СМА-2023: играем на опережение
Обнаружить, чтобы начать лечить
Само понятие «скрининг» впервые сформулировала Комиссия США по хроническим заболеваниям (1951 год), вложив в него следующий смысл: «идентификация нераспознанного заболевания или дефекта с помощью тестов и других легко выполнимых диагностических процедур». Неонатальный скрининг для раннего выявления врожденных и наследственных патологий появился несколько позже: конец 1960-х — в мире; 1980-е — в нашей стране.
Сначала у нас это диагностическое направление включало всего два заболевания: фенилкетонурию и врожденный гипотериоз, затем расширилось до пяти (были добавлены галактоземия, муковисцидоз, врожденная дисфункция коры надпочечников). Это привело к кардинальным изменениям сроков диагностики и многократному (иногда в десятки раз) увеличению числа выявленных больных, которых до этого лечили совсем от других болезней. Многие пациенты благодаря точному диагнозу и адекватной терапии получили хорошее клиническое состояние. Генетический скрининг стал огромным достижением еще и потому, что открыл новые возможности использования разнообразных профилактических методов.
И вот с 31 декабря 2022 года (начало действия Приказа № 274н «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи пациентам с врожденными и (или) наследственными заболеваниями») в России наступил новый этап развития неонатального скрининга. В массовое стандартное обследование было включено уже 36 заболеваний, в том числе и спинальная мышечная атрофия (СМА), первичные иммунодефициты и целый ряд нарушений обмена веществ.
Причинами такого расширения стали не только новые знания о патогенезе этих заболеваний, совершенствование лабораторных технологий и забота о национальном здоровье, но и рост производства генно-терапевтических препаратов, продемонстрировавших успешность терапии ряда заболеваний, особенно на ранних стадиях их развития.
И основная цель масштабной скрининговой программы — не только обнаружить патологию, а как можно быстрее начать лечение, чтобы держать под контролем болезнь, чтобы ребенок мог нормально расти и развиваться. Другая цель — создание реестра носителей генов наследственных заболеваний, для того чтобы дать возможность этим семьям и их родственникам родить в дальнейшем здоровых детей.
Сергей Воронин, главный врач Медико-генетического научного центра им. акад. Н.П. Бочкова, заместитель председателя профильной комиссии Минздрава РФ по медицинской генетике, к.м.н.: «Существует целый ряд критериев для скрининга: заболевание должно быть важным для здоровья; наличие приемлемых мер для диагностики, лечения; существование латентной или ранней систематической стадии, до которой мы можем начать терапию; приемлемость скрининга для общества. Мы вынуждены говорить и о его экономической оправданности».
Проблемы и решения
Запускать столь значимый для медицины и государства проект, к тому же очень дорогостоящий, без серьезной проверки и подготовки невозможно. Поэтому было проведено несколько пилотных скринингов. Первый — в 2021 году, в Москве Медико-генетическим научным центром им. акад. Н.П. Бочкова (далее — МГНЦ). Этот пилот показал, что из 20 с небольшим тысяч новорожденных трое имели СМА, то есть частота заболевания составила 1 на 7000 новорожденных. Специалистам стало очевидно, что имеется огромный уровень гиподиагностики этого тяжелого, жизнеугрожающего заболевания, для которого в последние годы уже было разработано лечение.
Дальнейшие два пилота (в Санкт-Петербурге, 2022 год, n = 50 000; и в восьми регионах России, включая Центральный, Кавказ, Урал и Поволжье) подтвердили выводы специалистов: частота СМА высокая, пациентов очень много, они не диагностированы и не получают лечения.
Этот первый опыт показал и определенные проблемы проведения скринингов: отсутствие развернутой системы контроля качества и безопасности; до 10% пациентов по этическим и другим соображениям, управляемым обществом, отказываются от проведения скрининга или от дальнейшего дообследования.
Тем не менее, работа продолжалась, и сегодня в стране создана единая информационно-аналитическая база по скринингу; решена проблема унификации молекулярно-генетической верификации для выявленных пациентов. И, что также важно, возросла информированность общественности о значении этой программы и ее особенностях.
Результатом огромной работы Министерства здравоохранения, генетического сообщества во главе с Сергеем Куцевым (главным генетиком России и директором МГНЦ) совместно с неврологами и другими специалистами стало создание и запуск федеральной программы расширенного скрининга новорожденных. Были выделены финансовые средства на приобретение оборудования, вышли нормативно-правовые документы, определяющие, как и где должен проходить скрининг, каковы его этапы и многое другое.
Созданная трехуровневая система включала первый уровень — все субъекты, учреждения родовспоможения и детства, где производится первичный забор крови и отправка в один из десяти центров расширенного неонатального скрининга. Несмотря на огромные размеры территории нашей страны, сроки доставки образца крови были оптимизированы. К примеру, с Камчатки, которая прикреплена к Центру здоровья детей и расположена в девяти часовых поясах от Москвы, образцы доставляются за 18,5 часов.
Сергей Воронин: «Все решаемо при желании медицинских работников, ответственных людей, заинтересованных в том, чтобы наши дети с патологией были найдены на доклинической стадии и максимально быстро получили терапию. Мы проводим аудит, контролируем качество по срокам, в том числе по срокам доставки».
Однако скрининг начинается не с момента забора крови, а с информирования родителей — на участке, в роддоме. Причем, по мнению специалистов, эта работа должна вестись не после родзала, а хотя бы на этапе беременности, а лучше — в момент постановки на учет.
Родители должны знать, что из себя представляют врожденные и/или наследственные заболевания, где и как проводится забор крови в рамках неонатального скрининга, где и как исследуют образцы крови, для чего нужна подтверждающая диагностика, где будет ребенок лечиться, если выявлено заболевание, и каковы возможности профилактики.
После того как ребенок родился и его мама (или законный представитель) проинформирована о неонатальном скрининге и подписала добровольное согласие, происходит забор крови. Раньше это происходило на четвертый день жизни у доношенных детей, теперь — на второй день. Эти два дня разницы имеют очень большое значение, в первую очередь для наследственных заболеваний обмена, которые могут иметь характер криза, при котором, если рано не начать терапию, новорожденного можно потерять. И у СМА есть типы с очень ранним проявлением, когда время имеет решающее значение, потому что каждый день гибнут мотонейроны.
Отправка полученных образцов происходит либо каждый день, либо через день. Все бланки попадают или напрямую в один из межрегиональных центров, или сначала — в медико-генетическую консультацию субъекта, где аккумулируются, и затем отправляются в межрегиональный центр.
В идеальной модели на третий день кровь попадает в межрегиональный медико-генетический центр, у которого есть 72 часа на то, чтобы провести все необходимые исследования и выдать предварительное заключение о подозрении на наследственные заболевания, в том числе СМА. Далее в течение 24 часов информация передается в поликлинику по месту жительства или в стационар, где находится ребенок.
В МГНЦ проводятся повторные исследования методом ПЦР в режиме реального времени — для исключения отдельных точечных мутаций, которые не вполне попадают в программу. И самое главное — исследование на наличие делеций седьмого экзона и определение числа копий гена SMN2, которые будут определяющими для инициации терапии. Специалистам на эти манипуляции отводится десять рабочих дней. Но зачастую заключение они выдают уже на 4—5-й день, что имеет очень большое значение для детей со СМА-1 (первым типом).
В нашей стране есть пять основных федеральных учреждений, которые проводят генетические исследования. По итогам неонатального скрининга для СМА проводится консилиум. Так в Центре здоровья детей посчитали, что его проведение может занять 24 часа. Это позволяет в очень короткие сроки выходить непосредственно на инициацию терапии через фонд «Круг добра», в который подаются уже из региональных субъектов документы для того, чтобы начать лечение.
Промежуточные итоги
Сергей Воронин: «Первый выявленный пациент со СМА в рамках скрининга родился не в Москве, не в Питере, а в Курганской области 1 января. И уже на 11-й день его жизни МГНЦ выдал заключение о наличии у ребенка СМА (три копии гена SMN2), требующей терапии. За время действия этой программы родилось 900 тыс. новорожденных, образцов крови в медико-генетические центры доставлено 891 тыс., то есть 99%. Мы выдали не 80%, как планировали, а 99% заключений».
После присоединения к России четырех новых регионов, скрининг начал проводиться и там. Появился и первый пациент со СМА — в Донецкой Народной Республике.
В целом по скринингу в группу риска по развитию наследственного/врожденного заболевания попали 16 767 новорожденных, из них 204 ребенка — по СМА. Среди детей со СМА: 30 пациентов — с двумя копиями гена SMN2 и 30 пациентов — с тремя копиями; 17 пациентов имеют четыре копии, один пациент — пять. Это вполне сопоставимо со средними мировыми показателями.
Сегодня уже 26 из этих детей получают генную терапию; 12 — в ожидании; 14 — проходят терапию модификаторами.
Сергей Воронин: «Скрининг ведется во всех субъектах России. У нас есть нормативная база; пациенты, которых начали лечить на доклинической стадии благодаря работе наших федеральных центров и субъектов. Продолжается дальнейшая отладка системы, чтобы выйти на еще более высокие показатели. В ближайшем будущем планируется массовый скрининг в субъектах с высокой частотой заболеваемости СМА. Таких, как Республика Удмуртия, где на 8 тыс. новорожденных пять пациентов со СМА. Сейчас мы обсуждаем возможность обследования там всех детей 1—3 лет, которые не попали в скрининг».
P.S. Благотворительный фонд «Круг добра» завершил работу с регионами по рассылке (вместе с производителем) тест-систем, для того чтобы быстрее совершать забор крови для скрининга и сокращать сроки тестирования.
