоний отмечается только у двух здоровых на 100 000. Но эта цифра увеличивается в геометрической прогрессии по мере того, как растет число и тяжесть сопутствующих заболеваний. Наибольшее количество смертей от гриппа - 840 на 100 000 - выявлено у людей с сочетанием сердечно-сосудистых и легочных заболеваний.

Если учесть все эти факторы, становится понятно, почему ВОЗ рассматривает задачу борьбы с вторичной бактериальной пневмонией после гриппозной инфекции в качестве первостепенной задачи. Причем Всемирная организация здравоохранения рекомендует рассматривать снижение развития осложнений как наиболее важный критерий эффективности противогриппозных препаратов и призывает сосредоточить максимум усилий на получении экспериментальных и клинических доказательств эффективности противовирусных препаратов в части снижения частоты пневмоний после гриппа. В частности, в 2012 году FDA потребовала предоставить дополнительные экспериментальные и клинические данные по эффективности снижения числа осложнений для Тамифлю (озельтамивир). Поэтому закономерно, что усилия ведущих лабораторий, фармацевтических компаний направлены именно на получение таких данных. Так, в нескольких лабораториях мира разработана экспериментальная модель вирусно-бактериальной пневмонии для оценки эффективности противовирусной терапии, в которой был изучен ряд противогриппозных препаратов.

Победить сопротивляемость

Задача непростая. Тем более если учесть, что условия ее выполнения усложняются сразу по двум направлениям. С одной стороны, постоянная мутация вирусов. С другой - все более отчетливо заявляющая о себе антибиотикорезистентность. Так, на состоявшемся в Санкт-Петербурге Международном экономическом форуме этой проблеме была посвящена отдельная сессия.

Член международной координационной группы ООН по борьбе с антимикробной резистентностью Ляля Габбасова, выступая с этой темой на форуме, подчеркнула: «В 2014 году ВОЗ приняла резолюцию по борьбе с антимикробной резистентностью. В 2015 году был принят глобальный план борьбы с ней. Разработка новых подходов в профилактике и лечении инфекционных заболеваний становится общей, межгосударственной и межнациональной задачей». Эксперт рассказала, что в сентябре 2016 года состоялось совещание Генассамблеи ООН, в рамках которого Россия предложила включить в политическую декларацию не только разработку новых антибиотиков, но и альтернативных групп препаратов, потому что в будущем возможны принципиально новые подходы к терапии инфекционных заболеваний и к преодолению противомикробной резистентности.

Настоящее будущее

И будущее это не так уж далеко. Разработка лекарственных препаратов против гриппозной инфекции идет успешно. Арсенал средств, используемых для облегчения течения гриппозной инфекции, охватывает все способы влияния на инфекционный процесс и включает вирулицидные средства, cредства патогенетической, симптоматической терапии. В России в течение уже многих лет для лечения и профилактики гриппозной инфекции широко используются интерфероны, индукторы интерферона, иммуномодуляторы. Однако базовыми препаратами, препаратами первой линии защиты от гриппозной инфекции, являются химиопрепараты этиотропного действия, которые как раз и рекомендует ВОЗ для профилактики и лечения гриппозной инфекции. Полномасштабное изучение данной группы препаратов ведется, в частности, в Научно-исследовательском институте вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова. «Для наших исследований мы выбрали следующие препараты прямого противовирусного действия: озельтамивир — ингибитор NA, Арбидол, мишенью действия которого является НА, триазавирин — ингибитор РНК-зависимой-РНК полимераз», - рассказала доктор биологических наук, заведующая лабораторией экспериментальной вирусологии НИИВС им. И.И. Мечникова Ирина Ленева. 

Озельтамивир (Тамифлю) — ингибитор вирусного фермента нейраминидазы, который расщепляет нейраминидазный компонент сиаловой кислоты рецепторов гемагглютинина эпителиальных клеток респираторного тракта, помогая освобождению из клеток вновь образованных вирусных частиц и инфицированию ими новых клеток, эффективен в отношении вирусов гриппа А и В

Российский оригинальный отечественный препарат Aрбидол (МНН умифеновир) обладает более широким спектром действия и эффективен не только в отношении вируса гриппа А и В, но также в отношении ряда возбудителей ОРВИ. Наряду с вирусспецифическим действием Арбидол обладает иммуномодулирующим, интерферониндуцирующим и антиоксидантным действиями. В Лондоне, в Центре ВОЗ по гриппу, провели исследование с использованием вирусологических, молекулярно-биологических и генетических методов. И результаты этой работы показали, что мишенью действия препарата Арбидол в цикле вирусной репродукции является поверхностный белок вируса гриппа НА (гемагглютинин, который играет ведущую роль в осуществлении слияния липидной оболочки вируса с мембранами эндосом при проникновении вируса в клетки). Механизм работы Арбидола также изучили американские ученые И. Уилсон и Р. Кадам, получив кристаллы белка НА в комплексе с Арбидолом и изучив их методом рентгеноструктурного анализа. Оказалось, что Арбидол связывается с расщелиной в кармане молекулы НА, и эта связь так изменяет пространственную структуру молекулы НА, замораживает его, делая устойчивым к pH-индуцированным конформационным изменениям, что не позволяет молекуле НА выполнять свои функции для проникновения вируса внутрь клетки. Эти исследования показали, что молекула Арбидола имеет высокую степень комплементарности к сайтам связывания НА; в целом, примерно 565-580 Å² поверхностной площади Арбидола погружено в НА, а коэффициент поверхностной комплементарности оценивается в ~0,75-0,8 (где 1 — идеальное соответствие). Это свидетельствует о крайне специфичном характере взаимодействия Арбидола с НА по системе «ключ-замок». Значимость и достоверность этих исследований подтверждает публикация этих данных в авторитетном международном журнале PNAS, являющимся вторым по цитируемости в мире (doi: 10.1073/pnas.1617020114)

Опыт успешного применения препарата в России, на территории стран СНГ, совокупность экспериментальных и клинических данных, привели к тому, что ВОЗ присвоила международный код АТХ как противовирусному препарату прямого действия (J05A - Direct acting antivirals), подтвердив тем самым, что объем доказательной базы умифеновира соответствует требованиям, предъявляемым ВОЗ к препаратам прямого противовирусного действия.

Список литературы

¹ Yang Y, Guo F, Zhao W, Gu Q, Huang M, Cao Q, et al. Novel avian-origin influenza A (H7N9) in critically ill patients in China. Crit Care Med. 2015;43(2):339-45.