Цирроз печени

Этиология и патогенез

Этиологические факторы ЦП представлены в таблице 1.

Морфологическая картина при ЦП не зависит от этиологии заболевания и при гистологическом исследовании выявляется фиброз, а также формирование ложных долек. В зависимости от размеров ложных долек выделяют мелкоузловой, крупноузловой и смешанный ЦП. Однако эта классификация практически не используется клиницистами в связи с наличием противопоказаний для проведения пункционной биопсии печени у большинства пациентов с ЦП.

Патогенез формирования и прогрессирования ЦП включает несколько факторов, основными из которых являются некрозы гепатоцитов и прогрессирующий фиброз. Обычно для развития ЦП требуется достаточно много лет, и если при биопсии печени выявляется фиброз, то мы не имеем точки отсчета, когда этот процесс становится необратимым. Гепатоцеллюлярные некрозы и регенерация гепатоцитов, воспаление и фиброз являются взаиморегулирующими процессами, нарушение которых лежит в основе прогрессирования ЦП. Печеночные клетки могут быть повреждены непосредственным воздействием этиологических агентов, таких как алкоголь, вирус, или являются объектом аутоиммунной и иммунной агрессии, а также в результате воздействия на клетки продуктов клеточных некрозов и воспаления. Некрозы гепатоцитов при ЦП связаны также с развитием ишемии в центральных зонах ложных долек в результате снижения кровотока, уменьшения количества венозных и артериальных сосудов и капилляризации оставшихся синусоидов на периферии ложных долек. Определенную роль в формировании некрозов гепатоцитов играют иммунологические нарушения, обусловленные дисфункцией купферовских клеток, синтезирующих провоспалительные цитокины (фактор некроза опухоли-a (ФНО-a), интерлейкины-1 и -6 и др.). Ключевую роль в синтезе цитокинов играет эндотоксемия, которая при ЦП в первую очередь связана с развитием избыточного бактериального роста в кишечнике, транслокацией кишечных бактерий и их токсинов в систему воротной вены и лимфу и поступлением их в печень.

Механизмы поражения кишечника при ЦП включают три ключевых звена:

1. Дефицит желчных кислот в кишечнике как проявление печеночно-клеточной недостаточности и/или холестаза.
2. Нарушение нормального состава кишечной микрофлоры.
3. Развитие портальной гипертензионной энтеро- и колонопатии.

Дефицит желчных кислот в кишечнике приводит к снижению бактерицидности желчи и избыточному бактериальному росту в кишечнике, нарушению гидролиза липидов, замедлению моторики билиарной системы и кишечника. Нарушение нормального состава кишечной микрофлоры сопровождается избыточной продукцией органических кислот, кишечного газа и этанола в результате микробного гидролиза компонентов пищи. Последнее сопровождается повышением осмолярности и снижением рН содержимого кишечника, а также бактериальной деконъюгацией желчных кислот и гидроксилированием жирных кислот с активацией секреторной функции кишечного эпителия. Избыточный бактериальный рост в тонкой кишке приводит:

• к снижению содержания и активности внутрипросветных и пристеночных ферментов;
• к нарушению процессов пищеварения и всасывания в результате падения внутрикишечного уровня рН и разрушения ферментов микрофлорой;
• к развитию структурных нарушений щеточной каймы энтероцитов при адгезии к слизистой оболочке кишки условно-патогенных бактерий.

В ряде случаев это сопровождается развитием воспалительных изменений слизистой оболочки кишечника в результате прямого цитотоксического воздействия бактериальных эндо- и экзотоксинов, ферментов, компонентов бактериальных клеток или вследствие антигенной стимуляции слизистой оболочки с формированием патологических иммунных механизмов.

Развитие портальной гипертензионной энтеро- и колонопатии сопровождается нарушением кровотока и изменением структуры сосудистых стенок в слизистой оболочке кишки, повреждением кишечного слизистого барьера и транслокацией кишечной микрофлоры за пределы кишки. В результате поступления с портальной кровью микробов, бактериальных липополисахаридов формируются системные поражения и эндотоксемия с активацией клеток Купфера и избыточной продукцией провоспалительных гепатотоксичных цитокинов (ФНО-a и др.). Патологические процессы, дополнительно развивающиеся при ЦП при наличии избыточного бактериального роста в кишечнике, включают неалкогольную жировую дистрофию гепатоцитов, внутрипеченочный интралобулярный холестаз, печеночно-клеточную дисфункцию (конкурентная неконъюгированная гипербилирубинемия), воспалительные процессы и дискинетические нарушения внепеченочного билиарного тракта.

Уменьшение количества клеток Купфера, нарушение обезвреживания эндотоксинов печенью приводит к значительному повышению их в системной циркуляции. В результате вырабатывается избыточное количество монокинов и провоспалительных цитокинов, которые могут быть причастны к иммунологическим некрозам гепатоцитов и развитию некоторых системных поражений органов и тканей при ЦП.

Определенная роль в цитолизе гепатоцитов принадлежит холестазу в результате задержки компонентов желчи в гепатоцитах и билиарной системе. Внутрипеченочный холестаз развивается вследствие нарушения кишечного метаболизма и всасывания желчных кислот, избыточного всасывания литохолевой кислоты и повреждения холангоцитов токсическими желчными кислотами.

Некрозы гепатоцитов ведут к коллапсу печеночных долек с формированием пассивных септ, а распространение воспалительного процесса из портальных трактов или фиброзных тяжей — в ложные дольки, в сочетании с различной степенью выраженности некрозов гепатоцитов, ответственных за формирование активных соединительнотканных септ.

Вторым чрезвычайно важным звеном патогенеза формирования и прогрессирования ЦП является фиброгенез. Основным продуцентом компонентов соединительной ткани являются клетки Ито (синонимы — звездчатые клетки, липоциты, перициты). Они располагаются в пространстве Диссе, и в состоянии покоя в них накапливаются липиды и витамин А. При активации данных клеток происходит исчезновение капель жира из цитоплазмы, появление a-актина — белка гладкой мускулатуры, их пролиферация с увеличением плотности рецепторов к цитокинам, которые стимулируют фиброгенез. Активированные клетки Ито секретируют тканевые ингибиторы металлопротеиназ, что приводит к разрушению матрикса в пространстве Диссе и отложению коллагена I, III и V типов с формированием фибрилл и фибронектина. Данные процессы лежат в основе капилляризации синусоидов, нарушающей обмен веществ между печеночной клеткой и кровью и участвующей в формировании портальной гипертензии. Основными активизаторами клеток Ито являются некрозы гепатоцитов, цитокины, продуцируемые клетками Купфера, гепатоцитами, лейкоцитами, тромбоцитами, самими звездчатыми клетками, а также ацетальдегид (продукт метаболизма алкоголя), компоненты перекисного окисления липидов и избыточное содержание железа в ткани печени, предрасполагающее к деградации внеклеточного матрикса пространства Диссе (табл. 2).

Уточнение ведущих механизмов некрозов гепатоцитов и фиброгенеза имеет большое практическое значение в выборе препаратов для патогенетической терапии у конкретного больного ЦП.

Клиника и диагностика

Диагностика ЦП основывается на результатах клинико-инструментальных и морфологических исследований. При этом нарушение долькового строения, выявление узлов регенерации и фиброзных тяжей являются основополагающими в диагностике ЦП. Однако у большей части больных проведение пункционной биопсии, как и лапароскопии, оказывается недоступным из-за большого количества противопоказаний для их проведения.

Клинические проявления ЦП обусловлены печеночно-клеточной недостаточностью, синдромом портальной гипертензии и ее осложнениями, а также системными поражениями, связанными с действием этиологического фактора, иммунологических и метаболических расстройств. Основными проявлениями печеночно-клеточной недостаточности являются: астеновегетативный синдром (слабость, утомляемость и др.); желтуха; вазодилатация и гипердинамический тип кровообращения (низкое артериальное давление, тахикардия, снижение церебрального почечного и печеночного кровотока); печеночная энцефалопатия; кожные и эндокринные изменения; нарушение свертывания крови; наличие при лабораторном исследовании снижения альбуминов, протромбина и других белков, синтезируемых гепатоцитами, повышение билирубина.

Признаками портальной гипертензии являются спленомегалия, расширение вен пищевода, желудка и геморроидальных вен, вен передней брюшиной стенки, выявление при ультразвуковом и рентгенологическом исследовании увеличения диаметра воротной и селезеночной вен, а также портокавальных коллатералей. Осложнения портальной гипертензии включают асцит или отечно-асцитический синдром, кровотечения из варикозных вен пищевода, желудка и геморроидальных вен, печеночную энцефалопатию, гепаторенальный синдром, гиперспленизм и гипертензионную портальную гастро-, энтеро- и колонопатию.

Системные проявления при хронических заболеваниях печени, включая ЦП, по механизму их развития подразделяются на:

1. антигенстимулированные иммунные процессы, включающие криоглобулинемию II типа (синовит, васкулит, периферическую нейропатию, синдром Рейно), гломерулонефрит, кожные васкулиты;
2. аутоантигензависимые иммунные процессы (аутоимунный тиреоидит, синдром Съегрена, болезнь Грейвса, красный плоский лишай, лихорадка, полиартралгии, артриты, лимфаденопатия, васкулиты, цитопении).

Частота выявления и степень выраженности клинических симптомов зависят от стадии развития, компенсации, а также частично от этиологии ЦП и увеличиваются с нарастанием продолжительности заболевания. В ряде случаев у больных ЦП отсутствуют клинические проявления и болезнь выявляется случайно.

Лабораторные исследования при ЦП включают клинический анализ крови и комплекс биохимических исследований, позволяющих оценить состояние синтетической функции гепатоцитов, степень активности процесса, выявить холестаз, иммунологические и гематологические нарушения, требующие соответствующей терапии (табл. 3).

Для оценки степени компенсации заболевания используется индекс тяжести цирроза печени Чайлда-Пью (табл. 4).

Таким образом, при ЦП в результате выраженного фиброза формируются два ключевых патологических процесса в печени — уменьшение объема функционирующей паренхимы и снижение эффективного кровотока, выраженность которых определяет качество и продолжительность жизни больного. Следует учитывать, что диагноз ЦП не является фатальным состоянием и при условии раннего выявления и проведения адекватной терапии продолжительность полноценной жизни больных ЦП составляет 15 лет и более.

Э.П. ЯКОВЕНКО, заведующая кафедрой гастроэнтерологии факультета усовершенствования врачей РГМУ, профессор, доктор медицинских наук