Ученые МГУ раскрыли механизм устойчивости раковых клеток к препаратам таргетной химиотерапии

Ученые МГУ выявили белки в раковых клетках, препятствующие эффективному лечению препаратами таргетной химиотерапии. Они предложили вариант подбора персонализированного лечения. Исследование выполнено при поддержке Российского научного фонда (РНФ), его результаты опубликованы в журнале Cancers, сообщили «МВ» в пресс-службе вуза. 

Таргетная терапия опухолей предполагает воздействие на злокачественное новообразование через специфические молекулы и метаболические пути, которые приобретают клетки только в процессе онкогенеза. Одна из мишеней такого подхода — устойчивость опухолей к различным типам программируемой гибели клеток (ПГК), в том числе и апоптозу. ПГК играет важную роль в нормальном развитии и функционировании тканей и органов, избавляет организм от дефектных клеток.

Многие противораковые препараты повреждают опухолевые клетки, запуская апоптоз. Нередко устойчивость новообразований к терапии тесно связана с повышением уровней белков семейства Bcl-2, которые блокируют гибель клеток и обеспечивают их выживание. Среди представителей этого семейства особый интерес представляет белок Mcl-1, поскольку его уровень увеличивается в различных опухолях, что приводит к устойчивости злокачественных клеток к ПГК. Именно Mcl-1 играет большую роль в невосприимчивости рака к существующим химиотерапевтическим препаратам, что делает его перспективной мишенью таргетной терапии онкозаболеваний, считают ученые.

В данном исследовании была изучена эффективность действия селективных ингибиторов белка Mcl-1 на различных клеточных моделях солидных («твердых») опухолей. Исследуемые препараты относятся к классу BH3-миметиков, которые способны высокоаффинно и селективно связываться с различными антиапоптотическими белками семейства Bcl-2. Эти вещества могут эффективно запускать гибель опухолевых клеток, пояснил руководитель лаборатории исследования механизмов апоптоза факультета фундаментальной медицины МГУ профессор Борис Животовский.

Ученые выяснили, что ключевую роль в запуске гибели раковых клеток при помощи антагонистов Mcl-1 играет белок Bak, который может нарушать целостность мембран митохондрий, выпуская в цитоплазму проапоптотические (то есть вызывающие ПГК) белки. Mcl-1 образует комплексы с Bak, не давая тому выполнить свою функцию, однако BH3-миметики предотвращают это взаимодействие.

Также был обнаружен важный фактор как исходной, так и приобретенной устойчивости опухолевых клеток к этим препаратам. Им оказалось повышение уровня другого белка семейства Bcl-2 — Bcl-xL. Он входит в состав мембран митохондрий и предотвращает высвобождение из них проапоптотических белков. Если Bcl-xL много, то даже блокировка Mcl-1 противораковыми препаратами не поможет запустить гибель клетки.

Анализ содержания изучаемых белков в тканях пациентов с диагностированной аденокарциномой легкого, проходивших лечение в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, показал пониженный в сравнении с нормой уровень антиапоптотических белков, то есть терапия ингибиторами Mcl-1 для них будет эффективна, рассказала ответственный исполнитель исследования Гелина Копеина. Но у других онкобольных картина может быть иной,  придется подбирать альтернативные пути лечения. «В любом случае, анализ содержания в организме представителей семейства Bcl-2 представляет особую важность в контексте развития подходов персонализированной медицины», — резюмировала Копеина.