Генетики МГНЦ впервые в мире установили связь мутаций гена РАХ6 с признаками аниридии

Установление связи между типом мутации гена PAX6 и развитием клинических признаков врожденной аниридии  позволяет прогнозировать тяжесть течения болезни и предотвращать развитие осложнений, указывает направление исследований для разработки инновационных методов лечения. Об этом говорится в статье, опубликованной в Journal of Medical Genetics и посвященной открытию генетиков МГНЦ.

Врожденная аниридия характеризуется полным или частичным отсутствием радужной оболочки глаза. Частота заболевания составляет 1 случай на 57 143 человека (по данным международной базы Orphanet). В ряде случаев пациент полностью лишен зрения. Главная причина развития врожденной аниридии – мутации гена PAX6. Он отвечает не только за правильное формирование глаза в период развития эмбриона, но и участвует в формировании центральной нервной системы и органов желудочно-кишечного тракта.

Совместная работа лаборатории генетической эпидемиологии МГНЦ с Аниридийным центром при ЦКБ РАН уже позволила изменить представление о врожденной аниридии – сейчас она рассматривается не как изолированное заболевание глаза, а как «PAX6-синдром». В лаборатории собрана крупнейшая в мире выборка пациентов с подтвержденным диагнозом.

В исследовании гено-фенотипических корреляций приняли участие 155 пациентов из 125 неродственных семей. Выяснилось, что причина четверти всех рассмотренных случаев врожденной аниридии – крупные делеции гена PAX6, еще около 7–10% – делеции соседнего с геном PAX6 регуляторного участка, не затрагивающие сам ген. У пациентов с делециями регуляторного участка клиническая картина заболевания легче.

«В случае врожденной аниридии точное определение типа мутации позволит давать прогноз течения заболевания еще на нулевой стадии, когда клиническая картина у пациентов с разными типами мутаций практически одинакова. Наше исследование показало, что определение типа мутации позволяет прогнозировать поражение роговицы, недоразвитие центральной ямки сетчатки и др. Если генетический анализ говорит, что поражение роговицы высоко вероятно, лечащий врач может назначить превентивное лечение, чтобы замедлить ее прогрессию», – пояснил старший научный сотрудник лаборатории Андрей Марахонов.

Кроме того, у 10% пациентов есть риск развития синдрома WAGR, при котором может развиваться быстро прогрессирующая форма рака почки. Часто опухоль появляется у ребенка в возрасте от 1 года до 8 лет. Поэтому установление генетической причины на ранних сроках является крайне важным. Ранее исследователями было показано, что генетическое тестирование позволяет определить, затронут ли ген, делеции которого повышают риск развития опухоли почки при синдроме WAGR. Если ген не затронут делецией, то риск развития опухоли оценивается в 15%, а если ген задет, риск возрастает до 90%.

Механизм развития врожденной аниридии связан с гаплонедостаточностью. В норме у человека две копии гена PAX6, которые достались ему от родителей. Когда одна копия повреждена, второй оказывается недостаточно для нормальной работы гена.

«В случае наличия делеции регуляторного участка гена PAX6 с поврежденной копии, вероятно, все еще сохраняется остаточный уровень экспрессии, то есть, производство белка этого гена выше, чем у пациентов с другими типами мутаций. Для пациента это означает более легкую клиническую картину. Этот факт указывает перспективное направление для разработки терапевтических подходов. Зная, что есть неповрежденная копия гена, можно рассматривать возможность поиска методов повышения его экспрессии – способов заставить одну копию работать за две», – пояснила важность генетического анализа научный сотрудник лаборатории Татьяна Васильева.