Генетический диагноз

Медико-генетическое консультирование на диагностическом этапе и профилактические хирургические операции помогают решить многие вопросы, связанные с наследственной предрасположенностью к злокачественным новообразованиям. О том, как это сегодня проводится в ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, медицинскому редактору «МВ» Александру Рылову рассказали два ведущих специалиста онкоцентра.

Л.Н. ЛЮБЧЕНКО,
руководитель лаборатории клинической онкогенетики РОНЦ им. Н.Н. Блохина, доктор медицинских наук

— Людмила Николаевна, не могли бы вы перечислить основные формы наследственного рака?

— Сегодня известно более 200 наследственных онкологических синдромов, для которых картированы гены, идентифицированы патологические мутации, активно изучаются молекулярные механизмы, посредством которых эти генетические дефекты участвуют в процессах канцерогенеза и приводят к развитию злокачественных опухолей. А главное — для некоторых наследственных форм рака уже внедрены профилактические программы. И хотя показания к выполнению профилактических хирургических операций, как в случае с наследственным раком молочной железы (НРМЖ), сегодня достаточно четко определены лишь для небольшого числа наследственных онкологических синдромов, для большинства других уже понятно, какие скрининговые программы обследования необходимы пациенту с повышенным риском развития наследственного рака.

Большинство опухолевых заболеваний возникают спорадически и зависят преимущественно от экзогенных и эндогенных факторов, и лишь 1—10% являются генетически детерминированными и обусловлены наличием наследуемых мутаций в специфических генах. Такие мутации являются герминальными, то есть происходящими в половых клетках родителей, а потому наследуются в следующем поколении в соответствии с классическими законами Менделя с вероятностью в 50%. Назову лишь наиболее распространенные и хорошо изученные формы наследственного рака: у взрослых пациентов это НРМЖ и наследственный рак яичников, медуллярный рак щитовидной железы и феохромацитома в составе синдрома множественных эндокринных неоплазий 2-го типа, наследственный диффузный рак желудка, неполипозный рак толстой кишки в составе синдрома Линча и рак толстой кишки, возникающий на фоне семейного аденоматозного полипоза, почечноклеточный рак и опухоли головного мозга в составе синдрома Хиппеля—Линдау. Вклад наследственных факторов в развитие детских эмбриональных опухолей еще более высок. В частности, наследственные формы ретинобластомы, нефробластомы и нейробластомы составляют до 40%.

— Как практически осуществляется оказание медико-генетической помощи в РОНЦ?

— Медицинские генетики-онкологи ведут консультативный прием на базе лечебно-диагностического отделения для взрослых и решают вопросы, касающиеся постановки генетического диагноза, выполнения ДНК-диагностических исследований, расчета риска развития заболевания, определения необходимости диагностических мероприятий, выполняемых в условиях РОНЦ, прогноза здоровья потомства, планирования семьи и деторождения. В детской клинике врач-генетик консультирует пациентов младшего и среднего детского возраста с подтвержденным онкологическим диагнозом, здесь также обсуждаются вопросы дальнейшего планирования семьи с учетом наследственной патологии.

— Какие признаки должны насторожить терапевта и послужить поводом для направления пациента на генетическое обследование?

— Это надо сделать, во-первых, если в семье прослеживается накопление случаев злокачественных опухолей одной локализации. Например, в нескольких поколениях прослеживались случаи рака желудка, молочной железы и яичников. Во-вторых, если у кого-то из близких — как с материнской, так с отцовской линии — были случаи злокачественных опухолей разных локализаций, в том числе и детских эмбриональных опухолей. В-третьих, если у пациента и его родственников были случаи первично-множественных опухолей, включая двухстороннее поражение парных органов. В-четвертых, если в семье были случаи заболеваний детскими эмбриональными опухолями, а также лимфопролиферативные заболевания, опухоли головного мозга, остеогенные и мягкотканые саркомы. И наконец, если планируется беременность с использованием ЭКО, а в семье были случаи рака.

— В чем специфика работы руководимой вами лаборатории?

— Диагностические лаборатории существуют уже не только в Москве, но и в Санкт-Петербурге, Томске, Новосибирске, Краснодаре и многих других городах, однако в нашей работе есть ряд особенностей. Мы обследуем в том числе и наиболее «трудных» пациентов, которых к нам направляют из регионов России, а также ведем прием пациентов и их родственников по любому вопросу, касающемуся наследственных форм рака: это определение риска развития злокачественного новообразования, первично-множественных опухолей, выполнение ДНК-диагностического тестирования, прогноз здоровья потомства, решение вопросов планирования семьи и деторождения и так далее. И конечно же, если пациенту необходимо лечение на основании генетического диагноза и выявленной молекулярной патологии, может быть проведен консилиум с участием онколога-хирурга, пластического хирурга, химиотерапевта и других специалистов РОНЦ. По итогам составляется программа индивидуального динамического наблюдения пациента с наследственной предрасположенностью в условиях онкоцентра, имеющего современную лечебно-диагностическую базу и высококвалифицированных специалистов.

— А насколько сложно поставить правильный генетический диагноз?

— На первом этапе проводится сбор данных, касающихся случаев заболевания в семье. Оценивается «накопление» определенных форм злокачественных новообразований или их сочетания. Изучив общую картину семейного анамнеза, врач ставит предварительный генетический диагноз. После этого для его подтверждения необходимо выполнение молекулярно-генетического исследования. Пациент сдает кровь, из которой в лаборатории выделяется ДНК и изучается именно тот ген или перечень генов, мутации в которых ответственны за развитие определенного синдрома. Если в определенном гене обнаруживается мутация, врач подтверждает наличие генетической предрасположенности к конкретной наследственной форме рака. Если же изменения в гене не найдены, возможны два варианта: или пациент не унаследовал генетический дефект от родственников, или заболевание у его родственников не является наследственным и риски развития злокачественной опухоли не превышают общепопуляционные.

— Но ведь очень важно просчитать еще и риск развития наследственного рака?

— По международной базе данных врач-генетик определяет, к какой группе риска относится мутация, выявленная у пациента, — высокого, среднего или низкого риска. В зависимости от этого мы рассчитываем риск для каждого пациента, затем обсуждаем план профилактических мероприятий с другими специалистами РОНЦ. Например, существует такое наследственное заболевание, как синдром множественных эндокринных неоплазий, в составе которого развивается медуллярный рак щитовидной железы и с которым связан ген RET. Если в этом гене есть мутации, вероятность заболевания у его носителей достигает 100%, поэтому чаще всего при носительстве мутаций в гене RET речь идет о полном удалении щитовидной железы с последующей заместительной терапией. Но в ситуациях повышенного риска НРМЖ вероятность развития опухоли уже меньше — 60—85%. Поэтому и вопрос о выборе мер профилактики решается индивидуально для каждого больного.

— А если пациент уже болен и фактор наследственной этиологии его заболевания подтвержден, то вам остается «передать» его для лечения вашим коллегам с соответствующим заключением?

— Нет, мы этим не ограничиваемся. В генетическом заключении мы даем рекомендации по динамическому наблюдению с учетом рисков развития вторых первичных опухолей. Например, если НРМЖ диагностирован до 40 лет, то риск развития рака контралатеральной железы составляет 63%, если в возрасте 40—50 — риск составляет 25%. И только если женщина впервые заболела после 50 лет, вероятность развития рака во второй молочной железе равен 19%. Также рекомендуется генетическое консультирование и выполнение ДНК-диагностики родственникам первой степени родства. Генетический дефект с одинаковой вероятностью может быть унаследован детьми обоего пола. В нашей лаборатории создан и постоянно пополняется семейный регистр, включающий информацию о более чем 6 тысячах семей. Возможность проведения на базе онкоцентра научных исследований позволила получить результаты генотипирования около 3 тысяч больных.

— Не могли бы вы привести примеры «трудных» пациентов, которых в РОНЦ направляют на консультации ваши же коллеги из других онкогенетических лабораторий?

— Коллеги направляют пациентов с отрицательными результатами генетического тестирования генов-кандидатов, тогда как клинические данные и семейный анамнез не позволяют исключить наследственную этиологию заболевания. В таких случаях проводится расширенный дифференциально-диагностический поиск, что позволяет выявлять уникальные мутации в отдельных семьях и избегать ложно-
отрицательных результатов.

В.А. СОБОЛЕВСКИЙ,
руководитель отделения пластической и реконструктивной хирургии РОНЦ им. Н.Н. Блохина, доктор медицинских наук

— Владимир Анатольевич, среди различных методов профилактики любого наследственного рака, и в том числе наследственного рака молочной железы (НРМЖ), наиболее эффективным является хирургический. А насколько распространено указанное заболевание?

— Среди многих видов РМЖ наследственные формы встречаются всего в 5% случаев. Но если учесть, что ежегодно в РФ выявляется около 60 тысяч случаев РМЖ, то оказывается, что наследственный рак — достаточно распространенное заболевание. Вспомним и то, что среди других опухолей молочной железы наследственный рак — один из наиболее быстро метастазирующих и трудных в лечении. Поэтому речь идет о заболевании, которое во всех развитых странах представляет значительную медико-социальную проблему. В нашей же стране ситуация усугубляется тем, что для профилактики НРМЖ, где самым эффективным является хирургический метод, пока еще не устранены, на мой взгляд, необоснованные нормативно-правовые препятствия.

— Не могли бы вы рассказать подробнее о НРМЖ и его профилактике?

— Первые операции мастэктомии с целью предупреждения НРМЖ начали выполняться в США еще в 1960-е годы. Естественно, что 50 лет назад ничего не знали о мутациях в генах, повышающих риск НРМЖ. Но уже было известно, что грозным предвестником этого рака является отягощенный семейный анамнез, где самыми опасными признаками являются: опухоли молочных желез (МЖ) и яичников у кровных родственников, особенно в возрасте до 50 лет; опухоль грудной железы у мужчин; опухоль яичников в раннем возрасте; сочетание опухоли МЖ и яичников у одной пациентки; опухоли в обеих МЖ. И вот женщинам, у родственников которых обнаруживались эти заболевания, врачи стали рекомендовать профилактические удаления молочных желез. Часть пациенток соглашалось на это. В 1990-х годах, когда было установлено значение мутаций в генах BRCA1 и 2, выполнение подобных операций стало намного более обоснованным. С тех пор их рекомендуют, как правило, только тем женщинам, у которых одновременно выявлены и мутации хотя бы одного из двух генов, и отягощенный семейный анамнез (ОСА). В то же время не все женщины с ОСА являются носителями этих генетических дефектов, а, с другой стороны, бывает, что в семье не было случаев опухолевых болезней, о которых я рассказал, тем не менее мутации у женщины присутствуют.В таких ситуациях четких показаний к операции нет.


— А насколько велик риск НРМЖ, если у пациентки есть и мутации, и ОСА?

— В настоящее время он оценивается как превышающий 80%. И именно в такой ситуации оказалась в начале этого года 48-летняя американская киноактриса Анджелина Джоли. У нее никаких признаков РМЖ выявлено не было, но был ОСА — мать умерла от РМЖ в возрасте 56 лет, и у самой Анджелины была обнаружена мутация гена BRCA1. Генетики рекомендовали ей двустороннее удаление МЖ, и она согласилась. Одновременно с удалением тканей МЖ для актрисы была выполнена реконструктивно-пластическая операция. Оба вмешательства были проведены успешно, и сейчас Анджелина Джоли не только поправилась после операции, но и выглядит еще привлекательней, как утверждают знатоки жизни звезд.

— Вы считаете, что и Анджелина Джоли, и врачи приняли верное решение?

— Да, и я хотел бы привести весьма убедительный аргумент в пользу такой точки зрения. Много лет в онкоцентре ведется научная и лечебная работа в отношении НРМЖ. В нашем отделении уже 45 женщинам были выполнены профилактические операции по одностороннему удалению здоровой МЖ в ситуациях гистологически доказанного поражения раком второй железы. Но возникает вопрос, была ли на самом деле здорова та железа, которая удалялась?

— Дело в том, что хотя обследования с использованием УЗИ, маммографии, МРТ действительно проводились, но их чувствительность оказалась недостаточной, чтобы обнаружить у 5 женщин в ткани, казалось бы, здоровой молочной железы начальные стадии рака. Это подтвердили гистологические исследования материала, полученного в ходе операции. Добавлю, что анализ базы данных онкоцентра, включающий истории болезней уже свыше 6 тысяч женщин с НРМЖ, показывает, что у большинства из них через 3—5 лет после односторонней мастэктомии развивался рак и второй железы. Таким образом, профилактическое удаление здоровых МЖ в подобных ситуациях имеет серьезнейшую доказательную базу.

— Дает ли профилактическая операция 100%-ную гарантию спасения от НРМЖ?

— Снижение подобного риска достигает 95, но не 100%. 5% приходится на технические погрешности операции. Они осуществляются через небольшой разрез, и удаляется только ткань МЖ, тогда как кожа, сосок и ореола сохраняются. Из этих областей, как и из частиц ткани МЖ, которые могут остаться в теле женщины даже при самой тщательной работе хирурга, и возможен рост опухоли.

— А если пациентка, оказавшаяся на месте Анджелины Джоли, попросила бы доктора рекомендовать ей не операцию, а другие способы профилактики НРМЖ?

— Лекарственная профилактика, то есть курсы эстрогенотерапии с характерными для них побочными эффектами, а также проведение УЗИ и маммографии даже с такой высокой частотой, как 1 раз в 4 месяца, снижают риск не более чем на 50—60%. Тем не менее среди женщин, наблюдающихся в онкоцентре в связи с высокой предрасположенностью к НРМЖ, есть немало таких, которые отказываются от операции и выбирают именно эти способы профилактики.

— Итак, показания к профилактической операции носят только рекомендательный характер, и выбор остается за пациенткой. Но ведь любая из них обязательно попросит окончательный совет доктора…

— Это, безусловно, ответственный момент! Перед тем как сформулировать такой совет, врач обязан взвесить ряд факторов: возраст женщины, семейное положение, сопутствующие заболевания. Например, в Европе и США, где разрешено профилактическое удаление двух здоровых МЖ, молодым женщинам с высоким риском НРМЖ, планирующим рождение ребенка, может быть рекомендовано отсрочить операцию и провести ее только после грудного вскармливания. Поскольку опасность НРМЖ снижается с приближением женщины к возрасту менопаузы, то оптимальным для проведения профилактической операции считается возраст, не превышающий 45 лет. Правда, уточню, что в выданном Росздравнадзором для РОНЦ «Разрешении на применение новой медицинской технологии «Профилактическая мастэктомия с одномоментной реконструкцией» в качестве первого же противопоказания указан более старший возраст — 60 лет. Среди других противопоказаний — ожирение II—III степени, артериальная гипертония высокого риска, ИБС, инсулинозависимый сахарный диабет, психические и некоторые другие заболевания.

— А у каких еще клиник РФ есть такое разрешение?

— Первое и последнее получил РОНЦ в феврале 2011 года. Пока больше никто в нашей стране не имеет права проводить профилактическое удаление одной здоровой молочной железы с одномоментной реконструкцией при таких показаниях, как наличие мутаций генов BRCA1 и 2, либо впервые выявленный и гистологически верифицированный односторонний РМЖ, либо указанный рак в анамнезе. Я считаю, что у отечественных хирургов должно быть право и на двустороннюю профилактическую мастэктомию, но едва ли в ближайшее время такие операции получат правовое обоснование.

— Но насколько оправдано, что РОНЦ стал «монополистом» в профилактических операциях в связи с наследственным раком молочной железы?

— Подобные операции, как показывает опыт развитых стран и РОНЦ, это только один из компонентов лечения. Учитывая, что более чем у 10% женщин с высоким риском НРМЖ якобы здоровые молочные железы уже поражены раком, для этих пациенток необходимо не только тщательное гистологическое обследование ткани, удаленной при профилактической операции железы, но и комплексное лечение и дополнительные обследования: химио- или гормонотерапия, а иногда и лучевая терапия, радиоизотопное и рентгенологическое исследования костей для выявления ранних метастазов. Кроме того, после профилактических операций женщины нуждаются в постоянном наблюдении онколога. Все это может быть выполнено только в условиях крупных онкоцентров.

— Если говорить о технологии подобных операций, то в РОНЦ они выполняются так же, как и в западных странах?

— Да, техника операций одинаковая. Но есть важные организационные отличия. В России операции по поводу РМЖ осуществляет хирург, выполняющий и удаление тканей, пораженных опухолью, и реконструкцию железы. В западных же странах общий хирург удаляет опухоль, а реконструктивно-пластический хирург устанавливает имплантат и делает все остальное, чтобы орган не потерял своей привлекательности. У того и другого пути есть свои плюсы и минусы. Причем западный специалист по реконструктивно-пластической хирургии обязательно имеет соответствующий диплом и сертификат, подтверждающий, что он прошел 5-летнюю подготовку в резидентуре по указанному направлению. В России же это невозможно, поскольку подобная специальность у нас была официально обозначена всего лишь 2 года назад, год назад создана программа по обучению реконструктивных хирургов, но еще нет ни одной научно-клинической базы, где было бы разрешено провести такое обучение и выдать сертификат единого образца. В год на базе нашего отделения 4 раза проводится набор «хирургов-курсантов», и мы их бесплатно обучаем новой специальности. Но нашим выпускникам, увы, мы выдаем лишь справки о прохождении курса. Только в Москве сейчас действует около 600 частных клиник, где проводят реконструктивно-пластические операции на молочных железах. И фактически их выполняют врачи даже не хирургической, а любых специальностей. Отсюда множество случаев некачественных операций, о которых много говорилось в СМИ. Из-за этого возникает убежденность многих россиянок, что операция мастэктомии обязательно искалечит их. В итоге увеличивается страх женщины перед обращением к врачу в случае первых признаков РМЖ. Поэтому я считаю, что проблема профессиональной подготовки российских реконструктивных хирургов имеет самое прямое отношение к борьбе с этим онкологическим заболеванием и должна быть решена безотлагательно.