Рациональный выбор наружной терапии акне

06.12.2018
870

Из-за широкого распространения заболевания, его хронического рецидивирующего течения, негативно влияющего на качество жизни пациентов, на его психологическое состояние, вопросы оптимизации лечения акне приобретают особую актуальность. 

Угревая болезнь, акне (угри, вульгарные угри, acne vulgaris) – хроническое заболевание сальных желез и волосяных фолликулов. Оно проявляется открытыми или закрытыми комедонами и воспалительными поражениями в виде папул, пустул, узлов, локализующихся на коже лица, верхних конечностей, верхней части груди, спины, ягодиц. И хотя это заболевание не является жизнеугрожающим, пациентам оно приносит серьезные физические и психологические страдания (с высоким риском развития депрессии, тревожности и суицидальных идей или попыток), негативно отражается на качестве жизни.

Актуальности этому дерматозу добавляет его обширная распространенность. По данным J. Leyden, акне страдают 85% молодых людей (от 12 до 24 лет), 8% – в возрасте от 25 до 34 лет и 3% более зрелых людей (от 35 до 44 лет и старше).1-2

И следует отметить, что в клинической практике число взрослых пациентов растет. К тому же заболевание в этой возрастной группе отличается персистирующим течением и устойчивостью к медикаментозной терапии. Все чаще в настоящее время врачи-дерматологи говорят о хроническом дерматозе, а не о «физиологические акне». В пользу этого говорят и определенные трансформации характеристик заболевания – длительность его течения, частота рецидивов, их немотивированность и пр.

Столь широкое распространение акне во многом объясняется большим числом и разнообразием провоцирующих причин, как эндогенных, так и экзогенных. Среди них: генетическая предрасположенность, стрессы, психические нагрузки, нарушения в работе гормональной системы, рациона питания, различные заболевания внутренних органов (в т.ч. ЖКТ), нарушения иммунной системы; неблагоприятный климат, неблагополучные экологические факторы, неправильный косметический уход, некоторые ЛС (стероидные гормоны, галогенсодержащие препараты, противотуберкулезные средства, антидепрессанты, противоэпилептические средства).

Новые фундаментальные знания в последние годы позволили понять некоторые тонкости патогенеза этого дерматоза. Они же поставили под сомнение широко распространенную классическую гипотезу, предполагавшую, что развитие воспаления при акне – следствие основного заболевания. А также несколько иначе посмотреть на роль Propionibacterium acnes.

Новые данные показывают, что кожное субклиническое воспаление может предшествовать формированию акне и фактически обусловливать его развитие. В недавних исследованиях уже на доклинической стадии обнаружены те же изменения, что и на клинической – заметно увеличенное число CD4, макрофагов; усиленная экспрессия IL-1, α-интегринов. Более того, повышение маркеров воспаления наблюдалось как в месте последующего формирования элементов акне, так и в нормальной коже. Новые факты говорят в пользу того, что именно воспалительные цитокины и рецепторы играют ключевую роль в возникновении и развитии элементов акне; что воспаление столь же типично для комедонов,  как и для  папул, пустул, узлов, «поствоспалительной» эритемы с гиперпигментацией и рубцеванием.  Воспаление предшествует и образованию элементов акне, и гиперкератинизации. Это приближает дерматологов к пониманию акне как болезни врожденного иммунитета, где патогенные факторы взаимодействуют с иммунными механизмами, поддерживая патогенез.3-8

Выглядит это так:

  • Ключевой момент возникновения акне – аномальная кератинизация выводных протоков сальных желез и гиперпродукция кожного сала, причиной которых является субклиническое воспаление и иммунный ответ.
  • Бактерии Propionibacterium acnes ( Acnes) играют роль в патологии кератиноцитов, клеток сальных желез уже в ретенционной стадии, способствуя развитию гиперсебореи и акне.
  • Acnes стимулируют гиперпролиферацию клеток устья фолликула, увеличивая содержание аномальных кератинов, способствуют нарушению дифференцировки кератиноцитов и увеличивают их адгезию.
  • Уточнены иммунные механизмы формирования акне, в том числе под влиянием P.acnes, которые через TLR-2, IL-1, Nf-kb, AP-1 стимулируют выработку провоспалительных цитокинов.
  • Воспалительный процесс, опосредованный IL-1, предшествует гиперкератозу (когда вырабатывается больше кератиноцитов или их меньше отшелушивается, они накапливаются в протоке сально-волосяного фолликула, создавая феномен пробки, приводящей к формированию микрокомедона).
  • В иммунном ответе участвует и сальная железа. Ее липиды прямым тканеспецифичным способом поддерживают врожденные иммунные реакции, которые способствуют патогенезу акне (прямой воспалительный эффект: оксид сквалена может стимулировать гиперпролиферацию кератиноцитов и начало липоксигеназной активности высокими уровнями продукции IL-6. Арахидоновая и линолевая кислоты стимулируют синтез IL-6 и IL-8. Керамиды способствуют дегрануляции нейтрофилов и увеличивают экспрессию интегрина на лейкоцитах, привлекая еще больше их в зоны воспаления.
  • Согласно современной концепции патогенеза акне, высокий уровень салоотделения является причиной низкого содержания линолевой кислоты в эфирах себума в результате разбавления, что приводит к дефициту линолевой кислоты в фолликулярном эпителии и гиперкератозу с образованием комедонов.
  • Андрогены влияют на фолликулярные корнеоциты, стимулируя их повышенную пролиферацию.

Еще один важный фактор, изменяющий прежний подход к акне, – пересмотр роли Propionibacterium acnes (P. acnes). Исследование микробиома этой бактерии (выявлено 5 ее биотипов) показало, что развитию заболевания способствуют только ее определенные штаммы. Наиболее часто при тяжелых формах акне встречается биотип 3. Но, несмотря на большое количество проведенных исследований, ученым не удалось установить четкую корреляцию между остротой воспаления и количеством бактерий в элементах акне.5 Более того, при биопсиях кожи ими не было выявлено существенных различий между содержанием P. acnes на неповрежденной коже и в элементах акне, а часть комедонов оказалась стерильной. На их взгляд, динамика роста как P. acnes, так и других микроорганизмов при акне – не причина, а скорее следствие изменившейся среды сально-волосяного фолликула при воспалении.9

Изменения в понимании патогенеза, роли воспалительного процесса, P. acnes требуют и определенной корректировки современных подходов к управлению acne vulgaris. Клиническая практика не может не считаться с воспалительным и иммуносвязанным характером заболевания.

Цели лечения акне:

  • уменьшение воспаления;
  • уменьшение количества Р. acnes;
  • снижение образования кожного сала;
  • уменьшение влияния андрогенов на сальные железы.

В международных (Европейских рекомендациях по лечению акне, 2016, Американских рекомендациях по лечению акне, 2016) и Федеральных клинических рекомендациях по ведению больных акне (2015) предусмотрено проведение терапии заболевания в зависимости от его тяжести (распространенность, глубина процесса, количество элементов, формирование рубцов, влияние на психоэмоциональную сферу) и назначение системной (ретиноиды, антибиотики, гормональные препараты) и наружной терапии. При легкой степени акне – только наружная терапия; при средней – наружная терапия при необходимости сочетается с системной; при тяжелой степени основной должна стать системная терапия.1

Важно, чтобы лечение было своевременным и эффективным. После достижения контроля над заболеванием показана поддерживающая терапия.

Примерно в 80% случаев, как подчеркивают эксперты, пациентам для успешного лечения достаточно топической терапии, в которой используются ретиноиды, антимикробные препараты (бензоил пероксид), антибиотики (макролиды, линкозамиды), комбинированные лекарственные средства (антибиотик + ретиноид), азелаиновая и салициловая кислоты.1

Главное требование к современным наружным препаратам – их влияние на основные патогенетические механизмы акне: воспаление, увеличение числа P. acnes, фолликулярный гиперкератоз. И конечно, эффективность и безопасность.

Так из-за растущей устойчивости бактерий к антибактериальной терапии зарубежные и отечественные эксперты пересмотрели свои рекомендации по ведению пациентов с акне, введя ограничения на долгосрочное назначение антибактериальных препаратов в качестве монотерапии, на одновременное применение пероральных и местных антибиотиков, на использование их в поддерживающей терапии акне.

В последних Российских и Европейских клинических рекомендациях пристальное внимание уделено местному применению ретиноидов в  терапии легких и средних степеней тяжести акне.1,10

Топические ретиноиды (адапален) стали основой топической терапии акне и значительно повысили эффективность лечения. Этот успех обеспечен их действием – комедонолитическим, противовоспалительным – и способностью предотвращать появление предшественников комедонов.11 Эффективность  ретиноидов (адапален)  доказана как в монотерапии при легких и среднетяжелых формах угревой болезни, так и в комбинации с антимикробными агентами (в связи с чем рекомендовано начинать лечение именно этими препаратами).11,12

Сравнительно недавно в распоряжении клиницистов появился ретиноид нового поколения адапален, занявший лидирующие позиции в лечении акне во многих дерматологических школах Западной Европы и Америки. У него целый ряд новых свойств и преимуществ перед «старыми» представителями этой фармгруппы. С одной стороны, адапален – вещество нового биохимического класса ретиноидов, а с другой – препарат с доказанными более выраженными противовоспалительными свойствами. Селективно связываясь с RARγ -рецепторами на ядерной мембране кератиноцитов, адапален повышает дифференцировку кератиноцитов, уменьшает «сцепленность» кератиноцитов в устье сально-волосяных фолликулов и ускоряет их десквамацию. Обладает комедонолитическим/антикомедогенным действием. Не индуцирует эпидермальную гиперплазию. Не вызывает выраженного раздражения, поскольку не взаимодействует с RARα-рецепторами, стимуляция которых приводит к появлению шелушения и сухости кожи. Оказывает противовоспалительное действие, влияя на факторы воспаления. Важно, что этот агент оказывает влияние на состояние адаптивного иммунного ответа, задействованного в патогенезе акне. Так, выявлено дозозависимое подавление толл-подобных рецепторов (toll-like receptors 2, TLR2) на кератиноцитах, снижение продукции разнообразных провоспалительных цитокинов, активности матриксных металлопротеиназ.17 

Адапален может назначаться как наиболее эффективный препарат при лечении акне любой степени тяжести для проведения основного курса и поддерживающего лечения. Он может быть рекомендован и в качестве монотерапии (при легких формах), и в комбинации с топическими антибиотиками. Основным преимуществом комбинаций с фиксированной дозой ретиноидов и противомикробных препаратов является то, что дополняющие друг друга механизмы действия этих препаратов позволяют воздействовать на три из четырех патогенетических фактора акне, а именно: фолликулярная кератинизация, колонизация P. acnes и воспаление. Другое ключевое преимущество комбинаций фиксированных доз – это возможность применения одного препарата вместо двух и более, что является более удобным для пациента. Дополнительным преимуществом комбинации с фиксированной дозой ретиноидов и антибиотиков является то, что ретиноид нормализует шелушение, что позволяет антибиотику накапливаться в более высокой концентрации в сально-волосяном фолликуле, где и находятся P. acnes. Следовательно, топическая комбинация ретиноидов и антибиотиков позволяет устранить P. acnes быстрее и более эффективно, чем монотерапия антибиотиком, а в конечном счете, это может снизить потенциал для появления устойчивых к антибиотикам бактерий.

Современное понимание многофакторной патофизиологии акне означает, что фиксированная доза комбинированной терапии с ретиноидами и противомикробными препаратами является рациональной и эффективной стратегией лечения акне. Комбинации с фиксированной дозой повышают удобство применения, что позволяет увеличить приверженность пациентов к лечению. Таким образом, комбинированное лечение фиксированными дозами ретинитов и противомикробных препаратов теперь должно быть рассмотрено в качестве краеугольного камня лечения акне.11                        

С позиции доказательной медицины адапален – проверенный терапевтический агент с хорошей базой клинических исследований. Его исследовали зарубежные и российские клиницисты. Например, в открытом сравнительном исследовании с двойной слепой рандомизацией изучены эффективность, безопасность и комплаентность трех комбинированных схем наружной терапии акне, включающих ретиноид и антибиотик. В ходе 12-недельного наблюдения за пациентами трех групп установлены высокие эффективность и безопасность новых схем комбинированной терапии. Показана эффективность видеодерматоскопии с кросс-поляризацией и УФ-источником освещения кожи при оценке тяжести акне и эффективности терапии. Сравнительный многофакторный анализ с использованием специальных шкал оценки клинической тяжести заболевания и качества жизни, дополненный исследованием комплаентности и самооценки пациентов, подтвердил возможность и целесообразность использования комбинации адапалена и клиндамицина в течение 4–8 нед. с последующим переключением на монотерапию 1%-ным гелем адапалена в режиме постоянной или поддерживающей терапии. Данная схема лечения обеспечивает регресс в среднем около 50% от исходного количества элементов акне к 12-й неделе использования препаратов, что соответствует показателям эффективности, установленным в последних международных исследованиях. По совокупности клинической эффективности, безопасности, комплаентности и оценки удобства лечения авторы отдают предпочтение схеме с использованием нового комбинированного препарата Клензит-С. 15

Данные литературы и клинический опыт позволили разработать алгоритм терапии больных легкой и средней степени тяжести акне с использованием препаратов Клензит и Клензит-С. При преобладающем наличии комедональных высыпаний рациональным представляется назначение геля Клензит в виде наружной монотерапии в течение 8–12 недель. В случае формирования воспалительных акне, папулезных и мелких множественных пустулезных элементов назначается гель Клензит-С, применение которого в сроки 1–2 недели способствует быстрому регрессу пустул; в таком случае возможно дальнейшее использование геля Клензит в обычном режиме.  Если у пациента сохраняются пустулезные и воспалительные папулезные элементы сыпи, терапию следует продолжать препаратом Клензит-С. При достижении выраженного клинического эффекта, отсутствии свежих высыпаний рекомендуется поддерживающая терапия гелем Клензит в течение 6–12 месяцев.18

На российском фармацевтическом рынке линейка препаратов, содержащих адапален, представлена под торговыми названиями Клензит (адапален) и Клензит С (адапален +клиндамицин) (GLENMARK PHARMACEUTICALS Ltd., Индия). 

Преимуществами препаратов линейки Клензит признаются:

  • адекватное влияние на звенья патогенеза акне – устранение комедонов и предупреждение образования новых;
  • уменьшение воспаления;
  • оптимальная для лечения водно-гелевая основа;
  • отсутствие фотосенсибилизации, присущей препаратам, содержащим изотретиноин;
  • возможность длительного применения в качестве поддерживающей терапии;
  • ценовая доступность.

Адапален является наиболее изученным и доказательно эффективным средством для поддерживающей терапии акне в течение 6–12 месяцев, что предотвращает рецидивы заболевания. 13

Таким образом, препараты линейки Клензит С и Клензит удобны в применении, хорошо переносятся и могут быть рекомендованы как для монотерапии, так и комбинированной терапии юношеских акне, а также акне взрослых и поздних акне. Указанные средства могут служить препаратами выбора в практике дерматокосметолога при составлении программы лечения акне. 

Литература

  1. Федеральные клинические рекомендации. Дерматовенерология 2015: Болезни кожи. Инфекции, передаваемые половым путем. 5-е изд., перераб. и доп. М.: Деловой экспресс, 2016. 768 с.
  2. Leyden J. A review of the use of combination therapies for the treatment of acne vulgaris. J Am Acad Dermatol. 2003. 49, p. 200–210.
  3. Klaus Wolff, MD, FRCP; Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine, 7th edition, 2008.
  4. Zaidi Z. Acne vulgaris-an update on pathophysiology and treatment. J Pak Med Assoc. 2009. 59(9), p. 635–637.
  5. Королькова Т.Н. Акне. Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова. Санкт-Петербург, 2016. https://ppt-online.org/242356
  6. Leon H. Kircik. Re-evaluating Treatment Targets in Acne Vulgaris: Adapting to a New Understanding of Pathophysiology. J Drugs Dermatol. 13 (suppl 6), p. 57–60.
  7. Jeremy A.H., Holland D.B., Roberts S.G., Thomson K.F., Cunliffe W.J. Inflammatory events are involved in acne lesion initiation. J Invest Dermatol. 121(1), p. 20–27.
  8. Do T.T., Zarkhin S., Orringer J.S. et al. Computer-assisted alignment and tracking of acne lesions indicate that most inflammatory lesions arise from comedones and de novo. J Am Acad Dermatol. 58(4), p. 603–608.
  9. Shaheen B., Gonzalez M. A microbial aetiology of acne: what is the evidence? Br J Dermatol. 2011. 165(3), 474–485.
  10. Европейские рекомендации по лечению акне (2016) European evidence-based (S3) guideline for the treatment of acne – update 2016.
  11. Gollnick H.P. From new finglings in acne pathogenesis to new approaches in treatment // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2015. Vol. 29. Suppl. 5, 1–7.
  12. Zaenglein A., Pathy A., Schlosser B. et al. Guidelines of care for the management of acne vulgaris. J. Am. Acad. Dermatol. 2016. Vol. 74. № 5, p. 945–973.
  13. Thiboutot D.M., Shalita A.R., Yamauchi P.S., et al. Adapalene gel, 0,1%, as maintenance therapy for acne vulgaris: a randomized, controlled, investigator-blind follow-up of a recent combination study. Arch Dermatol. 2006. 142(5), 597–602.
  14. Leyden J., Thiboutot D.M., Shalita A.R. et al. Comparison of tazarotene and minocycline maintenance therapies in acne vulgaris: a multicenter, double-blind, randomized, parallel-group study. Arch Dermatol. 2006;142(5), 605–612.
  15. Бурцева Г.Н., Сергеев В.Ю.,Свечникова Е.В.,Сергеев А.Ю. Клиническая и видеодерматоскопическая оценка эффективности терапии угревой сыпи. Клиническая дерматология и венерология,  – № 2.–С.92–103.
  16. Tan J., Gollnick H.P., Loesche C., Ma Y.M., Gold L.S. Synergistic efficacy of adapalene 0,1%-benzoyl peroxide 2,5% in the treatment of 3855 acne vulgaris patients. J Dermatolog Treat. 22(4), p. 197–205.
  17. Tenaud I., Khammari A., Dreno B. In vitro modulation of TLR-2, CD1d and IL-10 by adapalene on normal human skin and acne inflammatory lesions. Exp Dermatol 2007; 16(6): 500–
  18. Кохан М.М., Кениксфест Ю.В., Полищук А.И. Актуальные подходы к наружной терапии акне. Вестник дерматологии и венерологии. 2, 2016, стр. 83–87.

Партнеры

Яндекс.Метрика