Побочные реакции лекарственной терапии (часть II)

Среди побочных реакций (ПР) лекарcт-венной терапии выделяют патологические лекарственные синдромы?— наиболее известные, неблагоприятные и часто повторяющиеся реакции организма на фарм-препараты. О многих лекарственных синдромах мы рассказали ранее (см.«МВ» №?9). Сейчас продолжаем говорить о них. Итак, к патологическим лекарственным синдромам относятся следующие.

Золотой кератит

Иногда развивается в результате приема препаратов, содержащих золото. Характерными признаками его являются светобоязнь, слезотечение, блефароспазм, ощущение инородного тела в глазу, нарушение прозрачности роговицы. Особенностью синдрома являются обширные поверхностные изъязвления роговой оболочки, исходом которых может быть стойкое помутнение роговицы.

Иммунных комплексов синдром

Провоцируется стрептокиназой и проявляется тяжелым системным плазмоцитозом, который развивается в первую неделю терапии. Клинически он характеризуется повышением температуры, транзиторным изменением функции почек, появлением в периферической крови плазматических клеток.

Интерстициальный легочный синдром

Развивается при длительном применении анандрена, лейкерана (противоопухолевый препарат). Характеризуется разрастанием соединительной ткани в легочном интерстиции. Проявляется нарастающей дыхательной недостаточностью.

Йодизма синдром

Вызывается препаратами, содержащими йод (йодиды, рентгеноконтрастные вещества). Проявляется насморком, крапивницей, возможно развитие отека Квинке, слюно- и слезотечение, а также поражение кожных покровов — йодерма. Наиболее типичные и частые формы йодермы — йодистые угри и узловатая форма.

Конради—Хюнерманна синдром

Это хондродисплазия у плода при использовании беременной женщиной антикоагулянтов, обладающих тератогенным действием (варфарин, дикумарин, фенилин, синкумар). Отмечается аномалия энхондрального развития костного скелета. Синдром проявляется во внутриутробном периоде: часть плодов гибнет, часть в результате прежде-временных родов нежизнеспособна.

Лекарственной лихорадки синдром

Повышение температуры, сопровождающееся головной болью, диспептическими явлениями, тахикардией, колебаниями артериального давления (АД), ознобом, слабостью, обострением симптомов основного заболевания; может наблюдаться в результате приема нестероидного противовоспалительного средства (НПВС) сульфасалазина, противовирусного препарата хивида, антиэстрогена тамоксифена, антитиреоидного средства тиамазола, противоанемического?— феррум лек.

Лигнак-де Тони—Фанкони синдром

Аминокислотный диабет, развивающийся у некоторых больных при длительном приеме тетрациклина. Это патология почечных канальцев аутоиммунного генеза с полиурией, аминоцидурией, глюкозурией, гиперфосфатурией, гиперкальциурией, полидипсией, отеками.

«Литиевы дети»

Врожденная патология, обусловленная тератогенными эффектами препаратов лития, принимаемых женщинами в первом триместре беременности. Препараты лития применяются в психиатрии при неэффективности других ЛС, а также для лечения тиреотоксикоза, гранулоцитопении. Синдром проявляется врожденными пороками сердца, крупных сосудов.

Побочной реакцией является любая нежелательная или непредусмотренная реакция на ЛС, как правило, требующая лечения или изменения лекарственной терапии.

Леффлера синдром

Один из типов эозинофильной инфильтрации легких, развивающийся под влиянием сульфаниламидов, реже — ацетилсалициловой кислоты. Обычно выявляется при рентгенологическом исследовании (инфильтративные тени), но инфильтраты быстро и бесследно рассасываются при отмене препаратов. Иногда при эозинофильной инфильтрации легких больные жалуются на ухудшение самочувствия, повышение температуры, кашель. Главная особенность периферической крови — эозинофилия, сопровождаемая лейкоцитозом.

Мальабсорбции синдром

При продолжительном лечении противоопухолевым препаратом сандостатином у больного могут появляться анорексия, тошнота, рвота, боли в животе спазматического характера, избыточное газообразование, жидкий стул, понос, стеаторея. Длительное выделение жира с фекалиями может привести к нарушениям всасывания (мальабсорбции) и в связи с этим к нарушениям питания (истощение, гиповитаминоз), ухудшающим общее состояние больного.

Миастенический синдром

Может развиваться как следствие применения пеницилламина, который стимулирует продукцию антител к ацетилхолиновым рецепторам. Синдром характеризуется слабостью и патологической утомляемостью поперечно-полосатых мышц. Первыми и сильнее всего страдают глотательные, жевательные, речевые и глазодвигательные мышцы. При отмене пеницилламина у 2/3 больных наступает выздоровление.

Мышечный синдром

Может развиваться у больных с нарушениями выделительной функции почек, принимающих гиполипидемическое сред-ство клофибрат или аналоги (клофибрид, этофибрат, галофенат, безафибрат). Клинически синдром проявляется миалгией, ригидностью мышц, слабостью, недомоганием. В сыворотке крови повышается уровень креатинфосфокиназы, трансаминаз и альдолаз. Иногда мышечный синдром осложняется нарушениями сердечной деятельности.

Нагрузочного коллапса синдром

Причиной может стать применение гипотензивного препарата исмелина, приводящего к внезапному падению АД при физической нагрузке. Клинически проявляется резкой слабостью, бледностью кожных покровов. Может наступить и кратковременная потеря сознания.

«Неизвестного лишая» синдром

Ненормальная пигментация кожи лица в результате приема глюкокортикоидов. Представляет собой модификацию локального ответа на гормональные препараты.

Нейролептический злокачественный синдром

Развивается внезапно на фоне курсового лечения нейролептиками (флуфеназин, прометазин, перфеназин). Повышается температура тела, развиваются двигательные расстройства (акинезии), симптомы вегетативной декомпенсации — резкое падение АД, тахикардия, помутнение сознания вплоть до коматозного состояния. Иногда на этом фоне могут быть эпилептиформные припадки, нарушения мочеиспускания, ухудшение психических функций.

Нейропатии периферической синдром

Развивается как следствие прямого токсического действия ряда фармпрепаратов при хронической относительной или абсолютной их передозировке: антибиотиков, цитостатиков, НПВС, антимикробных и противопаразитарных средств, при назначении препарата для лечения алкоголизма. Клинически синдром проявляется болями, парестезиями в кистях и стопах, вегетативными периферическими нарушениями (гипергидроз, цианоз, гипотермия), снижением мышечной силы, полиневритическим типом чувствительных расстройств.

Несахарного диабета синдром

Вызывается многими ЛС из группы противосудорожных средств, в частности, производными дибензазепина. В основе этого синдрома — уменьшение содержания в крови вазопрессина, что приводит к полиурии и вторичной полидипсии. Основные жалобы — мучительная жажда и полиурия. Нередко отмечается полное отсутствие потоотделения. Воздержание же от приема жидкости ведет к дегидратации, проявляющейся слабостью, головными болями, гипертермией, потерей массы тела.

Обратимой деменции синдром

Описан при хроническом отравлении эрготамином (препарат спорыньи, применяемый при лечении мигрени). Характеризуется прогрессирующими изменениями личности — ее обеднением, сужением кругозора, нивелированием индивидуальных особенностей, нарастанием эгоцентризма. Развиваются психопатоподобные состояния с признаками слабоумия. Синдром обратим при отмене препаратов спорыньи.

Подагры синдром

Развивается в результате применения диуретиков (чаще тиазидных, фуросемида), когда уменьшается экскреция и повышается содержание в крови мочевой кислоты. В дальнейшем соли мочевой кислоты откладываются в слизистых сумках суставов, хрящах, сухожильных влагалищах, реже — в коже, мышцах, почках. Клинически синдром проявляется приступами артрита, сопровождающимися сильными болями.

Проктолола синдром

Бета-блокатор проктолол вызывает образование специфических антител, угнетает секрецию лизоцима, обусловливая развитие иммунного симптомокомплекса с вовлечением в патологический процесс кожи, глаз и брюшины. У больных могут развиваться кератопатии, конъюнктивиты, на коже появляется сыпь, крапивница, возникают лихеноидные изменения, васкулиты, псориаз.

Псевдомембранозный колит

Синдром типичен для антибактериальной терапии. Чаще всего он развивается на антибиотики группы пенициллина, цефалоспорины, джозамицин, заноцин, зиннат, линкомицин, клиндомицин. Обычно поражается толстый кишечник. В основе синдрома лежит дисбактериоз. Заболевание развивается остро и характеризуется схваткообразными болями в животе, диареей. Нередко наблюдается потеря аппетита, тошнота, рвота. Отмечается слабость, разбитость, головная боль, повышение температуры.

В настоящее время в ситуации реорганизации медицинской помощи населению в условиях нехватки средств, с одной стороны, и реализации высокотехнологичных проектов в рамках национального проекта «Здоровье», с другой, остро встает проблема рационального применения лекарственных средств (ЛС) врачами общей практики. Во многом рациональность применения ЛС зависит от учета побочных и нежелательных эффектов лекарственной терапии.

Псевдоинфекционного мононуклеоза синдром

Может развиваться при длительном применении противотуберкулезного препарата ПАСК. Генез его аллергический. Характерны признаки общей интоксикации, лихорадка, гиперплазия лимфоидной ткани, поражение печени, ангины, характерные изменения крови — лимфоцитоз, лейкоцитоз, наличие в периферической крови мононуклеаров с базофильной зернистостью.

Псевдофеномен Людвига

Синдром может развиваться при назначении пероральных антикоагулянтов. Это асфиксия вследствие нарушения проходимости верхних дыхательных путей из-за кровоизлияний в глоточно-гортанной области, подъязычном пространстве.

Пурпурных пальцев ног феномен

Вызывается антикоагулянтом кумаринового ряда варфарином. Это острое заболевание в результате эмболии сосудов конечностей с быстрым обратным развитием после отмены пероральных антикоагулянтов.

Рейноподобный синдром

Cпазм периферических артериол в результате длительного приема бром-криптина (производное спорыньи). Может также вызываться нитратами (группа нитроглицерина), клонидином. Проявляется болями и парестезиями в дистальных отделах конечностей, симптомом «мертвых пальцев», дистрофическими изменениями (вплоть до гангрены) конечностей.

Рейе синдром

Энцефалопатия с жировой дегенерацией внутренних органов, описанная при передозировке кумариновых антикоагулянтов. Начинается с высокой температуры, рвоты, судорог, нарушения мышечного тонуса конечностей, гиперпноэ. В крови — лейкоцитоз, гипогликемия, метаболический ацидоз, гипернатриемия. Исходом синдрома является смерть через несколько дней от начала его развития. У детей синдром описан и на анопирин.

Розовая болезнь

Развивается у детей, причина — органические соединения ртути (фенилацетат ртути, фенилнитрат ртути, нитромерсол, тимерсал, мербромин, меркуробутол), некоторые из них используются как консерванты в глазных каплях, мазях, вакцинах, инъекционных жидкостях, назначаются для дезинфекции кожи, лечения инфекционных поражений (кожи, рта, влагалища). Болезнь часто встречалась при обработке мербромином пупочной грыжи. Синдром проявляется эритродермией, розовой окраской мочи, анурией.

Системной красной волчанки (СКВ) синдром

Может развиваться как побочное дей-ствие многих ЛС: противосудорожных препаратов (примидон, триметадон), оральных противозачаточных, бета-адреноблокаторов, препаратов золота, тетрациклинов, сульфаниламидов, гиполипидемических средств (клофибрат), изониазида, новокаинамида, гуанетидина, антитиреоидных препаратов (тиамазол), глюкокортикоидных (флуцинар). Особенностью лекарственного синдрома СКВ, в отличие от спонтанного заболевания, является более частое поражение легких, чем почек. В основе синдрома лежит генерализованное поражение сосудов и соединительной ткани аутоиммунной природы с выраженной ядерной патологией.

Для клиники СКВ характерны: суставной синдром, поражение кожи, полисерозит (классическая триада), а также вовлечение в процесс внутренних органов (легкие, сердце, почки), нервной системы.

Слабости синусового узла синдром

Провоцируется препаратами наперстянки. Развивается постепенно после внутривенного введения, но иногда и немедленно. Сначала появляются экстрасистолы в форме бигеминии, а затем — сердечный блок с урежением желудочковых сокращений до 30—40, в крайне тяжелых случаях — мерцание желудочков и смерть. На ЭКГ типичные изменения: снижение сегмента SТ, двухфазный и отрицательный зубец Т, желудочковые экстрасистолы.

Старения кожи синдром

Развивается при длительном применении мазевых форм гормональных препаратов (сикортен плюс, синалар, фторокорт), НПВС (тридерм), противогрибковых препаратов (травокорт), ламадина. Клинически проявляется атрофией кожи, образованием стрий, телеангиэктазией, нарушениями пигментации. Реже могут развиваться карциномы, катаракта.

Стартовой задержки синдром

Развивается у больных, принимающих длительное время препарат леводопа. Проявляется ощущением неспособности ходить, дрожью в ногах, падением больного вперед.

Стивенса—Джонсона синдром

Кожная реакция, иногда развивающаяся на фоне лечения препаратами ацетилсалициловой кислоты, высокими дозами салицилата натрия, антимикробными средствами (салазопирин, гирамид, фансимеф, ко-тримоксазол). Это тяжелая форма полиморфной эритемы (эритематозовезикобуллезная), сопровождающейся лихорадкой до 40°С, ангиной, желудочно-кишечными расстрой-ствами, болями в мышцах и суставах, увеличением печени и селезенки, альбуминурией, лейкоцитозом и эозинофилией.

«Сухих глаз» синдром

Довольно редкое осложнение терапии неселективными бета-адреноблокаторами, в частности, коргардом. Уменьшается выделение слезной жидкости, сопровождающееся неприятными ощущениями в глазу. Длительное существование синдрома может привести к инфекционно-воспалительным осложнениям, нарушениям зрения.

Удушья синдром

Развивается у недоношенных детей при назначении антибиотика клиндамицина, который в своем составе содержит бензиловый спирт, являющийся причиной развивающейся у детей опаснейшей патологии: дыхательного коллапса, который может окончиться летальным исходом. Бензиловый спирт также входит в состав растворимого консерванта анальгетика клоникса, противоанемического препарата феррлецита.

Феномен R-Т — внезапная смерть от остановки сердца на фоне приема трициклических антидепрессантов, в частности, аминотриптилина, имипрамина. Развивается у больных в возрасте старше 70 лет за счет кардиотоксического действия препаратов.

Связь ПР с предшествующим приемом ЛС может быть:

1. Определенной, когда реакция возникла через четко очерченный временной промежуток после приема препарата и возобновляется при его повторном применении.

2. Вероятной, когда реакция возникла после приема препарата и не могла быть вызвана назначением другого препарата или заболеванием, а симптоматика ПР исчезает после отмены препарата.

3. Возможной, когда реакция проявляется без четкой связи с приемом препарата и может иметь другую этиологию, не связанную с действием данного ЛС.

4. Сомнительной, когда реакция вызвана, скорее всего, другой причиной.

Циклопропановый шок

Развивается у некоторых больных при быстром прекращении поступления циклопропана в организм по окончании анестезии. Клинически проявляется снижением АД. В результате нарушается кровоснабжение жизненно важных органов. Сосудистая реакция связана, по-видимому, с быстрым снижением концентрации углекислого газа в крови.

Цинхонизма синдром

Встречается при длительном приеме хинина. Его легкие проявления характеризуются головной болью, головокружением, звоном в ушах, незначительными нарушениями зрения, рвотой, болями в животе, жидким стулом. В случае передозировки акрихина может возникнуть состояние «акрихинового опьянения» или «акрихинового психоза» — резкое психомоторное возбуждение с появлением галлюцинаций и полной дезориентацией больных, клонико-атоническими судорогами. Отмечается желтушное окрашивание кожных покровов и склер.

Шенлейна—Геноха синдром

Описан у больных при использовании ими тиазидного диуретика хлортиазида, тетрациклинов. Это геморрагический васкулит (другие названия: геморрагический капилляротоксикоз, атромбопеническая пурпура). Характеризуется поражением сосудистой системы с патологией кожи, внутренних органов вследствие повышения проницаемости сосудов без существенных нарушений со стороны крови. В зависимости от особенностей его течения различают: простую, ревматоидную и абдоминальную пурпуру.

Яриша—Герсгеймера синдром

Это вторичная реакция на назначение пенициллина. Развивается через 2—12 ч. после введения первой дозы препарата при лечении сифилиса. Вызывается также хлорамфениколом при лечении брюшного тифа. Проявляется повышением температуры тела, ознобом, часто ухудшением всех симптомов болезни. Лихорадка редко длится более 2—8 ч., иногда наблюдаются симптомы, напоминающие грипп (головная боль, боли в суставах), может появиться желтуха, а также внезапное расширение дуги аорты с образованием аневризмы. Отмечаются признаки коронарной недостаточности, судороги, острая потеря зрения с развитием неврита зрительного нерва, обострение кожных реакций. Реакция Яриша—Герсгеймера сопровождается эндотоксемией.

Патологические лекарственные синдромы и алкоголь

Алкоголь потенцирует развитие лекар-ственной зависимости, т.е. пристрастия к наркотическим анальгетикам, мепробамату, бензодиазепинам, пристрастие к другим наркотикам — марихуане, героину. Сочетанный прием таких веществ и алкоголя часто приводит к взимоусилению их отрицательного действия.

В РФ необходимость информирования о ПР установлена законодательно (статья 41 Федерального закона «О лекарственных средствах»). Согласно требованиям закона все субъекты обращения ЛС должны сообщать о случаях ПР федеральному и региональным органам фармаконадзора. Кроме того, законом предусмотрена дисциплинарная, административная или уголовная ответственность за несообщение или сокрытие сведений о ПР.

Суммация эффектов наблюдается при одновременном приеме алкоголя и нейролептиков, ноксирона, алкалоидов мака, антигистаминных средств. Чрезвычайно выраженное взаимное потенцирование эффектов этанола и ЛС, возникающее за счет торможения микросомальных ферментов печени, происходит при одновременном приеме различных видов спиртного с барбитуратами, антидепрессантами. При острой алкогольной интоксикации потенцируется действие инсулина, производных сульфонилмочевины, циклосерина, синкумара, нитроглицерина, диуретиков. В свою очередь действие алкоголя потенцируется бутадионом, кортизоном, ингибиторами моноаминоксидазы (МАО). Антагонизм выявляется при сочетанном применении этанола и производных изоникотиновой кислоты, противопаркинсонических средств (динезин, циклодол) и некоторых других препаратов.

При сочетании алкоголя с ЛС, обладающими гепатотоксичностью (изониазид, тетрациклины, анаболические стероиды, пероральные контрацептивы) достоверно ускоряется поражение печени.

Этанол усиливает гепатотоксичность хлороформа, фторотана, парацетамола за счет индуцирования микросомальных ферментов, ведущего к увеличенному образованию токсичных метаболитов и продуктов перекисного окисления липидов биомембран.

Одновременный прием с алкоголем резерпина, нитроглицерина может вызывать коллаптоидную реакцию с заметным ослаблением коронарного кровообращения. Гидрохлортиазид, фуросемид вместе с алкоголем способны вызывать ортостатическую гипотонию, обмороки. Алкоголь повышает риск желудочных кровотечений при приеме стероидных гормонов и НПВС. Антидепрессанты усиливают угнетающее действие алкоголя, причем антидепрессивный эффект при этом не достигается. Прием транквилизаторов с алкоголем вызывает избыточную седацию.

Некоторые сорта пива и вин содержат терамин и диоксифенилаланин, которые могут вызывать гипертонический криз в случае приема их в сочетании с ингибиторами МАО.

От ПР следует отличать признаки передозировки препарата, обусловленные повышенной чувствительностью или избыточной дозой.

Длительное употребление алкоголя, особенно при хроническом алкоголизме, вызывает индукцию микросомальных ферментов печени, прежде всего системы цитохрама р-450, что приводит к усилению метоболизма многих ЛС. Тогда действие их ослабляется, развивается лекарственная толерантность. Это, в частности, относится к противосудорожным, противодиабетическим, диуретическим средствам, препаратам наперстянки, нитроглицерина и др. Сверхдлительное же употребление алкоголя, ведущее к поражению печени и снижению активности микросомальных ферментов, снижает метаболизм ЛС и вызывает усиление их действия.

Многие ЛС тормозят метоболизм этанола на стадии ацетальдегида. Так проявляется тетурамоподобное действие. Напомним, что тетурам — это наиболее универсальный ингибитор метаболизма этанола. Подобные эффекты свойственны нитрофуранам, метронидазолу, никотиновой кислоте, акрихину, бутадиону, левомицетину, оральным противодиабетическим средствам, этакриновой кислоте. В связи с возможностью возникновения тетурамоподобной реакции сочетание этих средств с алкоголем абсолютно недопустимо!

Фруктоза, особенно с аскорбиновой кислотой, в меньшей степени фенобарбитал, пероральные противозачаточные средства, бутамид стимулирует гидроксилирование этанола, ускоряет его метаболизм и уменьшает токсические эффекты.

Таким образом, учет и прогнозирование ПР лекарственной терапии поможет улучшить безопасность лекарственной терапии, качество лекарственного обеспечения населения, что в итоге улучшит показатели общественного здравоохранения, поможет реализации национального проекта «Здоровье».