Первичный билиарный холангит

Код: 1033 • Редакция: 1

1.1 Определение заболевания или состояния

Первичный билиарный холангит (ПБХ, прежнее название — первичный билиарный цирроз (ПБЦ)) [1] — это аутоиммунное холестатическое заболевание печени, которое характеризуется наличием антимитохондриальных антител (АМА) или специфических антинуклеарных антител (АНА), а по данным гистологического исследования — негнойным гранулематозным лимфоцитарным холангитом мелких желчных протоков и дуктопенией [2]. ПБХ отличает хроническое прогрессирующее течение с развитием фиброза, а в терминальной стадии — цирроза печени (ЦП) и печеночной недостаточности.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Этиология и патогенез заболевания расшифрованы не полностью [3]. Важную роль играют генетические, эпигенетические, иммунологические факторы, а также факторы внешней среды [4]. На роль генетической предрасположенности указывает тот факт, что у каждого 20-го пациента с ПБХ наблюдается отягощенный семейный анамнез по заболеванию. Вероятность развития различной аутоиммунной патологии, в частности аутоиммунного тиреоидита, целиакии и склеродермии, выше как у больного ПБХ, так и его родственников. Несмотря на то что генетические факторы, очевидно, играют определенную роль в возникновении ПБХ, заболевание не является следствием единственной генетической мутации [5]. Предполагается наличие запускающего (триггерного) фактора у генетически восприимчивого индивидуума. Такими факторами могут быть курение, воздействие токсинов и инфекционных агентов, способных нарушить иммунологическую толерантность [3, 5]. Микробы могут выступать в качестве перекрестных антигенов и вызывать молекулярную мимикрию, инициируя аутоиммунные реакции против внутрипеченочных желчных протоков [4]. Полногеномный поиск ассоциаций (Genome-Wide Association Studies — GWAS) выявил множество генов, отвечающих за восприимчивость к ПБХ как в человеческих лейкоцитарных антигенах (human leucocyte antigen — HLA), так и в не-HLA-локусах [6]. Показано, что у европейцев HLA DRB1*11 и HLA-DRB1*13 обладают защитными свойствами по отношению к ПБХ [7].

В патогенез ПБХ вовлечена врожденная иммунная система, что подтверждается гранулематозным воспалением, гиперсекрецией провоспалительных цитокинов и иммуноглобулина М (IgM), повышением содержания NK- (natural killers — естественных киллеров) и NKT-клеток [8]. Молекулярные паттерны, ассоциированные с патогенами (pathogen-associated molecular patterns — PAMP), могут связываться с toll-подобными рецепторами (TLR) на поверхности клеток билиарного эпителия и клеток врожденной иммунной системы, тем самым выступая в качестве триггера для формирования иммунного ответа [9]. В свою очередь моноциты, активируемые PAMP через toll-подобные рецепторы, участвуют в модуляции или усилении адаптивного клеточного иммунного ответа через секрецию провоспалительных цитокинов (интерлейкин-1, -6, -12, фактор некроза опухоли-α) [10]. По мере прогрессирования ПБХ аномально накапливающиеся желчные кислоты могут передавать сигналы через различные ядерные рецепторы, регулируя тем самым иммунные реакции [3].

Адаптивный иммунитет также участвует в патогенезе ПБХ, на это указывает наличие в высокой концентрации АМА и увеличение числа антигенспецифичных CD4⁺ и CD8⁺ Т-клеток. CD8⁺ Т-лимфоциты доминируют в лимфоцитарном инфильтрате ткани печени при ПБХ. Они экспрессируют FAS-лиганд и секретируют перфорины, что ведет к апоптозу билиарного эпителия [11]. У пациентов с ПБХ и их родственников снижено число регуляторных Т-лимфоцитов, что может объяснять снижение иммунологической толерантности при этом заболевании. Поврежденный билиарный эпителий может экспрессировать повышенные уровни молекул HLA II класса, и действовать как непрофессиональные антигенпрезентирующие клетки. Взаимодействие билиарного эпителия и Т-клеток может приводить к повреждению и потере желчных протоков — ключевой характеристике прогрессирования заболевания [12]. Изменение физиологии клеток эпителия желчевыводящих путей, в частности потеря так называемого защитного «бикарбонатного зонтика», ведет к накоплению гидрофобных желчных кислот, что еще более повышает чувствительность холангиоцитов к апоптозу. Роль цитотоксических желчных кислот в патогенезе заболевания подтверждает тот факт, что наиболее эффективными методами лечения ПБХ являются методы, включающие модуляцию гомеостаза желчных кислот, в отличие от иммуномодуляции [13, 14].

Таким образом, ПБХ отражает последствия иммунного и клеточного повреждения билиарного эпителия. Симптомы ПБХ обусловлены длительно существующим холестазом. Разрушение желчных протоков в конечном счете ведет к портальному воспалению, фиброзу и в итоге к ЦП и печеночной недостаточности [2, 3].

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

ПБХ болеют люди всех рас и этнических групп, но наблюдаются значительные географические особенности в распространенности заболевания [15–17]. В Европе заболеваемость и распространенность ПБХ составляют 0,3–5,8 и 1,9–40,2 на 100 тысяч населения соответственно [2, 3]. В Азиатско-Тихоокеанском регионе заболеваемость и распространенность ПБХ — 8,4 и 98,2–118,8 на 1 млн населения соответственно [3]. Достоверных данных по заболеваемости ПБХ в Российской Федерации в настоящее время нет [18].

Подавляющее большинство больных — это женщины среднего возраста. ПБХ обычно выявляется в возрасте 40–60 лет и исключительно редко встречается у лиц моложе 25 лет [19, 20]. Данные многочисленных исследований указывают на то, что ПБХ болеет 1 из 800–1000 женщин старше 40–45 лет [2, 15]. В исследованиях, проведенных в XX веке, соотношение женщин и мужчин составляло 9–10 : 1. В недавних популяционных исследованиях показано, что это соотношение может быть более низким — 2–5 : 1 [21–23]. Возможные причины таких сильных различий по полу разнообразны и до сих пор не полностью изучены. У мужчин заболевание чаще диагностируют в старшем возрасте и, как правило, на поздней стадии заболевания. Биохимический ответ на терапию урсодезоксихолевой кислотой** (УДХК**) у мужчин хуже, заболевание чаще прогрессирует до ЦП, у них выше, чем у женщин, риск смерти, трансплантации печени (ТП) и развития гепатоцеллюлярного рака (ГЦР) [24, 25] (см. раздел 3.1.4.2 «ПБХ у мужчин»).

Эпидемиологические исследования демонстрируют тенденцию к росту распространенности и заболеваемости ПБХ в последние десятилетия, что может быть связано с повышенным воздействием неизвестного в настоящее время этиологического фактора внешней среды либо ростом числа пожилых людей, подверженных риску ПБХ, увеличением выживаемости пациентов на фоне лечения, а также улучшением диагностики заболевания [23, 26].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

К74.3 — первичный билиарный цирроз (первичный билиарный холангит).

При ПБХ с признаками других аутоимунных заболеваний печени (вариантные синдромы) диагноз устанавливается по ведущему процессу (ПБХ, аутоимунный гепатит (АИГ), первичный склерозирующий холангит (ПСХ)) (см. подробнее в разделах 1.6.2.1, 2.5.2).

1.5 Классификация заболевания или состояния

Классификация, стадирование, стратификация риска

Общепринятой классификации ПБХ не существует. С точки зрения практической деятельности и стратификации риска осложнений наиболее удобным представляется разделение на раннюю (гистологическая стадия I–II) и позднюю (гистологическая стадия III–IV) стадии ПБХ, имеющие различные клинические, патогенетические и прогностические особенности [2, 28–30].

• Рекомендуется выделять раннюю и позднюю стадии ПБХ с целью стратификации риска осложнений на основании оценки определения уровней билирубина, альбумина в крови, жесткости печени и, при наличии, гистологических данных [2, 28–31].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. Поскольку биопсия печени при ПБХ выполняется редко, для деления на стадии предложено использовать оценку жесткости печени, полученную методом транзиентной эластографии (ТЭ), и наличие/отсутствие отклонений в лабораторных показателях ее функции (сывороточный альбумин, билирубин) [2].

А. Критерии ранней стадии ПБХ:

1. Уровни билирубина и альбумина в сыворотке крови: оба параметра в пределах референтных значений.

2. Данные ТЭ печени: жесткость печени < 9,3 кПа.

3. При наличии результатов патолого-анатомического исследования ткани печени: незначительный фиброз или его отсутствие.

Б. Критерии поздней стадии ПБХ:

1. Уровни альбумина и общего билирубина в сыворотке крови: билирубин > верхней границы нормы (ВГН) и (или) альбумин < нижней границы нормы (НГН) (при отсутствии других явных причин их отклонений).

2. Данные ТЭ печени: жесткость печени ≥ 9,3 кПа.

3. При патолого-анатомическом исследовании ткани печени: мостовидный фиброз или ЦП [2, 28–31].

Показатели жесткости печени, используемые для стадирования, постоянно пересматриваются. EASL (European Association for the Study of the Liver — Европейская организация по изучению печени) в 2017 г. на основании данных небольшого когортного клинического исследования (КИ) предложила считать пороговой цифрой 9,6 кПа [2, 32]. Но более поздний метаанализ определил среднее пороговое значение жесткости печени для стадии F3 в 9,28 кПа [31] (в практической деятельности целесообразно округлять до 9,3 кПа).

Дополнительно к стадии ПБХ по данным определения жесткости печени возможно указывать риск осложнений: низкий, средний и высокий (< 8, 8–15, > 15 кПа, соответственно) [33] (см. раздел 5.1 «Стратификация рисков прогрессирования и развития осложнений»).

При описании отдельных фенотипов и особых форм ПБХ возможно использовать термины:

- классический (АМА-позитивный) ПБХ;

- АМА-негативный (анти-gp210/анти-sp-100-позитивный ПБХ) (см. разделы 1.6.3 «Особые формы», 2.3.2 «Иммунологическая диагностика»);

- серонегативный ПБХ (АМА/анти-gp210/анти-sp-100-негативный ПБХ);

- ПБХ с признаками АИГ (ПБХ/АИГ), ПБХ с признаками ПСХ (ПСХ/АИГ) (также называемые вариантные синдромы) (см. раздел 1.6.2.1) [2, 39–41].

Морфологические классификации.

Предложены многочисленные морфологические классификации ПБХ (см. Приложение А3.2). Основные классификации, созданные в XX веке (P. J. Scheuer, 1967; H. Popper, F. Schaffner, 1970; J. Ludwig, 1978) [34–37], стадируют ПБХ прежде всего на основании распространенности поражения и выраженности фиброза:

стадия I — ограниченное портальное воспаление с выраженным поражением желчных протоков или без него;

стадия II — перипортальное поражение, распространяющееся в печеночную паренхиму (интерфейсный гепатит);

стадия III — формирование фиброзных септ в исходе повреждения паренхимы печени;

стадия IV — формирование ЦП [43].

Y. Nakanuma et al. (2013) разработана система оценки, которая вводит новую концепцию градации ПБХ, оценивает активность холангита, активность гепатита и определяет стадию заболевания на основе наличия фиброза, отложения орсеин-положительных гранул и утраты желчных протоков. Она продемонстрировала наибольшую прогностическую ценность, особенно в отношении развития ЦП и его осложнений [97, 184, 185], но требует дополнительной окраски орсеином. Система оценки, D. Wendum et al., оценивает фиброз, дуктопению и интерфейсный гепатит по отдельности, показала хорошую корреляцию с лабораторными показателями состояния печени [38].

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

1.6.1 Клинические проявления ПБХ

ПБХ не имеет строго специфичной клинической симптоматики, нередко протекает бессимптомно в течение многих лет и диагностируется на основании изменения лабораторных показателей, выявленных при рутинном обследовании. Бессимптомное течение ПБХ затрудняет своевременную диагностику данного заболевания и, как правило, приводит к обращению за медицинской помощью пациентов на поздних стадиях (в том числе на стадии декомпенсированного ЦП) [2, 22]. Течение ПБХ в 36–89 % случаев приобретает симптоматический характер за период от 4,5 до 17,8 года, и среднее время от постановки диагноза до появления симптомов колеблется от 2 до 4,2 года [43].

Слабость/утомляемость/усталость являются одним из наиболее распространенных симптомов и для 50–78 % пациентов с ПБХ могут служить единственным проявлением заболевания. Они носят относительно постоянный характер или, медленно прогрессируя, с течением времени оказывают значительное негативное влияние не только на качество жизни, но и на общую выживаемость [43]. Слабость/утомляемость/усталость также ассоциированы с ортостатической гипотензией, дневной сонливостью, когнитивными нарушениями [44–47].

Кожный зуд — второй по распространенности симптом при ПБХ, от которого страдают от 40 до 80 % пациентов [48]. Этот симптом не является патогномоничным для ПБХ, может возникнуть на любой стадии заболевания [49], его интенсивность может варьировать, часто не имея четкой связи со стадией или активностью заболевания [2, 45, 47]. Зуд чаще всего усиливается в ночное время, преимущественно на ладонях и подошвах, но может распространяться на другие участки тела с интенсивностью от легкого до нестерпимого, нередко приводя к бессоннице, усугублению усталости, депрессии, значительному ухудшению качества жизни, социальной изоляции и суициду [50]. На поздних стадиях заболевания часто отмечается снижение интенсивности зуда [48].

Результаты физикального обследования пациентов с ПБХ значительно варьируют и зависят от стадии заболевания. Часто встречаются кожные изменения, такие как гиперпигментация, экскориации, ксантомы и ксантелазмы, а также желтизна кожных покровов и слизистых. У бессимптомных пациентов физикальный осмотр может не выявить никаких отклонений. По мере прогрессирования болезни выявляются гепато– и спленомегалия, а также другие признаки портальной гипертензии (ПГ) и ЦП.

У пациентов с тяжелым холестазом и (или) на поздней стадии болезни могут наблюдаться признаки стеатореи, вплоть до развития клинической картины дефицита жирорастворимых витаминов [51].

Нарушение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) при ПБХ не имеет клинических проявлений до формирования остеопоретических переломов с развитием симптоматики в зависимости от локализации перелома. Типичный признак компрессионного перелома тел позвонков — боль в области спины, часто хроническая, однако яркой клинической картины может не быть, и только при физикальном обследовании выявляется уменьшение роста и (или) кифотическая деформация позвоночника («вдовий горб») (подробно см. Клинические рекомендации (КР) «Патологические переломы, осложняющие остеопороз») [52].

1.6.2 ПБХ и другие иммуноопосредованные заболевания

1.6.2.1 Вариантные синдромы ПБХ/АИГ и ПБХ/ПСХ

АИГ, ПБХ и ПСХ в настоящее время рассматриваются как самостоятельные АИЗП [27, 53]. Однако в ряде случаев у пациентов могут одновременно наблюдаться клинические, биохимические, серологические и гистологические признаки сразу нескольких этих заболеваний [27, 53].

Эксперты — составители данных клинических рекомендаций поддерживают предложение International AutoImmune Hepatitis Group (Международная рабочая группа по АИГ, IAIHG, 2011) [27], согласно которому АИЗП следует классифицировать в соответствии с преобладающими признаками АИГ, ПБХ, ПСХ, и пациенты с перекрывающимися признаками не рассматриваются как страдающие несколькими нозологическими формами. Эта номенклатура призвана упростить процесс постановки, формулировки диагноза и выбора терапии для практикующих врачей [27]. В англоязычной литературе последние время иcпользуется и поддержан IAIHG термин вариантный синдром ПБХ – АИГ [582] (понятие «вариантный синдром» используется для описания атипичного течения известного заболевания). Термин overlap syndrome (перекрестный синдром) последние годы перестает применяться, так как не отражает сущность состояния.

Описаны ПБХ с признаками АИГ и ПБХ с признаками ПСХ/ПСХ мелких протоков, а также АИГ с обоими холестатическими заболеваниями — ПБХ и ПСХ [27, 53]. Данные о заболеваемости и распространенности вариантных синдромов ПБХ разнятся, что объясняется отсутствием единых валидированных критериев диагностики. До 13 % [54] пациентов с АИГ имеют признаки ПБХ [53]. При ПБХ признаки АИГ выявляются у 8–10 % пациентов [55]. Признаки ПБХ и АИГ чаще возникают одновременно, но могут дебютировать последовательно в разном порядке [56].

Описаны единичные случаи и серии клинических наблюдений вариантного синдрома ПБХ/ПСХ, большинство зарегистрированы у женщин в возрасте 35–72 лет [57, 58]. Ранними симптомами ПБХ/ПСХ являются слабость, утомляемость, кожный зуд [59]. При прогрессировании заболевания симптомы обусловлены развитием осложнений ЦП, холестаза, стриктурами крупных желчных протоков и др. [57].

Аналогично классическим формам ПБХ, АИГ и ПСХ, пациенты с вариантным cиндромом ПБХ на ранних стадиях могут не иметь симптомов [60, 61], а у до 50 % пациентов на момент постановки диагноза наблюдаются только изменения лабораторных печеночных маркеров [2, 56, 59].

ПБХ/АИГ имеет худший прогноз в сравнении с классическим течением ПБХ. В шестилетнем наблюдательном исследовании 135 пациентов с ПБХ, из которых 29 имели ПБХ/АИГ, последние чаще имели осложнения, такие как ПГ, а также худший прогноз для жизни до ТП [62]. В крупном исследовании, включавшем ретроспективную оценку 142 594 карт пациентов, пациенты с вариантным синдромом имели худший прогноз с высокой частотой осложнений ЦП и риска сепсиса [63]. 

1.6.2.2 ПБХ и другие иммуноопосредованные заболевания

ПБХ более чем в половине случаев сочетается с другими иммунозависимыми, прежде всего аутоиммунными заболеваниями (АИЗ), что обусловлено существованием общих патогенетических механизмов, включая генетическую предрасположенность [6, 64]. Свыше 80 % генетических локусов, определяющих предрасположенность к развитию ПБХ, перекрываются с локусами, ассоциированными с другими АИЗ [65, 66].

Показана взаимосвязь между ПБХ и другими АИЗ: ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, синдромом Шегрена, системной склеродермией, аутоиммунным тиреоидитом, воспалительными заболеваниями кишечника, псориазом и другими [67–71].

АИЗ, коморбидные с ПБХ, могут манифестировать в любое время — как до, так и после формирования развернутой клинической картины основного заболевания и обусловливать поражение широкого круга органов и систем.

Систематический обзор и метаанализ (включено 129 публикаций и 133 исследований) показали, что при ПБХ наиболее распространенным заболеванием был синдром Шегрена (21,4 % против 3 % у людей без ПБХ), за ним следовали соответственно синдром Рейно (12,3 % против 1 %), ревматоидный артрит (5 % против 3 %), системная склеродермия (3,7 % против 0 %) и системная красная волчанка (2 % против 0 %) [72]. Часто выявляемым при ПБХ заболеванием явлется аутоиммунный тиреоидит (см. таблицу 1). Из-за коморбидных АИЗ у пациентов с ПБХ часто встречаются такие симптомы, как сухость слизистых глаз и (или) ротовой полости, артралгии, миалгии.

Таблица 1. Спектр аутоиммунных коморбидных заболеваний, наиболее часто выявляемым у пациентов с ПБХ [70, 564–569]

Высокая распространенность сопутствующей ПБХ иммунопатологии, в спектре которой значимо преобладают системные аутоиммунные ревматические заболевания, возможность их стертого, латентного течения диктуют необходимость высокого уровня диагностической настороженности в ходе курации данной категории больных (см. разделы 2.5.2 «Диагностика в особых группах» и 3.1.4.6 «Лечение при иммуноопосредованных заболеваниях, ассоциированных с ПБХ»). Наличие сопутствующих АИЗ дополняет клиническую характеристику ПБХ, что позволяет выделять его различные фенотипы (варианты), но не оказывает влияния на исход ПБХ [73].

Тотальный скрининг всех пациентов с ПБХ для исключения сопутствующих АИЗ нецелесообразен. Но при наличии клинического подозрения на сосуществование другого АИЗ необходимо провести соответствующее обследование [2, 74] (см. таблица 2, а также раздел 2.5.2 «Диагностика в особых группах»).

Таблица 2. Спектр клинических проявлений, позволяющих заподозрить развитие коморбидной ревматической патологии, ассоциированной с ПБХ, и основные выявляемые при обследовании изменения [219, 222, 570–572].

 1.6.3 Особые формы ПБХ

Выделяют особые формы, или варианты, ПБХ, отличающиеся от классической формы: ПБХ/АИГ и ПБХ/ПСХ (вариантные синдромы, рассмотрены выше в разделе 1.6.2.1); серонегативный ПБХ; АМА-негативный и серонегативный ПБХ, а также изолированную АМА-позитивность без лабораторных признаков холестаза.

Серонегативный ПБХ характеризуется наличием лабораторных признаков холестаза и гистологических критериев ПБХ при отсутствии АМА и специфических АНА (анти-sp100, анти-gp210). Встречается, по данным некрупных когорт, в 9,75–22 % случаев ПБХ [75, 76]. У таких пациентов в 30 % случаев могут быть обнаружены АНА, но неспецифичные для ПБХ. Остальные признаки заболевания при серонегативном ПБХ сопоставимы с таковыми при классическом ПБХ [76].

АМА-негативный ПБХ — форма заболевания, при которой отсутствуют АМА, но определяются специфические АНА (анти-sp100, анти-gp210) в сочетании с лабораторными признаками холестаза и (или) гистологическими критериями ПБХ. Встречается чаще остальных особых форм ПБХ. Характеризуется менее выраженным кожным зудом и более частой ассоциацией с другими АИЗ [77]. По некоторым данным, при АМА-негативном ПБХ уровень лабораторных показателей холестаза и иммуноглобулина G (IgG) в сыворотке крови несколько ниже [77], а концентрация сывороточных γ-глобулинов выше, чем при классическом ПБХ [78]. Также у этих пациентов реже выявляются DRB1*08 и DQB1*04 [79]. Морфологические изменения при АМА-негативном ПБХ мало отличаются от АМА-позитивной формы, демонстрируя лишь несколько более выраженное повреждение и дуктопению [80, 81]. Частота ответа на терапию УДХК** АМА-негативного ПБХ считается сопоставимой с классической формой ПБХ [82], однако имеются данные о худшем прогнозе, чем при АМА-положительном ПБХ, что, возможно, является следствием поздней диагностики этой формы [83].

АМА-позитивность без биохимических и клинических проявлений холестаза. Специфические АМА обнаруживаются как у здоровых людей, так и при других АИЗ — при АИГ, воспалительных миопатиях. В то же время известно, что АМА-М2 могут циркулировать в сыворотке крови за месяцы и даже годы до клинико-лабораторной манифестации ПБХ [84]. Однако риск развития ПБХ при этом довольно низкий: пятилетняя заболеваемость ПБХ среди пациентов с нормальной щелочной фосфатазой (ЩФ) и обнаружением АМА составляет 4,2–16,0 % [85, 86]. Но по данным некрупных исследований более 80 % АМА-позитивных людей без исходных лабораторных маркеров холестаза имеют гистологические признаки ПБХ [87, 88].

2. Диагностика

Критерии установления диагноза /состояния.

• Рекомендуется для установления пациентам диагноза ПБХ использовать следующие критерии:

а) повышение активности сывороточной ЩФ > 1,5 ВГН в течение более 24 нед., сопровождающееся повышением активности ГГТ;

б) патогномоничные аутоантитела (АМА/АМА-М2, и (или) анти-spl00, и (или) анти-gp210);

в) типичные для ПБХ гистологические признаки (негнойный деструктивный холангит, утрата междольковых желчных протоков).

Для постановки диагноза достаточно выявить два критерия [43, 47, 135, 161, 178].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. К критериям ПБХ относят [43, 161, 178]:

1) повышение уровня ЩФ > 1,5 ВГН, которое не может быть объяснено другими заболеваниями. При классическом течении ПБХ ЩФ постоянно повышена (при отсутствии лечения), и для постановки диагноза необходимо минимум двукратное выявление ее повышения в течение 24 нед. Печеночное происхождение ЩФ подтверждается одновременным повышением ГГТ [161]. При этом должны быть исключены другие причины холестаза (например, внепеченочный холестаз с помощью визуализирующих исследований) [47];

2) наличие АМА/АМА-М2 или других специфических аутоантител к ПБХ (анти-spl00 или анти-gp210) (см. раздел 2.3.2 «Иммунологическая диагностика»);

3) гистологические признаки негнойного деструктивного холангита и деструкции междольковых желчных протоков [43] (см. раздел 2.5.1 «Морфологическая диагностика»).

При наличии критериев а и б для постановки диагноза ПБХ биопсия печени (чрескожная биопсия печени, биопсия печени при помощи лапароскопии) и патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала пункционной биопсии печени не требуются.

• Рекомендуется провести прием (осмотр, консультацию) врача-гастроэнтеролога первичный  пациентам с предполагаемым ПБХ, а при недоступности — прием (осмотр, консультацию) врача-терапевта первичный или прием (осмотр, консультацию) врача общей практики (семейного врача) первичный для назначения обследования и лечения [15, 89].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

2.1 Жалобы и анамнез

Сбор жалоб и анамнеза при ПБХ проводится по стандартным принципам. Жалобы могут отсутствовать (асимптомный ПБХ). Характерные жалобы при ПБХ — слабость/утомляемость, кожный зуд, изменения кожи и слизистых (сухость, гиперпигментация, ксантомы/ксантелазмы) и т. п. — подробно описаны в разделе 1.6.1 «Клинические проявления ПБХ».

При сборе анамнеза следует уточнить факторы риска развития других заболеваний печени, которые могут протекать с холестазом (лекарственный анамнез, а также потребление фитопродуктов, биологически активных добавок, вредные привычки, сведения о перенесенных или хронических инфекциях, перенесенные абдоминальные операции и пр.). Необходимо выявить, когда появились первые признаки заболевания (жалобы, симптомы, изменение гепатоспецифичных лабораторных данных). Имеет значение наследственный анамнез. Требуется оценить коморбидный статус (установленные ранее другие АИЗ и заболевания, которые могут повлиять на состояние печени и лечение), а также выявить возможные признаки метаболического синдрома и АИЗ, не диагностированных ранее.

2.2 Физикальное обследование

Осмотр, пальпация, перкуссия у пациентов с ПБХ проводятся по стандартному протоколу. При осмотре внешние проявления могут полностью отсутствовать.

Наиболее часто при осмотре пациента с ПБХ выявляются различные изменения кожных покровов: гиперпигментация и сухость кожных покровов, следы расчесов, ксантелазмы век, ксантомы в области суставов, сухожилий, ягодиц [2]. Желтушность кожных покровов развивается, как правило, через 6 месяцев — 2 года от появления кожного зуда при отсутствии лечения. Может наблюдаться прогрессирующая потеря массы тела и стеаторея [41].

Следует обращать внимание на признаки АИЗ, ассоциированных с ПБХ: увеличение размеров щитовидной железы, глазные симптомы (признаки заболевания щитовидной железы), изменения кожи и слизистых (зоны депигментации (витилиго), сетчатое ливедо, сухость, цианоз, признаки кожного васкулита), изменения кончиков пальцев рук (склеродактилия, признаки синдрома Рейно), изменения формы и подвижности суставов и т. п. [90].

При пальпации, возможно, но не обязательно, обнаружение признаков гепатомегалии различной степени выраженности [41]. При формировании фиброза консистенция печени будет меняться в сторону уплотнения с потерей эластичности, а при ЦП пальпаторно будет определяться острый, иногда бугристый край печени. На стадии ЦП возможно выявление сосудистых звездочек, спленомегалии, асцита, отеков, саркопении, признаков печеночной энцефалопатии (ПЭ). Для выявления признаков декомпенсации ЦП следует руководствоваться КР «Цирроз и фиброз печени».

2.3 Лабораторные исследования

2.3.1 Основные лабораторные показатели

• Рекомендуется пациентам с предполагаемым или установленным ПБХ выполнить общий (клинический) анализ крови, исследование скорости оседания эритроцитов (СОЭ) для своевременного выявления цитопении, признаков ассоциированных с ПБХ заболеваний [2, 41, 91, 92, 574].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. У пациентов с ПБХ часто наблюдается ускорение СОЭ [92]. Отклонения в гемограмме обычно возникают на стадии ЦП (тромбоцитопения, а также анемия, лейкопения). При этом тромбоцитопения и лейкопения имеют прогностическое значение [2, 93]. Изменение параметров общего (клинического) анализа крови (анемия, лейкопения) может указывать на ассоциированные с ПБХ внепеченочные АИЗ — аутоиммунную гемолитическую анемию, тромбоцитопеническую пурпуру и др. [73, 93]. 

• Рекомендуется у всех пациентов с клиническими или иными признаками хронического холестаза рассматривать диагноз ПБХ и выполнять определение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) в крови, определение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) в крови для своевременного установления диагноза [2, 91, 94].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Холестаз считается хроническим при продолжительности более 6 мес. [2]. Он может протекать бессимптомно или проявляться гепатогенной слабостью/утомляемостью, кожным зудом, дискомфортом в правом подреберье и желтухой, развитием ксантом и ксантелазм [95]. Из сывороточных маркеров холестаза диагностически значимым для ПБХ считается повышение активности ЩФ > 1,5 ВГН [2, 96] и является ранним признаком заболевания [91, 97]. Печеночное происхождение повышенной активности ЩФ подтверждается одновременным увеличением активности ГГТ, так как при внутрипеченочном холестазе наблюдается корреляция между этими показателями [2, 47, 91]. Повышенный уровень ГГТ может наблюдаться до увеличения активности ЩФ [98]. Возможен ранний ПБХ при нормальном уровне ЩФ [87] (см. разделы 1.6.3 «Особые формы ПБХ», 2.5.2 «Диагностика в особых группах»).

Выявление хронического холестаза требует исключения внепеченочной билиарной обструкции с помощью визуализирующих методов исследований (см. раздел 2.4 «Инструментальные диагностические исследования»). 

• Рекомендуется пациентам с установленным или предполагаемым диагнозом ПБХ выполнить определение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в крови и определение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) в крови для дифференциальной диагностики ПБХ, выявления признаков ПБХ/АИГ (вариантный синдром), расчета индексов, направленных на стратификацию риска [2, 94].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. Для ПБХ характерно умеренное повышение трансаминаз, может наблюдаться их нормальный уровень [41, 91, 94]. Если у пациента с ПБХ уровень АЛТ (АСТ) > 5 ВГН, следует обсуждать вопрос о возможном ПБХ/АИГ [27] (подробнее см. в разделе 2.6.2.1 «Диагностика ПБХ/АИГ, ПБХ/ПСХ»).

Соотношение АСТ/АЛТ у пациентов с ПБХ исследовалось как возможный маркер развития ЦП [99, 100]. Показано, что повышение соотношения АСТ/АЛТ > 1,1 является предиктором ЦП у пациентов с ПБХ [99], хотя чувствительность этого метода низкая [100]. 

• Рекомендуется пациентам с установленным или предполагаемым диагнозом ПБХ выполнить исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови, исследование уровня альбумина в крови для оценки функции печени, определения стадии заболевания и стратификации риска неблагоприятных исходов [2, 15, 101].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. Повышение уровня общего билирубина и снижение альбумина — обычно признаки поздней стадии заболевания [15]. Причиной развития гипербилирубинемии (преимущественно за счет конъюгированной (прямой, связанной) фракции) является прежде всего нарушение оттока желчи вследствие повреждения желчных протоков [91], а ее выраженность определяется тяжестью дуктопении и билиарного ступенчатого некроза [102]. Сывороточный билирубин считается основным предиктором неблагоприятного исхода при ПБХ [2, 103] и входит в основные индексы прогноза (см. раздел 5.1 «Стратификация рисков прогрессирования и развития осложнений»).

Повышение билирубина может наблюдаться при первичной манифестации. В 9 % случаев холестатическая желтуха наблюдалась у пациентов с ранними гистологическими стадиями ПБХ, но с морфологическими признаками выраженного поражения желчных протоков и длительного холестаза [104].

При формировании печеночной недостаточности развивается снижение уровня альбумина при сохраняющемся нормальном либо незначительно сниженной концентрации общего белка [91]. Альбумин сыворотки крови — не только показатель синтетической функции печени, но и маркер нутриционных нарушений и фактор прогноза [91, 105].

На основании уровней сывороточного альбумина и билирубина может быть оценена печеночная функция по шкале альбумина — билирубина (ALBI) (см. Приложение Г5). В КИ с участием 409 пациентов с ПБХ площади под ROC-кривыми (AUROC) через 3, 5 и 10 лет после начала наблюдения составили для индекса ALBI 0,94; 0,91 и 0,90 соответственно и были выше, чем у шкалы Чайлд — Пью [101]. В другом КИ пороговое значение ALBI – 2,24 эффективно выявляло пациентов с положительным ответом на терапию УДХК**, а ALBI – 2,07 эффективно исключало пациентов с ПБХ с низким риском пятилетних событий, связанных с печенью [106].

Вышеуказанные лабораторные показатели используются для определения прогностического класса ЦП по Чайлд — Пью и расчета MELD (The Model for End-Stage Liver Disease — модель терминальной стадии заболевания печени (см. Приложения Г1, Г3) [107]. 

• Рекомендуется пациентам с ПБХ выполнить определение общего (клинического) анализа мочи для выявления ассоциированных заболеваний [108–112].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. В нескольких крупномасштабных КИ «случай — контроль» показана ассоциация ПБХ с рецидивирующей инфекцией мочевыводящих путей [110–112]. Кроме того, ПБХ ассоциирован с рядом заболеваний почек, прежде всего с дистальным почечным канальцевым ацидозом, реже — синдромом Фанкони, мембранозной нефропатией, микроскопическим полиангиитом и тубулоинтерстициальным нефритом [108, 109, 113, 114]. 

• Рекомендуется отдельным пациентам с ПБХ выполнить исследования уровня креатинина, натрия в крови для оценки функции почек, выявления ассоциированных с ПБХ заболеваний и осложнений, оценки показаний к ТП [15, 108, 117].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. Указанная выше ассоциация ПБХ с рядом заболеваний почек определяет необходимость оценки их функции (уровень креатинина с расчетом показателя скорости клубочковой фильтрации). Снижение уровня креатинина отражает дефицит мышечной ткани (саркопению) и является неблагоприятным прогностическим маркером [115]. Оценка функции почек важна при планировании терапии фибратами [116] и на поздних стадиях заболевания. У пациентов с ЦП креатинин используется для расчета MELD и ее модификаций (см. Приложение Г3) [107]. Изменение уровня калия при ПБХ обычно вторично по отношению к заболеванию почек [117]. Гипонатриемия у пациентов с заболеваниями печени, включая ПБХ, ассоциирована с повышением смертности, обычно наблюдается у пациентов с декомпенсированным ЦП и печеночной недостаточностью [118]. Имеющаяся у пациентов с ПБХ гиперлипидемия может влиять на определение уровней электролитов (в особенности при использовании косвенных методов измерения), приводя к ложному снижению их значений [119]. 

• Рекомендуется пациентам с предполагаемым и установленным ПБХ определение международного нормализованного отношения и (или) определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме, а у отдельных пациентов выполнение коагулограммы (ориентировочного исследования системы гемостаза) для оценки тяжести заболевания, функции печени и косвенной оценки риска кровотечения/тромбоза [15, 120, 121].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. На ранней стадии ПБХ лабораторные показатели прокоагуляции, антикоагуляции и фибринолиза остаются в пределах нормы [91]. Но у части пациентов может возникать гиперкоагуляция [121]. При развитии печеночной недостаточности при ПБХ отмечается снижение синтеза плазменных факторов коагуляции, что находит отражение в повышении международного нормализованного отношения (МНО) [91, 107]. Следует учитывать, что при поздних стадиях ПБХ повышение МНО может быть результатом не снижения функции печени, а дефицита витамина К [120]. 

• Рекомендуется всем пациентам с предполагаемым ПБХ с целью дифференциальной диагностики провести скрининговые серологические исследования для исключения вирусных гепатитов В и С: определение антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови; определение антител класса M и класса G к ядерному антигену (anti-HBc IgM, anti-HBc IgG) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови; определение суммарных антител классов M и G (anti-HCV IgG и anti-HCV IgM) к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus) в крови [2].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5). 

• Рекомендуется пациентам с ПБХ выполнить исследование уровня холестерина в крови, исследование уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в крови, исследование уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в крови, исследование уровня триглицеридов в крови для выявления нарушений липидного обмена [2, 15, 122, 575].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Гиперлипидемия — типичное проявление холестаза, наблюдается у 80 % пациентов с ПБХ [122]. Характерно повышение общего холестерина, который не имеет негативного влияния на кардиоваскулярный риск у пациентов с ПБХ [123]. На ранней стадии ПБХ повышается содержание липопротеинов очень низкой плотности и ЛПНП и значительно повышается ЛПВП. По мере прогрессирования заболевания уровень ЛПНП может увеличиваться, а ЛПВП снижается (но остается повышенным). Часть избыточного ЛПНП при ПБХ состоит из аномальной липопротеиновой частицы (липопротеина X), которая богата свободным холестерином и фосфолипидами и является антиатерогенной. Уровень триглицеридов обычно нормальный или слегка повышен [123–125]. Поскольку у пациентов с ПБХ повышен преимущественно уровень ЛПВП, но не ЛПНП, у них обычно не возникает повышенного риска смерти от атеросклеротических заболеваний (в отличие от пациентов с гиперлипидемией без ПБХ) [122, 123]. Оценка сердечно-сосудистых рисков при ПБХ и гиперлипидемии рассмотрена в разделе 5.1 «Стратификация рисков прогрессирования и развития осложнений». 

• Не рекомендуется при ПБХ в рутинной клинической практике использовать расчетные индексы (патентованные и непатентованные лабораторные тесты) для неинвазивной диагностики фиброза [126].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Неинвазивные лабораторные тесты (расчетные индексы) для диагностики фиброза широко применяются при многих заболеваниях печени, но при ПБХ их диагностическая ценность спорна. Преимущественно на небольших выборках изучалась возможность использования при ПБХ для стадирования и оценки прогноза таких тестов, как индекс фиброза на основе четырех факторов (FIB-4), индекс соотношения АСТ к тромбоцитам (APRI), FibroTest, тест повышенного фиброза печени (The Enhanced Liver Fibrosis, ELF) (последний не зарегистрирован в РФ) [100, 127–134].

Считается, что сывороточные тесты для оценки фиброза должны иметь AUROC 0,85–0,90 [100], но при ПБХ изучавшиеся тесты не достигают указанных значений в большинстве исследований (см. также раздел 2.6.3 «Стратификация рисков»). 

У пациентов с ПБХ на стадии ЦП объем дополнительных лабораторных и инструментальных обследований определяется в соответствии с актуальной версией КР «Цирроз и фиброз печени» для своевременного выявления осложнений [107]. 

2.3.2 Иммунологическая диагностика

У пациентов с ПБХ обнаружено более 60 типов аутоантител, но лишь некоторые считаются специфичными для ПБХ. Сывороточные АМА — основной иммунологический маркер ПБХ [2, 43, 135–138]. АМА — гетерогенная группа аутоантител, реагирующих с различными белками, расположенными на внутренней и наружной мембранах митохондрий (М1-М9). При ПБХ АМА вырабатываются преимущественно к антигену внутренней мембраны митохондрий М2, представляющему собой Е2-субъединицу пируватдегидрогеназного комплекса (PDH-E2/M2), входящего в состав дегидрогеназных комплексов 2-оксикислот (2-OADC). АМА-М2 (АМА к PDH-E2/M2) — патогномоничный, наиболее специфичный маркер ПБХ, встречающийся у 90–95 % пациентов [43, 136, 139]. Прочие разновидности ПБХ-ассоциированных АМА распознают другие компоненты 2-OADC (Е2-субъединицу оксоглутаратдегидрогеназного комплекса (OGDC-E2), Е2-субъединицу дегидрогеназного комплекса 2-оксикислот с разветвленной цепью (BCOADC-E2), E1α-субъединицу и E3 — связывающий белок PDH), но выявляются реже, чем АМА-М2 [135, 136, 140, 141].

Если пациенту выполнена непрямая реакция иммунофлюоресценции (НРИФ) на клеточной линии HЕp-2, то наличие АМА можно предположить благодаря митохондриальному/ретикулярному окрашиванию цитоплазмы (тип свечения цитоплазматический, митохондриальный — АС-21 в соответствии с номенклатурой Международного консенсуса по паттернам АНА (International consensus on ANA patterns — ICAP), диагностический титр ≥ 1 : 160) [142]. Сходный с АМА тип свечения демонстрируют и другие цитоплазматические аутоантитела, например антитела к кардиолипину [143]. Выявление антител с помощью НРИФ возможно подтверждать антиген-специфическими тестами, в том числе иммуноферментным анализом (ИФА), лайн-блотом или иммунохемилюминесценцией.

Определение других субтипов АМА, в том числе антител к OGDC-Е2, BCOADC-E2, E1α и E3-связывающему белку PDH, а также к рекомбинантному антигену MIT3, содержащему иммунодоминантные участки PDH-E2, BCOAD-E2, OGDC-E2, осуществляется с помощью ИФА, хемилюминисцентный иммунный анализ (ХЛИА) и иммуноблотинг ИБ и обычно не требуется в рутинной клинической практике [135, 140, 141, 143–145]. АНА при ПБХ могут быть направлены к специфическим мишеням — мембранному белку ядерной поры gp210 и ядерному антигену sp100 [145, 146]. У АМА-негативных больных ПБХ антитела к sp100 и (или) gp210 выявляются в 20–35 % случаев [135, 136, 147–150]. При использовании НРИФ на клеточной линии HЕp-2 могут быть выявлены такие типы свечения, как множественные точки в ядре (ICAP АС-6) и точечный мембранный ядерный (ICAP АС-12), характерные для антител к анти-sp-100 и анти-gp210 соответственно. Определение аутоантител осуществляется посредством подтверждающих тестов (ИБ, ИФА) [140, 142]. Совместно с анти-sp100 могут определяться антитела к белкам промиелоцитарного лейкоза (PML, sp140), также характеризующиеся типом ядерного свечения АС-6, но их клиническое значение неясно [3, 136, 142].

Кроме того, при ПБХ встречаются гомогенный (ICAP АС-1), центромерный (ICAP АС-3) и мелкогранулярный (ICAP АС-4) типы АНА. У 16 % АМА-негативных пациентов с ПБХ выявляются антитела к центромерам (направленных против центромерных нуклеопротеинов, CENT-A, B, C) [136, 147]. В НРИФ на HЕp-2-клетках данные аутоантитела индуцируют ядерный центромерный тип свечения (паттерн АС-3), к подтверждающим тестам относятся ИФА, ИБ, ХЛИА и мультиплексный иммунный анализ [142]. При ПБХ обнаружение этих аутоантител имеет ограниченную ценность, так как эти антитела являются диагностическими маркерами ряда АИЗ, ассоциированных с ПБХ (лимитированная системная склеродермия, синдром Рейно, болезнь Шегрена) [142, 147].

Описаны новые дополнительные иммунологические маркеры ПБХ — антитела к Kelh-like 12 и Hexokinase-1. Частота их обнаружения составляет 10–35 % [3], но их диагностическое и прогностическое значение нуждается в уточнении [3, 145]. 

• Рекомендуется у пациентов с повышением активности ЩФ в сыворотке крови и (или) другими признаками хронического холестаза выполнить определение содержания антител к антигенам митохондрий в крови (АМА или АМА-М2) для диагностики и дифференциальной диагностики ПБХ. Исследование выполняется методом НРИФ на тканевом комплексе криосрезов печени/почки/желудка лабораторных животных (диагностический титр ≥ 1 : 160) или методом ИФА [2, 3, 14, 15, 43, 47, 135, 140, 151, 152].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии. Первичное (скрининговое) исследование АМА  (определение содержания антител к антигенам митохондрий в крови) обычно выполняется методом НРИФ с использованием в качестве субстрата тканевого комплекса криосрезов печени/почек/желудка крыс (мышей) [143]. При положительном результате может быть выполнено выявление специфичных для ПБХ АМА-М2 подтверждающими методами твердофазного иммунного анализа на основе ИФА, ИБ, ХЛИА и мультиплексный иммунный анализ, наиболее часто — с помощью ИФА [2, 43, 140, 142, 144, 153].

По данным метаанализа 24 КИ (включал 2992 пациента с ПБХ, 18 467 — с другими заболеваниями печени и здоровых лиц), обнаружение АМА/АМА-М2 различными методами (НРИФ, ИФА, ИБ) при ПБХ характеризовалось высокими показателями чувствительности (84,5 %) и специфичности (97,8 %) [151]. Сходные показатели чувствительности и специфичности позволяют использовать ИФА в качестве не только подтверждающего, но и скринингового теста [143, 144, 151]. Выявление АМА-М2 методом линейного ИБ, имеющего высокую специфичность, но более низкую чувствительность, применяется для подтверждения положительных результатов скринингового исследования АМА при необходимости [136, 143, 154].

Уровни АМА и АМА-М2 в сыворотке крови не коррелируют с активностью и тяжестью течения ПБХ [147].

• Рекомендуется у АМА-негативных пациентов с предполагаемым ПБХ выполнить определение сывороточных ПБХ-специфических АНА − анти-sp100 и gp210 (определение содержания антител к антигенам ядра клетки и ДНК) для установления диагноза [2, 3, 15, 43, 47, 140, 146, 148].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии. У АМА-негативных пациентов с предполагаемым ПБХ следует оценить наличие сывороточных ПБХ-специфических АНА анти-sp100 и gp210 методом НРИФ на клеточной линии HЕp-2 (определение содержания антител к антигенам ядра клетки и ДНК). Выявляются ядерные типы свечения АС-6 и АС-12 (диагностические титры ≥ 1 : 160). Далее выполняется ИБ в качестве подтверждающего теста [2, 3, 15, 43, 47, 140, 146, 148]. В метаанализе показано, что обнаружение анти-gp210 с помощью различных методов иммунного анализа (НРИФ на НЕр-2-клетках, ИФА, ИБ), равно как и выявление анти-sp100, характеризуется низкой чувствительностью (23-25 %) и высокой специфичностью (95 %) [148]. При этом ИФА и ИБ обладает несколько большей чувствительностью и специфичностью по сравнению с НРИФ на НЕр-2-клетках [140]. 

• Рекомендуется рассмотреть исследование уровня иммуноглобулина М в крови (IgM) у пациентов с предполагаемым ПБХ с целью его диагностики, если других данных недостаточно для постановки диагноза [2, 14, 15, 43, 47].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Характерной особенностью ПБХ является увеличение концентрации сывороточных иммуноглобулинов, особенно IgM. При ПБХ отмечено повышение сывороточных уровней IgM и IgG (в среднем 2,4 и 1,16 ВГН соответственно) [155]. Поликлональная гиперпродукция IgM при ПБХ имеет неспецифический характер, не отражает наличие у пациентов аутоантител класса IgM [15]. Выявление повышения IgM считается настораживающим признаком, который может позволить заподозрить ПБХ [2]. Поскольку оно не входит в число диагностических критериев заболевания, определение IgM не требуется в типичных случаях, но может быть полезно в диагностически сложных случаях [15]. 

• Рекомендуется выполнить исследование уровня IgG в крови и (или) γ-глобулинов (исследование уровня общего белка в крови и определение соотношения белковых фракций методом электрофореза), а также определение содержания антител к антигенам мышечной ткани в крови (АГМА) в сыворотке крови у пациентов с предполагаемым или установленным ПБХ и повышением АЛТ > 5 ВГН или не отвечающих на терапию для выявления ПБХ/АИГ [27].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Диагностика ПБХ/АИГ подробно описана в разделе 2.6.2.1 «Диагностика ПБХ/АИГ, ПБХ/ПСХ». 

• Рекомендуется рассмотреть у пациентов с ПБХ выполнение исследования уровня IgG в крови и определение сывороточных ПБХ-специфических АНА анти-gp210 (определение содержания антител к антигенам ядра клетки и ДНК) для стратификации риска [149, 156, 157].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. Повышение уровня сывороточного IgG при ПБХ — прогностически неблагоприятный признак. Оно часто наблюдается при ПБХ с выраженным фиброзом/ЦП. При отсутствии ЦП, по данным ретроспективного анализа данных 675 пациентов с ПБХ, повышенный сывороточный IgG (особенно > 1,5 ВГН) связан с более быстрым прогрессированием заболевания и повышенной вероятностью смерти вследствие заболевания печени [156]. Значение повышения IgG в дифференциальной диагностике определяется тем, что он является одним из критериев диагнозов АИГ или ПБХ/АИГ [158].

Увеличение сывороточной концентрации анти-gp210 прогнозирует развитие тяжелого интерфейсного гепатита и лобулярного воспаления, является фактором риска прогрессирования болезни по типу печеночной недостаточности (отношение шансов (ОШ) 33,77) и ассоциируется с тяжелым холестазом [147]. По данным метаанализа, включившего 737 пациентов с ПБХ, выявление анти-gp210 коррелировало с неблагоприятными исходами — вариантами прогрессирования ПБХ, особенно с печеночной недостаточностью [157]. Выявление антител к центромерам при ПБХ сопровождается быстрым формированием печеночной недостаточности, тяжелым повреждением желчных протоков при гистологическом исследовании, возрастанием частоты развития ПГ [147] (подробнее см. раздел 5.1 «Стратификация рисков прогрессирования и развития осложнений»).

2.4 Инструментальные исследования

Инструментальные методы исследования не имеют большого значения для диагностики собственно ПБХ, поскольку это заболевание не имеет специфичных признаков при визуализирующих исследованиях. Эти методы (ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерная (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ)) могут выявить неспецифичные изменения, большинство из которых наблюдается на поздних стадиях и при формировании ЦП: гепатомегалию, гетерогенность паренхимы печени, лимфаденопатию в области печеночно-двенадцатиперстной связки, непропорциональность долей печени вследствие сочетания сегментарной атрофии и (или) гипертрофии, изменение сигнала в области воротной вены (симптом перипортального гало), перипортальный отек, изменение конфигурации преимущественно внутрипеченочных вторичных желчных протоков, расширение воротной вены,  спленомегалию, портосистемные коллатерали, асцит [159].

Инструментальные методы при ПБХ направлены преимущественно на дифференциальную диагностику, уточнение стадии заболевания и стратификацию риска, выявление осложнений ПБХ [15, 43, 159–161]. 

• Рекомендуется всем пациентам с предполагаемым или установленным ПБХ выполнить ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости (ОБП) комплексное для дифференциальной диагностики с внепеченочным холестазом, выявления осложнений и коморбидных состояний [15, 161, 162].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Неинвазивная визуализация печени и желчных протоков обязательна для всех пациентов с биохимическими признаками холестаза при неясном диагнозе (или сомнениях в нем) для выявления внутри- или внепеченочного расширения желчных протоков или очаговых поражений печени [161]. При УЗИ у пациентов с ПБХ может быть выявлено повышение эхогенности стенок воротной вены в сочетании с появлением гипоэхогенных перипортальных изменений, а также увеличением размеров левой доли печени (передне-задний размер более 90 мм). Важны именно сочетание и выраженность данных признаков, которая коррелирует с гистологической стадией заболевания, но не изолированное выявление одного из них [162]. Часто при ПБХ выявляется увеличение перипортальных лимфатических узлов [15]. На поздней стадии УЗИ позволяет выявить признаки ЦП (такие, как бугристый край печени), спленомегалию, ПГ. Но основное значение УЗИ на этой стадии — скрининг ГЦР [160] (см. раздел 5.2 «Наблюдение»). В небольшом КИ оцененные при УЗИ размеры селезенки использовались для стадирования ПБХ [130]. Но этот метод недостаточно изучен, чтобы рекомендовать его для рутинной практики.

УЗИ позволяет выявить признаки отдельных паренхиматозных заболеваний печени (таких, как жировая болезнь печени), которые могут сопутствовать ПБХ или требуют дифференциации с ним [163]. Частое выявление бессимптомной желчнокаменной болезни (ЖКБ) при ПБХ приводит иногда к тому, что она необоснованно рассматривается как причина холестаза, что является причиной поздней диагностики ПБХ [15]. 

• Рекомендуется у отдельных пациентов с предполагаемым ПБХ рассмотреть выполнение магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости (МРТ ОБП) в сочетании с магнитно-резонансной холангиопанкреатографией (МРХПГ) для исключения ПСХ или других заболеваний желчных путей [159].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Детальная холангиографическая оценка желчного дерева имеет важное значение для дифференциации ПБХ с ПСХ, IgG4-связанным холангитом и вторичными склерозирующими холангитами, при которых можно выявить специфичные для этих заболеваний признаки [159, 164]. При выявлении на УЗИ расширения желчных протоков проведение МРХПГ обязательно [159]. 

• Рекомендуется у пациентов с ПБХ выполнить эластометрию печени (методом ТЭ при доступности метода) для определения исходных показателей жесткости печени (для дальнейшего их мониторирования) с целью оценки стадии заболевания и стратификации риска осложнений и неблагоприятных исходов [31, 33, 165].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательности 1).

Комментарии. ТЭ в настоящее время является основным неинвазивным методом оценки фиброза печени при ПБХ, ее результаты коррелируют с гистологической стадией заболевания и его прогнозом [32, 165–169]. По данным метаанализа при диагностике фиброза для стадии F3 чувствительность ТЭ составила 68 % и специфичность 92 %, а для стадии F4 — 90 и 94 % соответственно. Средние пороговые значения жесткости печени для стадии F3 составили 9,28 кПа, а для стадии F4 — 15,2 кПа [31]. В многоцентровом КИ у пациентов с ПБХ, ранее не получавших лечения, определены пороговые значения жесткости печени (≤ 6,5 и > 11,0 кПа), позволяющие дифференцировать отсутствие или наличие фиброза. Между этими двумя пороговыми значениями точное стадирование методом ТЭ невозможно [165]. Тем не менее, как обсуждалось выше, в клинической практике для стадирования (выраженности фиброза) следует пользоваться округленным пороговым показателем 9,3 кПа [31]. Важно, что индекс массы тела (ИМТ) и лабораторные показатели состояния печени не влияли на результаты ТЭ при ПБХ [165]. 

• Рекомендуется пациентам с ПБХ при недоступности метода ТЭ выполнять эластометрию печени методом точечной или многомерной сдвигововолновой эластографии при доступности этого метода для определения исходных показателей жесткости печени и дальнейшего их мониторирования в процессе лечения [170].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. Предполагается, что измерение жесткости ткани печени (эластометрия печени) посредством методов точечной или многомерной сдвигововолновой эластографии (2D-SWE, 3D-SWE), которыми оснащены современные ультразвуковые аппараты, сопоставимо с результатами ТЭ. Но имеются лишь данные пилотных исследований у пациентов с ПБХ, подтверждающие это [170].

МР метод эластометрии печени позволяет точно выявлять прогрессирующий фиброз с пороговым значением 4,60 кПа (AUROC 0,82) и может предсказывать печеночную декомпенсацию и осложнения, связанные с печенью (ОШ 2,09). Однако он показал худшую эффективность в дифференциации ранних стадий фиброза по сравнению с ТЭ [171]. 

• Рекомендуется выполнять эзофагогастродуоденоскопию отдельным пациентам с ПБХ для своевременного выявления варикозных вен пищевода и желудка и оценки риска кровотечений [172, 173].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. Варикозные вены (ВВ) пищевода обычно развиваются у пациентов с ЦП. Но при ПБХ клинически значимая ПГ может возникать и на ранней стадии заболевания, что является уникальной особенностью и редко сопровождает другие болезни печени. ПГ при раннем ПБХ считается пресинусоидальной, вероятно, обусловленной узелковой регенеративной гиперплазией. ВВ пищевода до развития ЦП, как правило, выражены умеренно и не приводят к риску кровотечений из них, хотя описано, что и на доцирротических стадиях могут возникнуть такие осложнения ПГ, как спленомегалия, гиперспленизм и кровотечение [172–174]. 

• Рекомендуется пациентам с ПБХ при постановке диагноза оценить минеральную плотность костной ткани (МПКТ) методом рентгеноденситометрии (рентгеноденситометрия поясничного отдела позвоночника, рентгеноденситометрия проксимального отдела бедренной кости) для своевременного выявления остеопороза [3, 175–178].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. Остеопороз ассоциирован с ПБХ и встречается у 20–44 % пациентов, что приводит к риску костных переломов из-за хрупкости костей [175, 179, 180]. Механизмы нарушений костного обмена у пациентов с ПБХ сложны, к факторам риска остеопороза при ПБХ относят женский пол, менопаузальный статус, пожилой возраст, низкий ИМТ, позднюю стадию ПБХ и дефицит витамина D [181]. При отсутствии возрастного и менопаузального факторов риска тяжесть холестаза и поражения печени оказывают наибольшее влияние на снижение МПКТ [175, 176].

2.5 Иные исследования

• Рекомендуется у отдельных пациентов с заболеваниями печени по решению лечащего врача в сложных случаях для решения вопроса о тактике обследования и лечения ПБХ рассмотреть применение телемедицинских технологий [585, 586].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4). 

2.5.1 Морфологическая диагностика

В большинстве случаев диагноз ПБХ устанавливается на основании серологических маркеров, морфологическая диагностика требуется в диагностически сложных случаях [2]: обычно при серонегативном ПБХ, подозрении на ПБХ/АИГ или иную сочетанную патологию печени [3, 15, 43].

Классическим проявлением ПБХ является негнойный деструктивный холангит с поражением междольковых и септальных желчных протоков, используется термин «цветущие желчные протоки» (florid duct lesion). Для повреждения протоков характерны 1) интраэпителиальная мононуклеарная инфильтрация, 2) повреждение билиарного эпителия; 3) деструкция базальной мембраны желчных протоков [2, 34, 36, 40, 97], в результате чего развивается феномен дуктопении [182]. Воспалительный инфильтрат при ПБХ находится в тесном контакте с желчными протоками, состоит из лимфоцитов, плазматических клеток, макрофагов и полиморфноядерных лейкоцитов (нередко эозинофилов). Существует два основных типа перипортального (интерфейсного) гепатита при ПБХ: а) лимфоцитарный ступенчатый некроз, сходный с поражением при АИГ; б) билиарный нейтрофильный ступенчатый некроз (обуславливающий холестаз) с этапом различной степени выраженной дуктулярной пролиферации. В инфильтрации могут присутствовать эпителиоидноклеточные гранулемы без некроза, обычно на ранней стадии заболевания [183]. Изменения печеночных артерий нехарактерны, часто отмечается деформация и окклюзия портальных венул вследствие воспалительной реакции [43]. В биоптате могут одновременно наблюдаться патологические изменения, характерные для разных стадий заболевания. Следует учитывать возможность лечебного патоморфоза (слабая выраженность внутрипеченочного холестаза, уменьшение воспалительной инфильтрации) на фоне терапии УДХК**.

При оценке биоптата может быть использована любая из многочисленных морфологических классификаций ПБХ — по P.J. Scheuer, 1967; H. Popper, F. Schaffner, 1970; J. Ludwig, 1978; Y. Nakanuma et al., 2010; D. Wendum et al., 2015 (см. Приложения А3.2) [34–38].

• Рекомендуется при подозрении на ПБХ пациенту с лабораторными признаками холестаза выполнить биопсию печени (чрескожную биопсию печени или биопсию печени при помощи лапароскопии) с патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала печени для постановки диагноза в тех случаях, если диагноз невозможно подтвердить серологическими исследованиями или требуется выявить сочетанное заболевание печени [2, 43].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Согласно критериям постановки диагноза (см. раздел 2 «Критерии установления диагноза / состояния»), у пациента с постоянным повышением ЩФ и отрицательных результатах исследования на аутоантитела требуется морфологическое подтверждение диагноза. К другим ситуациям, когда патолого-анатомическое исследование материала ткани печени может потребоваться, относятся: недавнее повышение ЩФ (< 24 нед.) при позитивных аутоантителах; случаи, когда альтернативные причины заболевания не установлены/исключены неинвазивными методами; сочетание ПБХ с другими заболеваниями печени или системными заболеваниями [2]. Гистологическая диагностика ПБХ осуществляется в рамках стандартизованного морфологического исследования биоптата печени для световой микроскопии, обычно включает следующие гистологические окраски: а) гематоксилин и эозин, б) PAS-реакция, в) PAS-реакция с амилазой, г) по Массону (Masson) и (или) по Ван Гизону (Van Gison) с дополнительной окраской на медь орсеином или роданином. Основной спектр морфологической дифференциальной диагностики при подозрении на ПБХ включает лекарственные поражения печени (холестатический и смешанный тип), билиарную обструкцию, саркоидоз, АИГ, ПСХ, ABCB4-дефицит, IgG4-связанное поражение желчных протоков [43]. 

• Рекомендуется при подозрении на ПБХ/АИГ (вариантный синдром) выполнить биопсию печени (чрескожную биопсию печени или биопсию печени при помощи лапароскопии) с патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала печени для постановки диагноза и определения тактики лечения [27, 186].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Для диагностики ПБХ/АИГ обязательно морфологическое исследование ткани печени (предпочтительный метод получения материала − чрескожная биопсия печени) [27]. При ПБХ могут наблюдаться признаки легкого интерфейс-гепатита, как описано выше, что не всегда является признаком АИГ. Подобные пациенты хорошо отвечают на УДХК** и не требуют назначения ИСТ [187]. Наличие умеренного и тяжелого интерфейсного гепатита в биоптатах печени, как правило, определяет сочетание с АИГ и показания к назначению ИСТ [27, 188, 189]. 

• Рекомендуется рассмотреть выполнение биопсии печени (чрескожной биопсии печени или биопсии печени при помощи лапароскопии) с патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала печени у отдельных пациентов с повышенным уровнем АМА, отсутствием лабораторных признаков холестаза (ЩФ < 1,5 ВГН) и с факторами риска развития ПБХ для выявления доклинической формы ПБХ [85, 190].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. По данным КИ, распространенность АМА у родственников пациентов с ПБХ 1-й степени родства составляет 13,1 % (в сравнении с 1 % у здоровых людей). Идентификация и последующее наблюдение за родственниками 1-й степени родства пациентов с ПБХ позволили осуществить раннюю диагностику ПБХ [191]. Другим фактором риска развития ПБХ являются внепеченочные АИЗ [110–112]. Для АМА-позитивных пациентов, относящихся к группе высокого риска развития ПБХ, выполнение биопсии печени (предпочтительно чрескожной биопсии печени) для ранней диагностики целесообразно без периода длительного наблюдения [47, 85].

• Рекомендуется при подозрении на ПБХ рассмотреть выполнение патолого-анатомического исследования биоптата печени с применением иммуногистохимических (ИГХ) методов для обнаружения поражения желчных протоков и признаков других заболеваний печени в диагностически сложных и неопределенных случаях с целью выявления признаков ПБХ и (или) его дифференциальной диагностики [192, 194].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. При типичной морфологической картине ПБХ ИГХ-исследование биоптатов не требуется, но может быть полезно в диагностически сложных случаях и при дифференциальной диагностике. Аномальная экспрессия цитокератинов 7 или 19 гепатоцитами (CK7, СК19) является отличительной чертой заболеваний, сопровождающихся холестазом, отражает феномен метаплазии и часто сочетается с дуктопенией [194]. Патолого-анатомическое исследование биоптата печени с применением ИГХ методов позволяет объективизировать характер поражения. Так ИГХ с CK7/СК19 гепатоцитов повышает эффективность морфологической дифференциальной диагностики заболеваний печени с вовлечением желчных протоков, в т. ч. позволяет установить степень дуктопении при ПБХ [194]. Для дифференциальной диагностики ПБХ, АИГ и ПБХ/АИГ целесообразно иммунофенотипирование плазматических клеток (CD38/CD138/IgG/IgM) [192, 195] и оценка экспрессии bcl-2 [193]. Для дифференциации с IgG4-связанным заболеванием может потребоваться выявление IgG4-позитивных плазмоцитов [196], но следует учитывать, что описаны случаи сочетания ПБХ и IgG4-связанного заболевания [197, 198].

2.5.2 Диагностика в особых группах

Диагностика ПБХ/АИГ, ПБХ/ПСХ

AMА у пациентов с АИГ обнаруживаются в 8–12 % случаев без гистологических признаков повреждения или потери желчных протоков [199]. Эти пациенты отвечают на иммуносупрессивную терапию (ИСТ), и ПБХ у них не развивается [200]. Поэтому наличия AMA у пациентов с АИГ, вероятно, недостаточно для постановки диагноза ПБХ. Показанием для проведения обследования у пациентов с АИГ с целью исключения ПБХ является повышение активности лабораторных маркеров холестаза (ЩФ ≥ 2 ВПН и (или) ГГТ ≥ 5 ВПН), а также плохой ответ на ИСТ [27].

Пациенты с ПБХ могут иметь умеренное повышение активности трансаминаз, которое обычно нормализуется при терапии УДХК** [102, 155, 202]. Обследование (описанное в разделах 2.3, 2.5) для исключения ПБХ/АИГ показано при длительном (неоднократном) повышении активности трансаминаз ≥ 5 ВГН, а также плохом ответе на терапию в течение 6–12 мес. [2].

Постановка диагноза ПБХ/АИГ возможна только в комплексе с данными гистологического исследования, так как наличие умеренного и тяжелого пограничного гепатита в биоптатах печени пациентов с ПБХ определяет течение АИГ и показания к назначению ИСТ [27, 188]. Поэтому выполнение  патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала печени для подтверждения диагноза ПБХ/АИГ обязательно [27, 196, 201] (см. раздел 2.5 «Морфологическая диагностика»).

• Рекомендуется классифицировать вариантный (перекрестный) синдром аутоиммунного заболевания печени (АИЗП) по ведущему заболеванию: ПБХ, или АИГ, или первичным склерозирующим холангитом (ПСХ) с указанием признаков сочетанного процесса (ПБХ с признаками АИГ, ПБХ с признаками ПСХ) для оптимизации выбора тактики лечения [27].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. При вариантных (перекрестных) синдромах АИЗП диагноз устанавливается по ведущему процессу: К74.3 — первичный билиарный цирроз (первичный билиарный холангит); К83.0 — холангит (первичный склерозирующий холангит); К75.4 — аутоиммунный гепатит. Допустимо устанавливать два диагноза (К74.3 + К75.4, К83.0 + К75.4) [27]. 

• Не рекомендуется у пациентов с подозрением на ПБХ/АИГ использовать упрощенные диагностические критерии АИГ IAIHG (E.M. Hennes et al., 2008) для выявления компонента АИГ [27].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Диагностические шкалы для ПБХ/АИГ не валидированы. Это объясняется прежде всего схожестью лабораторных, серологических и морфологических признаков заболеваний. Так, при ПБХ у части пациентов могут повышаться титры антител и уровень IgG, входящие в стандартные шкалы диагностики АИГ, что затрудняет постановку диагноза [203]. Парижские критерии (см. далее) показали более высокую чувствительность и специфичность в сравнении с диагностическими шкалами АИГ при ПБХ/АИГ [188]. 

• Рекомендуется для диагностики ПБХ/АИГ использовать Парижские критерии (по O. Chazouilleres et al., 1998), включающие оценку уровня сывороточных АЛТ, ЩФ (ГГТ), IgG, наличие АМА, АГМА и морфологические данные [204, 205].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. Парижские критерии (см. Приложение Г2) позволяют идентифицировать пациентов с ПБХ и компонентом АИГ, которым показана ИСТ [27, 188, 205]. Диагноз может быть установлен при соблюдении двух из трех критериев в каждом пункте.

Критерии ПБХ:

1. Уровень ЩФ ≥ 2 ВГН и (или) ГГТ ≥ 5 ВГН.

2. Наличие АМА.

3. Характерная морфологическая картина — типичные повреждения желчных протоков («цветущие желчные протоки»).

Критерии АИГ (должны быть соблюдены два из трех критериев):

1. Уровень сывороточной АЛТ ≥ 5ВГН.

2. Уровень сывороточного IgG ≥ 2ВГН или наличие АГМА.

3. Гистологическая картина умеренного или тяжелого пограничного гепатита (перипортальные или перисептальные лимфоцитарные ступенчатые некрозы) в биоптате.

Согласно оригинальным Парижским критериям, для постановки диагноза достаточно двух любых критериев для каждого заболевания. Но с учетом, что основное значение в диагностике и выборе лечения для ПБХ/АИГ имеет морфологическая картина, гистологический критерий является обязательным.

Парижские критерии имеют высокую специфичность, но низкую чувствительность, что обусловлено возможным исключением пациентов с вариантным синдромом с менее выраженными признаками холестаза [204, 207].

W. Zhang et al. (2018) предложена новая система диагностики АИГ/ПБХ, она имеет более высокую чувствительность и специфичность в сравнении с Парижскими критериями [39], но трудна для практического использования. Также некоторые морфологические критерии АИГ, представленные в данной классификации, позже были отвергнуты как признаки АИГ [208]. Классификация W. Zhang et al. используется преимущественно в КИ [209]. 

• Рекомендуется у пациентов с установленным диагнозом ПБХ, не отвечающих на стандартную терапию, а также при быстром прогрессировании заболевания рассмотреть выполнение магнитно-резонансной холангиопанкреатографии (МРХПГ) для исключения ПБХ/ПСХ [57].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. МРХПГ требуется для исключения ПБХ/ПСХ и выявления других причин холестаза [57]. В связи с плохой изученностью вариантного синдрома ПСХ/ПБХ требуется индивидуальный подход при его диагностике. Важно, что в 2 % случаев ПСХ выявляются АМА [210], что не всегда является ПСХ/ПБХ.

Рассматриваются следующие критерии, основанные на диагностических признаках классических форм ПБХ и ПСХ [57].

А. Холангиографические признаки ПСХ.

Б. Два из трех критериев ПБХ:

1) синдром холестаза в биохимическом анализе крови более 6 мес.;

2) обнаружение АМА и (или) ПБХ-специфических антиядерных антител AНA (анти-gp210 и (или) анти-sp100);

3) гистологическая картина, полученная при биопсии печени (деструктивный холангит): выполняется при отсутствии антител или для дифференциальной диагностики. 

Диагностика АМА-негативного ПБХ

К особой форме ПБХ — АМА-негативному ПБХ относятся пациенты с клинической картиной заболевания и гистологическими изменениями печени, идентичными классической форме АМА-позитивного ПБХ, но с отсутствием специфических сывороточных АМА — 5–15 % пациентов с ПБХ [83, 211–213].

При отрицательном результате анализа на АМА/АМА-М2 диагноз должен быть основан на типичных патологических признаках ПБХ [78]. Целесообразно определение специфических антинуклеарных аутоантител — анти-gp210 и анти-sp100 [146, 214] (см. также раздел 2.3.2 «Иммунологическая диагностика»). Сообщается о более высокой чувствительности комбинации этих двух маркеров [215, 216]. По данным метаанализов, анти-gp210 и анти-sp100 обладают высокой специфичностью, но низкой чувствительностью в диагностике ПБХ [146, 148]. Выявление АНА не может гарантировать правильность диагноза ПБХ даже у пациентов с холестатическими биохимическими показателями и требует исключения других заболеваний [217].

АМА-позитивность без биохимических изменений

AMA-позитивные пациенты без клинических проявлений ПБХ и лабораторных признаков холестаза представляют гетерогенную по составу группу, требующую дифференцированного подхода [3]. 

• Рекомендуется при выявлении изолированного повышения АМА в отсутствие синдрома холестаза проводить регулярный мониторинг (определение активности щелочной фосфатазы в крови, определение активности гамма-глутамилтрансферазы в крови один раз в год) для своевременного выявления ПБХ и при обнаружении биохимических признаков холестаза (повышение ЩФ и (или) ГГТ) провести переоценку диагноза [2, 3, 47].

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. У здоровых лиц АМА выявляются в 0,07–9,9 % случаев [217–219]. Однако длительные наблюдения за подобными здоровыми лицами выявили их неоднородность. В КИ около 80 % пациентов с положительными AMA и (или) ПБХ-специфическими AНA и нормальным уровнем сывороточной ЩФ имели гистологические признаки ПБХ [87, 190]. При наблюдении на протяжении 18 лет за бессимптомными АМА-позитивными пациентами (в 40 % случаев по данным биопсии диагностирован ПБХ) у 76 % пациентов появились симптомы, а у 83 % — повышение активности ЩФ [220].

Группы высокого риска развития ПБХ при АМА-позитивности, которым следует рассматривать выполнение биопсии печени, рассмотрены ранее в разделе 2.5.1 «Морфологическая диагностика». 

Диагностика иммуноопосредованных заболеваний, ассоциированных с ПБХ

• Рекомендуется при возникновении клинического подозрения на развитие коморбидного иммуноопосредованного заболевания у пациента с ПБХ назначить осмотр врача-специалиста для его выявления: прием (осмотр, консультация) врача-ревматолога первичный и/или прием (осмотр, консультация) врача-эндокринолога первичный и/или прием (осмотр, консультация) врача-дерматовенеролога первичный и/или прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный) и/или прием (осмотр, консультация) врача-кардиолога первичный и/или прием (осмотр, консультация) врача-пульмонолога первичный [2, 14, 327, 564, 569].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5). 

Комментарии. Заподозрить развитие коморбидной патологии следует на основании клинических и (или) лабораторных данных, указывающих на развитие внепеченочного поражения. При клиническом подозрении на развитие коморбидного иммуноопосредованного заболевания у пациента с ПБХ следует выполнить скрининговое обследование и назначить осмотр профильного специалиста в соответствии с актуальными КР по предполагаемому заболеванию [2]. В таблице 2 (раздел 1.6.2) указан спектр клинических проявлений и результатов обследований, позволяющих заподозрить развитие наиболее частой коморбидной ревматологической патологии, ассоциированной с ПБХ. Дальнейшее обследование при подозрении на ассоциированное с ПБХ АИЗ выполняется в соответствии с КР по соответствующей нозологической форме.

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

3.1.1 Немедикаментозное лечение

Немедикаментозное лечение ПБХ мало разработано. Не существует научно обоснованных рекомендаций по питанию при ПБХ [3, 15, 259].

• Рекомендуется информировать пациентов с ПБХ о целесообразности регулярной физической активности для уменьшения гепатогенной слабости/утомляемости [259].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3).

• Рекомендуется информировать пациентов с ПБХ о целесообразности поддержания нормальной массы тела, отказа от табакокурения и употребления алкоголя для снижения риска прогрессирования заболевания, профилактики осложнений [3, 15, 262–264].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Имеются ограниченные данные о негативном влиянии табакокурения и избыточной массы тела на течение ПБХ [263, 264], поэтому пациентов с ПБХ следует информировать о целесообразности отказа от табакокурения и необходимости поддержания нормальной массы тела, а на поздних стадиях — отказа от употребления алкоголя [3]. Имеются данные о том, что потребление алкоголя повышает риск развития ГЦК при ПБХ, хотя в других исследованиях это не подтверждается [262, 265].

Пациентам с ПБХ следует поддерживать физическую активность. Заниматься физическими упражнениями при ПБХ безопасно, более того, данные пилотных исследований показывают, что лечебная физкультура полезна для лечения слабости/утомляемости [259] (см. далее раздел 3.1.3 «Симптоматическое лечение»).

Пациентам с ПБХ и декомпенсированным ЦП следует придерживаться принципов питания при ЦП [107]. Пациентам с ПБХ и остеопенией/остеопорозом следует придерживаться рекомендаций по питанию и физической активности при остеопорозе [52]. Пациентам с ПБХ и ожирением и (или) неалкогольной жировой болезнью печени следует придерживаться принципов питания и изменения образа жизни при этих заболеваниях [43].

3.1.2 Лекарственное лечение

3.1.2.1 Базисная (болезнь-модифицирующая) терапия

Болезнь-модифицирующая терапия при ПБХ обычно назначается пожизненно и пересматривается при отсутствии ответа, появлении противопоказаний или побочных эффектов от базисного лечения.

В настоящее время к болезнь-модифицирующей терапии относится:

а) лекарственные средства 1-й линии терапии — УДХК**;

б) лекарственные средства 2-й и 3-й линии терапии — агонисты PPAR (фибраты), обетихолевая кислота (ОБХК).

УДХК**. Ее позитивное влияние на течение ПБХ, вероятно, связано с множественными механизмами ее действия: снижением пула токсичных желчных кислот; подавлением апоптоза; регуляцией холангиоцеллюлярной Ca²⁺-зависимой секреции Cl^–/HCO₃^–; иммуномодулирующим эффектом [266]. Долгое время эффективность УДХК** была предметом споров, поскольку некоторые метаанализы не показывали ее влияния на безтрансплантационную выживаемость при ПБХ [267, 268]. Это, вероятно, было результатом методических недостатков включенных в метаанализы КИ (недостаточные размеры выборок, короткие периоды наблюдений, низкие дозы) [15] и противоречило данным реальной клинической практики, в которой повсеместное применение УДХК** в мире привело к резкому снижению количества пациентов с ПБХ, которым требовалась ТП [269]. Метаанализ, в котором оценивались крупные и долгосрочные исследования (≥ 48 мес.), и крупные исследования реальной клинической практики показали положительное влияние терапии УДХК** на снижение потребности в ТП и летальности при ПБХ [270, 271].

УДХК** применяется у пациентов с любой стадией ПБХ, но пациенты на ранней стадии заболевания обычно лучше отвечают на лечение [249, 275]. Даже на поздних стадиях терапия УДХК** повышает безтрансплантационную выживаемость [271].

Применение УДХК** при ПБХ сопровождается уменьшением риска развития ВВ пищевода [272] и снижением уровня холестерина ЛПНП в сыворотке крови [274], но не уменьшает такие ассоциированные с ПБХ симптомы и состояния, как слабость/утомляемость [273, 276], системные аутоиммунные проявления [43].

УДХК** обычно хорошо переносится, частота нежелательных явлений низка [277]. При плохой переносимости (например, диарее) следует не отменять препарат полностью, а делить на несколько приемов, снижать дозу, постепенно титровать до максимально переносимой [266]. Биодоступность различных препаратов УДХК** может различаться [278]. ЖКБ часто сопутствует ПБХ [588]. Накоплен достаточный опыт, доказывающий безопасность применения УДХК** при холестатических заболеваниях и ЖКБ [279, 576–578].

В настоящее время нет достаточных данных, чтобы рекомендовать профилактическое применение УДХК** только при положительном результате анализа на АМА [47].

Фибраты являются агонистами ядерных рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPAR) [280]. По данным метаанализа, при отсутствии ответа на терапию УДХК** добавление к ней #фенофибрата** значительно снижает лабораторные показатели, в том числе ЩФ [281]. Важным дополнительным эффектом фибратов является способность купировать холестатический зуд [282–284] (см. раздел 3.1.3 «Симптоматическое лечение»).

При хорошей переносимости УДХК** фибраты назначаются к ней дополнительно. Монотерапия используется лишь при непереносимости УДХК**. Комбинация УДХК** + фибрат обычно хорошо переносится, но отмечено некоторое повышение побочных эффектов в сравнении с монотерапией УДХК**, преимущественно миопатии [285]. В систематическом обзоре, включившем 37 КИ, указано на низкую частоту нежелательных явлений при терапии холестатических заболеваний фибратами [116]. По данным метаанализа, не зафиксировано значимого повышения нежелательных явлений терапии при использовании фибратов при ПБХ [286]. Тем не менее при назначении фибратов требуется контроль показателей состояния печени, мышечной ткани (креатинкиназы) и функции почек (креатинин) через несколько недель от начала лечения [266]. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении фибратов и  ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) из-за потенциальных лекарственных взаимодействий и некоторого повышения риска миопатии [266].

Поскольку сроки контроля показателей безопасности на данной терапии именно для ПБХ не разработаны, следует руководствоваться сроками контроля и параметрами отмены препарата, используемыми при назначении фибратов при гипертриглицеридемии [257].

ОБХК — производное хенодезоксихолевой кислоты, агонист фарнезоидных рецепторов (FXR). Эти рецепторы являются важнейшим регулятором образования желчи и энтерогепатической циркуляции, играют решающую роль в гомеостазе желчных кислот и регенерации печени. Модулируя активацию FXR и опосредованное высвобождение фактора роста фибробластов-19 (FGF-19), ОБХК регулирует синтез и секрецию желчных кислот и изменяет их состав. Влияние на синусоидальные клетки эндотелия печени и клетки Купфера обеспечивает противовоспалительное и антифибротическое действие препарата. Механизмы действия ОБХК и УДХК** принципиально различны, так как УДХК** практически не влияет на FXR [14, 287].

В двойном слепом рандомизированном КИ (РКИ) у пациентов с неадекватным ответом на УДХК** или с ее непереносимостью ответ на терапию наблюдался у значительно большего числа пациентов, получавших 5 мг (46 %) и 10 мг (47 %) ОБХК, чем при приеме плацебо (10 %). При этом значимые различия фиксировались уже через 2 нед. приема препарата [288]. По сравнению с УДХК**, комбинация ОБХК + УДХК** снижает 15-летнюю кумулятивную заболеваемость декомпенсированным ЦП (с 12,2 до 4,5 %) и увеличивает 15-летнюю выживаемость без ТП (с 61,1 до 72,9 %), снижает частоту ТП (с 4,5 до 1,2 %) и смертность, связанную с печенью (с 16,2 до 5,7 %), а также частоту развития ГЦР (с 9,1 до 4,0 %) [289].

В то же время пострегистрационное плацебо-контролируемое РКИ COBALT не подтвердило ранее показанную эффективность ОБХК при ПБХ, но в нем наблюдалось функциональное раскрытие данных и переход пациентов на другую терапию, особенно в группе плацебо, что ставит под сомнение его результаты [290]. Открытое КИ с внешними контрольными группами показало при шестилетнем наблюдении снижение риска смерти и ТП при терапии ОБХК [287]. В КИ в реальной клинической практике прием ОБХК приводил к позитивным эффектам, в том числе к снижению риска госпитализации по поводу печеночной декомпенсации, ТП или смерти на 63 % [291, 292].

Усиление и появление зуда при приеме ОБХК является основной причиной отмены препарата [289]. По данным метаанализа, терапия ОБХК 5–10 мг / 10 мг в сравнении с плацебо ассоциирована с высоким риском развития зуда (ОР 1,43/1,79) и серьезных нежелательных явлений (ОР 3,82/2,67) [293]. Зарегистрированные случаи серьезного поражения печени, приведшего к печеночной декомпенсации или печеночной недостаточности на фоне приема ОБХК, привели к тому, что при ЦП этот препарат используется с осторожностью, а при декомпенсированном ЦП (класс В и С по Чайлд — Пью) противопоказан [294].

Глюкокортикоиды (ГК) и иммунодепрессанты не используются для лечения собственно ПБХ. В небольшом исследовании комбинация #преднизолона** с УДХК** показывала позитивное влияние на гистологические параметры, но ГК могут усугублять остеопороз, который является частым осложнением ПБХ [295, 296]. В плацебо-контролируемом двойном слепом РКИ, включавшем пациентов, не ответивших на УДХК**, назначение  #будесонида** не приводило к гистологическому улучшению, хотя и снижало уровень ЩФ [297]. Кроме того, #будесонид** также может приводить к снижению МПКТ у отдельных пациентов с ПБХ [298].

Ряд препаратов, относящихся к иммунодепрессантам и биологической терапии, был исследован при ПБХ (#азатиоприн**, #хлорамбуцил**, #циклоспорин**, #метотрексат**, #микофенолата мофетил**, #ритуксимаб** и #устекинумаб**), но все они оказались либо малоэффективными, либо неэффективными, либо потенциально опасными и не используются в лечении ПБХ [299–301]. ГК и иммунодепрессанты могут быть использованы при ПБХ/АИГ или сочетании ПБХ с другими АИЗ. Их выбор определяется коморбидностью. Следует учитывать, что для #метотрексата** показано позитивное влияние на холестатический зуд при ПБХ [302]. #Будесонид** не используется у пациентов с ПБХ и ЦП и (или) ПГ, поскольку повышает риск тромбозов в системе воротной вены [303].

3.1.2.1.1 Базисная (болезнь-модифицирующая) терапия 1-й линии

• Рекомендуется всем пациентам с ПБХ назначать долгосрочно УДХК** в дозе 13–15 мг/кг массы тела в cутки для увеличения безтрансплантационной выживаемости [270, 271, 304].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарии. Крупнейшее (3902 пациента с ПБХ, медиана периода наблюдения 7,8 года) мультицентровое международное КИ Global PBC Study Group) доказало независимую связь применения УДХК** со снижением риска ТП или смерти (ОР 0,46) по сравнению с отсутствием лечения. Показано, что даже при недостаточном биохимическом ответе после одного года лечения УДХК** риск ТП или смерти снижается [271]. В РКИ, сравнивавшем низкие, средние и высокие дозы УДХК** при ПБХ, было показано, что средняя доза 13–15 мг/кг массы тела в сутки является оптимальной [305]. В КИ Global PBC Study Group выявлена четкая зависимость между дозой и реакцией с наибольшей пользой для пациентов, получавших адекватную дозу ≥ 13 мг/кг массы тела в сутки (ОШ 0,29, p < 0,001) [271].

• Не рекомендуется назначать ГК и иммунодепрессанты пациентам с ПБХ, не имеющим других АИЗ, в связи с низкой эффективностью при ПБХ и побочными эффектами [299].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

3.1.2.1.2 Базисная (болезнь-модифицирующая) терапия 2-й линии

Примерно 60 % пациентов отвечают на терапию УДХК** [288]. Если пациент в течение 6 или 12 мес. не ответил на лечение УДХК** в адекватной дозе (см. раздел 3.1.2.2 «Оценка ответа на терапию»), следует рассмотреть терапию 2-й линии. Препараты 2-й линии используются, как правило, дополнительно к УДХК**. Последние годы рассматривается индивидуальный подход к лечению и возможность раннего назначения терапии 2-й линии пациентам, имеющим факторы риска неответа на УДХК**, но критерии для этого недостаточно разработаны [13].

К основным факторам риска недостаточного ответа на УДХК** относят молодой возраст; кожный зуд, низкий уровень альбумина или высокие уровни АЛТ, ГГТ и ЩФ до начала лечения; наличие анти-gp210; ПБХ/АИГ; дуктопению при гистологическом исследовании; выраженный фиброз печени (при гистологическом исследовании или по данным ТЭ) и наличие ЦП [249, 306, 307].

• Рекомендуется пациентам с ПБХ без декомпенсированного ЦП, не ответившим на монотерапию УДХК**, назначать дополнительно к УДХК** 13–15 мг/кг/сут. #фенофибрат** 100–200 мг/сут. (при непереносимости УДКХ** — монотерапию #фенофибратом**) для достижения ответа на терапию [281, 308–311].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии. В метаанализе, включавшем 4783 пациента и 20 КИ, показано влияние фибратов на уровень ЩФ, ГГТ, симптомы зуда [286]. В метаанализе КИ, включавших пациентов с отсутствием или неполным ответом на УДХК** добавление #фенофибрата** в дозе 100–200 мг/сут. (от 8 до 100 нед.) приводило к достижению полного ответа в 69 % (ОШ 82,8) [281]. В РКИ терапия УДХК** + #фенофибратом** наивных пациентов с ПБХ приводила к достижению ответа на терапию в 81,4 % случаев (в сравнении с 64,3 % при монотерапии УДХК**) [308]. Терапия УДХК** + #фенофибратом** в дозах 13-15 мг/кг и 200 мг/сут., соответственно, улучшает безтрансплантационную выживаемость [309].

3.1.2.1.3 Базисная (болезнь-модифицирующая) терапия 3-й линии

Терапия 3-ей линии рассматривается у пациентов, не ответивших на терапию 2-й линии.

• Рекомендуется пациентам с ПБХ без ЦП, не ответившим на терапию УДХК** и фибратами или с их непереносимостью, рассмотреть добавление ОБХК к УДХК** в дозе 5–10 мг/сут. (при непереносимости УДХК** — монотерапию ОБХК) для увеличения безтрансплантационной выживаемости [287, 288].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии. Повышение риска нежелательных явлений, прежде всего кожного зуда [292, 293], а также противоречивые данные об эффективности ОБХК [290, 579, 580, 581] определяют то, что ее следует назначать при ПБХ, когда другие возможности для лечения исчерпаны. Терапию ОБХК начинают с приема дозы 5 мг один раз в день, которую можно постепенно увеличивать до максимальной дозы 10 мг в день.

• Рекомендуется рассмотреть назначение тройной терапии #УДХК** + #ОБХК + #фибратом у пациентов с ПБХ без декомпенсированного ЦП в случаях, если не достигнут ответ на терапию 2-й линии для достижения ответа [312].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии. Появились данные о тройной комбинированной терапии #УДХК** + #ОБХК + #фибратом, которая рассматривается как терапия 3-й линии. По сравнению с двойной терапией, тройная терапия была связана со значительным снижением ЩФ (ОШ = 3,4 для достижения нормального уровня ЩФ). Если в качестве терапии 2-й линии выступала ОБХК, то эффект комбинации был выше, а кроме того, наблюдалось уменьшение зуда (более выраженное, чем в группе, в которой терапией 2-й линии служили #фибраты) [312].

3.1.2.2 Оценка ответа на терапию

Около 30–40 % пациентов с ПБХ демонстрируют недостаточный биохимический ответ на УДХК** с риском прогрессирования заболевания до поздней стадии, включая ЦП [30].

Большинство КИ демонстрируют наибольшую значимость в оценке ответа на УДХК** сывороточных ЩФ и билирубина [103, 233]. Анализ, проведенный Global PBC Study Group, показал, что нормализация ЩФ и уровень общего билирубина < 0,6 ВГН независимо связаны с более низкими показателями смертности, связанной с печенью, и потребностями в ТП [233].

Достижение целевых значений ЩФ в клинической практике не всегда осуществимо. Показано, что выживаемость без ТП у пациентов с ранней стадией ПБХ и достижением к 12 мес. терапии уровней ЩФ < 1,5 ВГН, а билирубина — в пределах нормы, существенно не отличается от таковой у контрольной здоровой популяции [103].

Для выявления неответчиков на УДХК** и определения показаний для начала терапии 2-й линии было разработано и апробировано несколько прогностических шкал (см. таблицу 3, Приложение Г4). Системы непрерывной оценки GLOBE и UK-PBC продемонстрировали лучшую эффективность в прогнозировании смерти или ТП по сравнению с дихотомическими моделями [237, 313] (см. Приложения Г4.9 и Г4.10). Калькуляторы оценки риска доступны онлайн на соответствующих веб-сайтах: http://www.uk-pbc.com/resources/tools/riskcalculator/ (дата обращения: 07.07.2025 г.) и http://www.globalpbc.com/globe (дата обращения: 07.07.2025 г.).

На сегодняшний день нет данных о прогностической достоверности использования традиционных шкал оценки ответа на УДХК** для определения ответа на терапию 2-й линии [314]. Разработана система оценки ответа на терапию ОБХК (OCA Response Score, ORS), которая учитывает сывороточные суррогатные маркеры прогноза ПБХ, наличие кожного зуда и ЦП до начала терапии и уровень ЩФ и билирубина на 6-м месяце терапии ОБХК (https://ocaresponsescore.github.io/calculator/) [315].

Чтобы идентифицировать пациентов с высоким риском неэффективности монотерапии УДХК** до начала терапии, разработана модель оценки ответа на УДХК** (URS), включающая клинические и серологические переменные до начала лечения: уровень ЩФ, возраст пациента и интервал между постановкой диагноза и началом приема УДХК** в годах (https://www.mat.uniroma2.it/~alenardi/URS.html, дата обращения: 07.07.2025 г.) [253, 254]. Шкала URS показала высокую точность, но пока не введена в реальную клиническую практику.

Шкалы оценки ответа на терапию УДХК** у пациентов с ПБХ приведены в Приложении Г4.

• Рекомендуется проводить оценку ответа на УДХК** всем пациентам с ПБХ в зависимости от стадии заболевания и факторов риска неответа: а) через 12 мес. от начала лечения для ранней стадии ПБХ и не имеющих факторов риска с помощью шкалы «Париж II»; б) через 6 мес. терапии для поздней стадии ПБХ и (или) с неблагоприятными факторами риска с помощью шкалы «Париж I». [2, 313, 316–318].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. Шкалы оценки «Париж I» и «Париж II» являются наиболее точными и широко используемыми критериями биохимического ответа у пациентов соответственно с поздним (гистологическая стадия III–IV) или ранним ПБХ (гистологическая стадия I–II) [230] (Приложения Г4.2 и Г4.3). Большинство шкал разработано для оценки ответа после 12 мес. лечения УДХК**, но ряд КИ демонстрируют их эквивалентную прогностическую ценность уже после 6 мес. лечения [318, 321]. Показано, что из 235 пациентов с ЩФ > 1,9 ВГН на 6-м месяце приема УДХК** 210 человек (89 %) не достигли биохимического ответа к 12 мес. лечения и могли быть выявлены ранее [322]. В другом КИ у < 13 % пациентов с неполным ответом через 6 мес. был достигнут ответ к 12-му месяцу [323].

• При выявлении недостаточного ответа на УДХК** у пациента с ПБХ по шкалам «Париж I» или «Париж II» для уточнения показаний к проведению терапии 2-й линии рекомендуется рассмотреть дополнительно оценку по шкале GLOBE [319, 320].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии. По данным метаанализа, шкалы риска GLOBE и UK-PBC являются наиболее подходящими для реального распределения терапии 2-й и 3-й линии (ОБХК и фибраты) [319] (Приложения Г4.9 и Г4.10). Международный многоцентровой метаанализ, включавший 4119 пациентов с ПБХ, получавших УДХК**, показал, что шкала GLOBE идентифицировала пациентов, которые проживут без негативных печеночных событий 5 и 10 лет (ответчики на терапию УДХК**) с положительной прогностической ценностью 98 и 88 % соответственно [324].

3.1.3 Симптоматическое лечение

3.1.3.1 Лечение кожного зуда

Кожный зуд — один из наиболее тяжелых симптомов у пациентов с ПБХ, оказывающий наибольшее влияние на качество жизни и требующий ступенчатого подхода с приоритетом использования средств, имеющих доказанный эффект по данным РКИ [325]. Важное место в облегчении симптомов зуда имеют нефармакологические методы. Следует советовать пациентам с зудом:

— регулярно ухаживать за кожей с использованием смягчающих средств (эмолентов) [2];

— избегать перегревания и раздражения кожи: использовать прохладную воду для ванн/душа; не растирать интенсивно кожу при умывании (не использовать жесткие мочалки, абразивные средства); не посещать сауны и бани; не использовать теплые одеяла, тесную одежду, одежду из шерсти; не применять компрессы со льдом и фитопрепаратами (ромашка и т. п.); использовать мягкие нещелочные мыла и масла для душа/ванны;

— коротко подстригать ногти для минимизации экскориаций;

— для облегчения зуда можно применять ванны с раствором соды, охлаждающие гели с ментолом [2, 326].

При аддиктивном расчесывании/зависимости от расчесывания может помочь консультация психолога [2]. На фоне хронического зуда и травматизации кожи вследствие расчесывания могут развиваться кожные инфекции и вторичные кожные заболевания (такие, как пруриго) — в этих случаях требуется консультация врача-дерматовенеролога [327].

Эффективность УДХК** в купировании кожного зуда спорна, но, по данным метаанализа, сочетание ее с секвестрантами желчных кислот (не зарегистрированы в РФ) и без них эффективнее, чем плацебо [302]. У части пациентов зуд может усиливаться при использовании ОБХК и требует изменения дозы или полной отмены препарата [288, 328]. Ввиду частого самостоятельного использования пациентами с зудом отметим, что антигистаминные средства системного действия не уменьшают холестатический зуд, но могут улучшать сон. Их использование не обладает доказанной эффективностью при лечении зуда у пациентов с ПБХ [329, 330].

В терапии выраженного кожного зуда принят ступенчатый алгоритм (Приложение Б, рисунок Б4). К резервным методам при рефрактерном к терапии тяжелом зуде относятся экстракорпоральные методы детоксикации (ЭМД) (см. раздел 3.3 «Иное лечение: экстракорпоральные методы»), а ТП показана при рефрактерном кожном зуде (см. раздел 3.2.1 «Лечение портальной гипертензии»).

• Рекомендуется пациентам с ПБХ без декомпенсированного ЦП с тяжелым кожным зудом назначать фибраты для купирования зуда (противозудная терапия 1-й линии): фенофибрат** в дозе 100-200 мг/сутки [285, 331].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии. По данным метаанализа, фибраты (7 КИ, 382 пациента с ПБХ) могут значительно облегчить симптомы зуда при ПБХ (ОР 6,52) [331].

• Рекомендуется пациентам с ПБХ без декомпенсированного ЦП с тяжелым кожным зудом назначать #рифампицин** в индивидуально подобранной дозе 150–300 мг 2 раза в сутки для купирования зуда (противозудная терапия 2-й линии) [332–335].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии. По данным метаанализов, #рифампицин** эффективно облегчает кожный зуд, вызванный холестазом [335, 336]. Его эффективность при ПБХ показана в небольших КИ [332–334]. Предполагается, что рифампицин, взаимодействуя с ядерным прегнановым рецептором, индуцирует гидроксилирование желчных кислот [337]. Начальная доза рифампицина составляет 150 мг два раза в сутки. У пациентов без адекватного ответа доза может быть увеличена до 600 мг/сут. [3, 43]. В исследованиях продолжительность терапии рифампицином при ПБХ составляла от 2 недель до 24 мес. [332–334]. Поскольку рифампицин может вызывать лекарственное повреждение печени, гемолитическую анемию и повреждение почек, влиять на метаболизм витамина К, EASL предлагает контролировать cывороточные показатели состояния печени через 6 и 12 нед. после начала приема препарата или повышения дозы. При появлении побочных эффектов прием препарата прекращается [2]. Безопасность рифампицина при декомпенсированном ЦП не изучалась.

• Рекомендуется у пациентов с ПБХ без декомпенсированного ЦП с тяжелым кожным зудом рассмотреть назначение #налтрексона** 50 мг/сут. курс 2-4 недели при неэффективности противозудной терапии 1-й и 2-й линии для улучшения качества жизни [338, 339].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии. В небольших РКИ короткий курс #налтрексона** был эффективен при холестатическом зуде без негативного влияния на течение основного заболевания [338, 339]. У четверти пациентов наблюдались побочные эффекты, соответствующие синдрому отмены опиатов, преимущественно транзиторные [338].

• Рекомендуется у пациентов с ПБХ без декомпенсированного ЦП с тяжелым кожным зудом рассмотреть назначение #сертралина** 75–100 мг/cут. при неэффективности противозудной терапии 1-й и 2-й линии для улучшения качества жизни [43, 340, 341].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).  

Комментарии. В небольших РКИ прием #сертралина**, от 6 недель до более 6 мес., в дозе 75–100 мг уменьшал кожный зуд при ПБХ [340, 341].

• Рекомендуется у пациентов с ПБХ и ПБХ/АИГ и тяжелым кожным зудом рассмотреть назначение #фиксированной комбинации инозина + меглюмина + метионина + никотинамида + янтарной кислоты** (внутривенно капельно по 400,0 мл 1 раз в сутки) для уменьшения выраженности симптома [342].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. В небольшом сравнительном КИ, посвященном внутрипеченочному холестазу при различных заболеваниях печени и включавшем пациентов с ПБХ, ПБХ/АИГ, назначение #фиксированной комбинации инозина + меглюмина + метионина + никотинамида + янтарной кислоты** (внутривенно капельно по 400,0 мл 1 раз в сутки в течение 11 дней) приводило к уменьшению зуда у 76 % пациентов.

3.1.3.2 Лечение слабости/утомляемости

Слабость/усталость/утомляемость считается одним из наиболее частых и изнуряющих симптомов ПБХ и не коррелирует с показателями активности заболевания [343]. Объективизации симптома может помочь применение опросников (см. Приложение Г7) [344, 345].

Структурированный подход при борьбе с гепатогенной слабостью/утомляемостью включает алгоритм TrACE — по начальным буквам английских словосочетаний: Treat the Treatable — лечить вылечиваемое (анемию, дефицит витамина D, зуд и др.); Ameliorate the Amelioratable — смягчать смягчаемое (нарушения сна, депрессия и др.); Сope — справляться (стратегии-коппинги, поддержание социальных связей, физические упражнения и диета); Empathise — эмпатия, понимание окружающими [346].

Пациентов необходимо консультировать и поддерживать в разработке стратегий совладания с этой проблемой. Применяются стратегии ритмичного подхода (использование доступной энергии с максимальной эффективностью) и планирования времени (поскольку симптом обычно усиливается к концу дня, требуется перенос основных задач на более раннее время). Необходимо способствовать повышению осведомленности и пониманию этого симптома со стороны членов семьи или лиц, осуществляющих уход [15, 343].

Важно поддержание физической активности. В открытом КИ 12-недельная программа домашних упражнений (аэробные и силовые) значительно снижала слабость при ПБХ [347]. Стандартизованные психологические или поведенческие вмешательства пока не показали устойчивого эффекта, по данным КИ. Значение имеет поддержание гигиены сна, коррекция сопутствующих состояний (анемия, гипотиреоз, депрессия/тревога, синдром обструктивного апное сна) [273]. Терапия зуда и нормализация сна опосредованно снижает дневную усталость и сонливость, но прямого эффекта на слабость/утомляемость не показано [273].

Возможности медикаментозной терапии для борьбы с выраженной слабостью/утомляемостью при ПБХ ограничены. Базисные препараты УДХК**, ОБХК не влияют на слабость при ПБХ [273, 348]. ТП снижает выраженность слабости/утомляемости, но не купирует ее полностью [273]. В небольшом КИ показан позитивный эффект плазмообмена [349] (см. раздел 3.3 «Иное лечение: экстракорпоральные методы»).

• Рекомендуется пациентам с ПБХ и выраженной слабостью/утомляемостью назначать адеметионин** 1200 мг/сут. перорально для ее уменьшения и улучшения качества жизни [350, 351].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии. Адеметионин** снижает гепатогенную слабость/утомляемость при различных заболеваниях печени [350, 352]. В открытом КИ прием адеметионина** 1200 мг/сут. при ПБХ приводил к снижению гепатогенной слабости/утомляемости и улучшению показателей качества жизни через 3 мес., оно сохранялось и по результатам всего курса (6 мес.) по результатам оценки специализированных опросников [351]. Аналогичные данные получены ранее в отечественных исследованиях [353, 573]. В небольшом ретроспективном КИ при парентеральном применении адеметионина** в дозе 800 мг/сут. 78 % пациентов с ПБХ отметили субъективное снижение слабости/утомляемости [573].

3.1.3.3 Терапия сухого синдрома

Синдром сухости слизистых оболочек (сухой синдром, синдром sicca) разной степени выраженности и локализации при ПБХ регистрируется с частотой 28–70 % случаев [354, 355], что существенно чаще, чем при многих других заболеваниях печени [356]. У большинства пациентов сухой синдром носит неспецифический характер и не укладывается в критерии первичного синдрома Шегрена [2]. Важно отметить, что специально спланированных исследований по лечению сухого синдрома при ПБХ нет, большинство цитируемых данных экстраполировано с КИ на моделях синдрома Шегрена и синдрома сухости слизистых. С конкретными рекомендациями по лечению сухого синдрома следует ознакомиться в рекомендациях по синдрому Шегрена [357]. В зависимости от преимущественной локализации существуют специлизированные методы, выполняемые соответствующими специалистами. Разработаны различные офтальмологические манипуляции для лечения сухого глаза [358].

Важное значение имеют немедикаментозные меры, такие как использование увлажнителей воздуха, средств ухода за кожей. Пациентам с синдромом сухого рта стоит избегать факторов, усиливающих сухость слизистых оболочек (сухой или кондиционированный воздух, длительная речевая нагрузка, употребление сухих, кислых и соленых продуктов, алкоголя, курение) [359]. Для стимуляции слюноотделения важно потребление достаточного количества жидкости в течение всего дня, особенно во время еды. Сухость во рту могут уменьшать спреи на основе 1 %-й яблочной кислоты, жевательная резинка и леденцы без сахара, полоскание полости рта после еды, использование увлажнителей воздуха. Нельзя использовать жевательные резинки и леденцы с содержанием сахара ввиду высокого риска развития кариеса. Помочь в стимуляции слюноотделения могут экстракт мяты перечной, капли с соком лимона, а также настойки горьких трав (если нет противопоказаний к их применению) [360, 361]. Антигистаминные препараты, которые часто необоснованно применяют при ПБХ из-за зуда, могут усиливать сухость во рту [43, 357]. Для профилактики ксеростомии могут использоваться увлажняющие зубные пасты на безлаурилсульфатной основе с добавлением ксилита и альгината, а также искусственные увлажнители ротовой полости в виде спреев и ополаскивателей [362, 363]. Пастой необходимо пользоваться два раза в день после еды не менее 3 мин. [364]. Спреи используются в течение дня по мере необходимости [365].

Вагинальные увлажнители при вагинальной сухости могут быть полезны и не противопоказаны с позиций патологии печени, но кремы с эстрогенами при ПБХ могут быть назначены врачом-акушером-гинекологом только по согласованию с лечащим врачом [2]. Воздействие на микробиом влагалища с помощью топических средств с лактобактериями может оказать дополнительное положительное действие [366].

К редким проявлениям сухого синдрома относится дисфагия. Предполагается, что дисфагия сухости слизистой пищевода может быть устранена средствами коррекции ксеростомии, а также, теоретически, ребамипидом и использованием эзофагопротекторов, содержащих гиалуроновую кислоту и хондроитина сульфат, однако КИ в этой области не проводились.

• Рекомендуется у пациентов с ПБХ активно выявлять проявления сухого синдрома и при его наличии направлять к врачам-специалистам (врачу-офтальмологу, врачу-акушеру-гинекологу, врачу-дерматовенерологу, врачу-стоматологу, врачу-ревматологу) для подбора лечения [2].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. При ПБХ наиболее часто регистрируется сухость глаз и (или) во рту [61, 367], реже сухой синдром проявляется сухостью влагалища и наиболее редко — дисфагией [2, 367]. При ведении пациентов с ПБХ необходимо специально спрашивать о симптомах сухости и направлять к опытным профильным специалистам [2], поскольку частота регистрации сухого синдрома в экспертных центрах в 14 раз выше, чем в клинической практике [368].

• Рекомендуется пациентам с ПБХ и сухим синдромом регулярно применять увлажняющие и смягчающие косметические средства (эмоленты) наружно с целью поддержания водно-липидного баланса, барьерных функций кожи [2].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Рекомендуется пациентам с ПБХ и ксерофтальмией применять глазные капли, содержащие карбомер или гипромеллозу (искусственные слезы и другие индифферентные препараты) по 1–2 капле в каждый глаз 4–8 раз в сутки, при необходимости — каждый час для уменьшения сухости слизистых глаз [2, 40].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. При синдроме сухого глаза предпочтительно применение безрецептурных глазных капель, содержащих полимерные слезозаменители (искусственные слезы и другие индифферентные препараты), покрывающих роговицу и конъюнктиву. Обзор 43 РКИ (3497 участников с синдромом сухого глаза) показал, что безрецептурные глазные капли безопасны и эффективны [369].

• Рекомендуется у пациентов с ПБХ и рефрактерной ксерофтальмией cовместно с врачом-офтальмологом рассмотреть назначение глазных капель с #циклоспорином 0,05 % по 1 капле два раза в день до 6 мес. для уменьшения сухости глаз [40, 43, 370].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Среди иммунодепрессантов наибольшую эффективность при ксерофтальмии показал режим введения 0,05 % #циклоспорина по 1 капле два раза в день в течение 12 нед. [371]. Ряд гепатологических ассоциаций предлагает при ПБХ до них на первом этапе лечения использовать парасимпатомиметики [2, 3, 43]. Эффективность последних при симптомах сухости во рту и глазах продемонстрирована в РКИ, но  ассоциирована с частыми побочными эффектами [372, 373]. Согласно отечественным рекомендациям, при синдроме Шегрена используется пероральный #ребамипид [357], который по данным экспериментальных исследований подавляет прогрессирование болезни Шегрена и увеличивает выработку слезной жидкости и слюны [374, 375]. В плацебо-контролируемом КИ пероральный прием ребамипида привел к значимому увеличению секреции слезной жидкости и слюны в течение 8 нед., но не показал преимуществ над плацебо [376].

• Рекомендуется информировать пациентов с ПБХ и ксеростомией о необходимости регулярно проводить профессиональную гигиену полости рта, а также направлять отдельных пациентов с ПБХ на консультацию к врачу-стоматологу-терапевту для коррекции схемы индивидуальной гигиены полости рта пациента с целью профилактики и лечения воспалительных заболеваний пародонта [2, 377–379].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверно

4. Реабилитация

4.1 Реабилитация

Предполагается, что большинство пациентов с хроническими заболеваниями печени хорошо переносят умеренную физическую нагрузку [560, 561], а физические упражнения способствуют снижению гепатогенной слабости/утомляемости (см. раздел 3.1.1 «Немедикаментозное лечение»). Показано, что даже в терминальной стадии ПБХ в период ожидания ТП индивидуально подобранная лечебная физкультура улучшает кардиореспираторную выносливость [562]. Важное значение может иметь психологическая реабилитация. 

• Рекомендуется рассмотреть необходимость проведения приема (тестирования, консультации) медицинского психолога первичный у отдельных пациентов с ПБХ для улучшения качества жизни [2, 3, 43].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Качество жизни пациентов с ПБХ снижено вследствие прежде всего таких симптомов, как зуд и утомляемость. Психологическая реабилитация направлена на социальную и психическую адаптацию пациентов к заболеванию, лечению и изменению вследствие такого образа жизни. Клинико-психологическая помощь может благоприятно сказываться на приверженности пациента к лечению. В РКИ показано, что психологические программы при ПБХ позитивно влияют на психическое здоровье, качество жизни и тяжесть симптомов [563].

5. Профилактика

5.1 Стратификация рисков прогрессирования и развития осложнений

Современная оценка стратификации рисков, направленная на выявление пациентов с ПБХ и повышенным риском прогрессирования заболевания, включает углубленный анализ демографических, клинических и лабораторных данных, профилей антител, оценку фиброза печени с использованием как инвазивных, так и неинвазивных методов, ответ на лечение [222].

Оценка риска начинается с момента верификации диагноза ПБХ. Она включает в себя демографические факторы (возраст и пол), лабораторные данные (в том числе показатели функции печени), клинические и серологические параметры (такие, как профиль антител), неинвазивную диагностику фиброза [43].

1. Демографические данные

1.1. Пол. ПБХ преимущественно поражает женщин, а у мужчин диагноз часто устанавливается с задержкой, что приводит к его выявлению на более продвинутой стадии заболевания (ЦП). У мужчин с ПБХ отмечается повышенный риск развития желтухи, острой печеночной недостаточности, спонтанного бактериального перитонита, ТП и смертности, связанной с печенью. У женщин риск ГЦР увеличивается пропорционально гистологической стадии, тогда как у мужчин ГЦР может возникнуть на любой стадии [2, 43, 222].

1.2. Возраст. В старшей группе пациентов (возраст на момент постановки диагноза > 55 лет) уровень смертности соответствует показателю в общей популяции, а у молодых пациентов с ПБХ уровень смертности из-за причин, связанных с печенью, в семь раз выше ожидаемого. Возраст при постановке диагноза связан с ответом на терапию УДХК** (90 % среди пациентов старше 70 лет и до < 50 % для пациентов моложе 30 лет) и выживаемостью без ТП. Молодой возраст связан с повышенным риском неэффективности лечения, ТП и смерти, самые высокие шансы ответа на терапию УДХК** наблюдаются у пациентов старше 65 лет [223 – 225].

2. Клинические факторы

2.1. Симптомный ПБХ. Считается, что наличие симптомов ПБХ свидетельствует о худшем прогнозе, но данные противоречивы. Вероятно, наличие симптомов является показателем стадии заболевания, а не независимым фактором прогноза [226, 227].

2.2. Ассоциированные с ПБХ заболевания.

2.2.1. ПБХ /АИГ имеет худший долгосрочный прогноз по сравнению с изолированными ПБХ или АИГ: ускоренное прогрессирование фиброза печени (69,6 % против 46,2 %), повышение риска смерти, связанной с заболеванием печени, и необходимости ТП [228, 229].

2.2.2. Внепеченочные АИЗ. Данные о влиянии на прогноз противоречивы. В крупном ретроспективном КИ показано негативное влияние на выживаемость сочетания ПБХ с системной склеродермией [93]. В другом крупном КИ не показано влияние АИЗ на прогноз ПБХ [73].

3. Лабораторные данные

3.1. Биохимические показатели. Связь между активностью сывороточной ЩФ, риском ТП и смерти у пациентов с ПБХ является логлинейной: более высокие уровни ЩФ, указывают на снижение шансов на выживание без ТП. Активность ЩФ > 2 ВГН исходная (ОШ 2,13) и после 1 года наблюдения (ОШ 2,49) демонстрируют самую высокую прогностическую способность, а более низкие уровни указывают на лучший прогноз, снижение смертности и более продолжительное выживание без ТП. Прогностический потенциал ЩФ усиливается, когда комбинируется с уровнями билирубина или активностью ГГТ [103, 230].

Уровень сывороточного общего билирубина играет важную роль в прогнозировании выживаемости пациентов. Однако его эффективность в стратификации риска в начале заболевания ограничена, поскольку повышенные уровни обычно наблюдаются на поздних стадиях. Общий билирубин обладает способностью предсказывать прогноз, даже если его уровень находятся в пределах референтных значений: значения > 0,6 ВГН связаны с худшими исходами [231–233].

3.2. Профиль аутоантител. Считается, что ни наличие AMA, ни их титр не имеют прогностического значения. В ограниченном количестве исследований с небольшими размерами выборки показано, что у АМА-отрицательных пациентов значительно более низкая выживаемость и риск осложнений, связанных с печенью, включая ТП и смерть, по сравнению с АМА-положительными [83, 86, 136, 234–236]. Наличие анти-gp210 при постановке диагноза связано с более высокой частотой развития печеночной недостаточности (относительный риск (ОР) 5,77) и смертности (ОР 2,38) [157]. Такие пациенты хуже реагировали на лечение УДХК** (16,7 % против 39,3 %), а пятилетняя выживаемость без ТП была ниже [149]. Обсуждается, что включение антител против gp210 в системы оценки, такие как UK-PBC и GLOBE может потенциально улучшить их возможности стратификации риска [237, 238]. Прогностическое значение анти-sp100 при ПБХ остается предметом обсуждения [239–241]. КИ в азиатской популяции показали корреляцию между наличием антицентромерных антител и развитием ПГ, даже при отсутствии печеночной недостаточности [242, 243].

Новые антитела в диагностике ПБХ, по предварительным данным, имеют прогностическое значение. Анти-KLHL12 связаны с усилением фиброза печени и повышением уровня билирубина [244]. Анти-HK1 связаны с более высокой вероятностью декомпенсации заболевания печени и более низкой выживаемостью без ТП [240, 245–247].

4. Гистологические данные.

4.1. Фиброз и воспаление. Биопсия печени при ПБХ выполняется лишь при атипичных проявлениях заболевания, но ее данные при этом определяют стадию заболевания и прогноз [2]. Фиброз и воспаление при ПБХ могут возникать в разные временные промежутки, демонстрировать разные терапевтические ответы и иметь разное прогностическое значение, важна их оценка по отдельности [248]. Система, предложенная Y. Nakanuma et al., продемонстрировала лучшую прогностическую ценность по сравнению с классическими системами морфологической оценки ПБХ [184, 185].

4.2. Ранний дуктопенический вариант. Выявление значительной дуктопении при биопсии печени во время первоначальной оценки может служить важным предиктором плохого ответа на стандартную терапию УДХК** и прогрессирования [249, 250].

5. Неинвазивные маркеры фиброза.

5.1. Биомаркеры. Показатель APRI при постановке диагноза связан с исходами — ТП/смертью (ОШ 1,95). APRI > 0,4 на исходном уровне является предиктором ТП/смерти и сохраняет статистическую значимость через один год независимо и аддитивно по отношению к ответу на УДХК** [251]. ELF ≥ 10,0 прогнозирует более высокую частоту клинических осложнений и худшую выживаемость [252].

5.2. Жесткость печени. Повышенная жесткость печени при ТЭ независимо связана с неблагоприятными клиническими исходами (ОШ на каждый добавленный кПа = 1,065) и повышает прогностическую ценность биохимических критериев ответа, оценок фиброза, а также позволяет разделить пациентов на группы низкого, среднего и высокого риска [33]. Жесткость печени, оцененная методом ТЭ, или ее увеличение > 2,1 кПа/год используются для прогнозирования риска печеночной декомпенсации или ТП [32].

Ответ на терапию является основным фактором, влияющим на прогноз [222]. Сроки и критерии ответа подробно описаны в разделе 3.1.2.2 «Оценка ответа на терапию». На этапе постановки диагноза возможно применение Шкалы ожидаемого ответа на УДХК** (URS) (Приложение Г4.1) [253, 254], онлайн-калькулятор: https://www.mat.uniroma2.it/~alenardi/URS.html. 

• Рекомендуется при постановке диагноза ПБХ и в дальнейшем в процессе наблюдения оценивать демографические, клинические, лабораторные показатели, ответ на терапию, стадию заболевания, определяемую выраженностью фиброза для прогнозирования течения заболевания и коррекции лечения [2, 89, 222].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Основные показатели для стратификации риска на этапе установления диагноза приведены в таблице 3. Управление стратифицированными рисками обсуждается в разделе 3 «Лечение».

Таблица 3. Стратификация риска при ПБХ на исходном уровне

• Рекомендуется у пациентов с ПБХ использовать результаты оценки жесткости печени методом ТЭ с пороговыми значениями 8 кПа (для среднего риска) и 15 кПа (для высокого риска) для стратификации риска неблагоприятных событий, связанных с заболеванием печени [33, 255].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии. В крупных КИ была показана роль оценки жесткости печени, в том числе в динамике, для оценки прогноза ПБХ. Крупное международное многоцентровое ретроспективное исследование с участием 3985 пациентов с ПБХ, наблюдавшихся в 23 центрах в 12 странах, оценило взаимосвязь неблагоприятных исходов при ПБХ (осложнения со стороны печени, ТП или смерть) и результаты ТЭ. Жесткость печени была независимо связана с неблагоприятными клиническими исходами: скорректированные ОР на дополнительный кПа составили 1,040 и 1,042 соответственно. Пороговые значения 8 и 15 кПа оптимально разделили группы низкого, среднего и высокого риска [33]. 

• Всем пациентам с ПБХ и дислипидемией рекомендуется оценить риски развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений в соответствии с КР «Нарушения липидного обмена» для своевременного назначения лечения [256, 257].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Гиперлипидемия, в том числе гиперхолестеринемия, обусловленная холестазом, сама по себе не повышает риски сердечно-сосудистых событий у пациентов с ПБХ [122, 123]. Соответственно, следует особое внимание уделять выявлению пациентов с ПБХ и атерогенными дислипидемиями (с высоким уровнем холестерина, низким уровнем ЛПВП и высоким уровнем ЛПНП) [15]. 

• Всем пациентам с ПБХ в возрасте 40 лет и старше при постановке диагноза рекомендуется индивидуальный расчет 10-летнего риска основных остеопоретических переломов по методу FRAX (The Fracture Risk Assessment Tool — инструмент оценки риска переломов) при недоступности рентгеновской денситометрии для своевременного выявления лиц, требующих назначения противоостеопоретической терапии [176].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: остеопения и остеопороз являются распространенным осложнением ПБХ и приводят к риску низкоэнергетических переломов [73, 175, 258]. К факторам риска заболевания костей при ПБХ относят: женский пол, менопаузальный статус, низкий ИМТ (из-за нарушения гомеостаза желчных кислот и недостаточности поджелудочной железы, наблюдаемых у некоторых пациентов с ПБХ), пожилой возраст, прогрессирование заболевания и хронический холестаз с последующим дефицитом витамина D. При ПБХ отмечаются более высокие маркеры костной резорбции (гидроксипролин в моче) и более низкие маркеры костеобразования (остеокальцин) [181].

Для оценки 10-летнего прогнозируемого абсолютного риска переломов следует использовать шкалу FRAX, рекомендуемую ВОЗ (https://frax.shef.ac.uk/FRAX/tool.aspx?lang=rs). При доступности следует выполнить измерение МПКТ методом рентгеноденситометрии (рентгеноденситометрия поясничного отдела позвоночника, рентгеноденситометрия проксимального отдела бедренной кости) (см. раздел 2.4 «Инструментальные диагностические исследования») и затем пересчитать абсолютный риск с помощью FRAX с учетом показателя МПКТ. 

5.2 Наблюдение

• Рекомендуется у пациентов с ПБХ выполнять регулярно осмотр врача-гастроэнтеролога (прием (осмотр, консультацию) повторный, при недоступности - прием (осмотр, консультацию) врача-терапевта повторный или прием (осмотр, консультацию) врача общей практики (семейного врача) повторный, а также контроль лабораторных показателей активности заболевания и безопасности лечения, включающий общий (клинический) анализ крови и биохимические параметры (определение активности АЛТ в крови, определение активности АСТ в крови, определение активности ЩФ в крови, исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня альбумина в крови) для оценки ответа на терапию, выявления признаков прогрессирования заболевания (1 раз в 3–6 мес.) [43].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Оптимальные сроки осмотра врачом и контроля лабораторных и инструментальных показателей активности заболевания не изучались в КИ, но обычно рекомендуется их выполнять 1 раз в 3–6 мес. в зависимости от исходного состояния пациента, его жалоб, стадии заболевания и проводимой терапии [43]. Для пациентов на ранних стадиях без выраженных симптомов, отвечающих на терапию, достаточно осмотра 1 раз в 6 мес., на поздних стадиях заболевания требуется осмотр 1 раз в 3 мес., при выраженной симптоматике, появлении новых жалоб или симптомов, необходимости подбора терапии сроки могут быть сокращены.

Требуется лабораторный мониторинг [2]. Вышеуказанные параметры могут быть дополнены другими показателями (исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови, исследование уровня креатинина в крови, исследование уровня глюкозы в крови, определение международного нормализованного отношения (МНО), определение активности креатинкиназы в крови, исследование уровня холестерина в крови, исследование уровня холестерина липопротеинов низкой плотности, исследование уровня триглицеридов в крови) в зависимости от стадии, особенностей течения заболевания и назначенной терапии (см. разделы 2.3 «Лабораторные диагностические исследования», 3 «Лечение»). Вопросы контроля лабораторных параметров у пациентов, используемых для оценки ответа на терапию, и показатели безопасности при назначении конкретных лекарственных средств рассматриваются в разделе 3 «Лечение». 

• Рекомендуется у всех пациентов с ПБХ при регулярных осмотрах выполнять переоценку лечебных доз и режимов терапии, а также оценивать переносимость терапии для достижения/сохранения ответа на лечение [2, 3, 43, 531].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Показано, что прием УДХК** в дозе < 13 мг/кг массы тела в сутки связан с большей частотой отсутствия ответа на лечение, потребностью в ТП и смертностью [270, 306]. В реальной клинической практике у каждого 4-го пациента с ПБХ зарегистрирована терапия недостаточными дозами УДХК** [311]. В отдельных случаях недостаточность доз может быть связана с изменением массы тела пациента [530]. В КИ с участием 823 пациентов с ПБХ была показана потеря исходного ответа на терапию в 13,2 % случаев, неоднократные потери и восстановление ответа на лечение в 0,7 % в течение пяти лет наблюдения [531]. В целом пациенты с ПБХ демонстрируют хорошую приверженность к терапии [532]. В проспективном открытом КИ, изучавшем приверженность к терапии УДХК** при АИЗП (32 % с ПБХ), только у 11 % пациентов выявлена низкая приверженность к лечению [529]. 

• Не рекомендуется во время наблюдения за пациентами с ПБХ для контроля над активностью заболевания повторное определение исходно выявленных аутоантител АМА/AMA-M-2 и/или АНА и/или анти-sp100 и/или gp210 (определение содержания антител к антигенам митохондрий в крови, определение содержания антител к антигенам ядра клетки и ДНК) [533].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Уровень аутоантител в крови при ПБХ не коррелирует с активностью заболевания, поэтому нет необходимости определять их в динамике [533]. К исключениям можно отнести ситуации существенного изменения клинических проявлений, а также случаи исходно серонегативного ПБХ, поскольку аутоантитела могут появиться в дальнейшем и окончательно подтвердить диагноз [246]. Но в этих случаях повторное определения аутоантител направлено не на контроль активности заболевания, а на уточнение диагноза.

• Рекомендуется у пациентов с ПБХ, не имеющих заболеваний щитовидной железы, ежегодно выполнять исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови для своевременного выявления заболевания щитовидной железы. Контроль функции щитовидной железы пациентов с ПБХ и уже установленными заболеваниями щитовидной железы определяется в соответствии с КР по соответствующим заболеваниям [43].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. ПБХ является фактором риска развития аутоиммунного тиреоидита и гипотиреоза [534, 535], что определяет необходимость регулярного контроля функции щитовидной железы [43]. 

• Рекомендуется выполнять УЗИ ОБП (комплексное) и определение уровня альфа-фетопротеина 1 раз в 6 мес. для своевременного выявления ГЦР и других осложнений: а) всем мужчинам с ПБХ; б) всем пациентам с ПБХ и ЦП; в) пациентам с ПБХ и выраженным фиброзом (поздняя стадия) и недостаточным ответом на терапию [2, 3, 43, 428, 536].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. ГЦР при ПБХ обычно развивается на фоне ЦП: частота составляет 13 случаев на 1000 человеко-лет, но только 2,7 случая на 1000 человеко-лет среди пациентов с ПБХ без ЦП [160]. Факторы риска развития ГЦК при ПБХ также включают наличие выраженного фиброза и мужской пол [160, 428] (см. раздел 3.1.4.2 «ПБХ у мужчин»). Многоцентровое исследование, включавщее 4565 пациентов из базы данных Глобальной группы по изучению ПБХ, показало, что недостаточный ответ на УДХК** является наиболее значимым фактором, предсказывающим развитие ГЦР (ОШ 3,44) [537]. По данным метаанализа, ЦП и мужской пол — основные факторы риска развития ГЦР при ПБХ [428]. Для своевременного выявления ГЦР, согласно мнению отечественных экспертов, УЗИ ОБП (комплексное) в сочетании с определением уровня альфа-фетопротеина должно выполняться всем пациентам, относящимся к группам риска развития ГЦР, в том числе лицам с ЦП или выраженным фиброзом любой этиологии. При уровне альфа-фетопротеина ≥ 20 нг/мл или при выявлении на УЗИ очаговых поражений печени размером 1–2 см целесообразно для выявления ГЦР на ранней стадии провести МРТ с гепатоспецифическим контрастным средством — гадоксетовой кислотой [536]. 

• Рекомендуется у пациентов с ПБХ выполнять эластометрию печени методом ТЭ при доступности метода 1 раз в год для оценки прогрессирования заболевания и прогноза [255].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии. Измерение жесткости печени методом ТЭ информативно для оценки ответа на лечение в процессе наблюдения за пациентом [2]. Нарастание жесткости печени при ПБХ является предиктором неблагоприятного исхода, а успешная медикаментозная терапия связана с улучшением жесткости печени [285, 538]. Жесткость печени коррелирует с уровнем гистологического фиброза [2, 539–541]. В крупном ретроспективном КИ показано, что динамика жесткости печени, оцененная ТЭ, взаимосвязана с риском серьезных событий, обусловленных заболеванием печени (смерть, ТП, декомпенсация ЦП) независимо от ответа на лечение или его продолжительности [255]. Достижение порогового значения жесткости печени > 15 кПа позволяет идентифицировать пациентов с высоким риском развития неблагоприятных клинических событий в течение 10 лет. У пациентов с жесткостью печени < 8 кПа риск подобных событий остается низким (< 20 %) [33]. 

• Рекомендуется у пациентов с ПБХ выполнять оценку жесткости печени методом двумерной сдвигововолновой эластографии для оценки прогрессирования заболевания при недоступности ТЭ и доступности указанного метода [542].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии. Диагностическая эффективность оценки жесткости печени методом точечной и двумерной сдвигововолновой эластографии мало изучалась при ПБХ. В небольшой работе, включавшей пациентов с ПБХ, ее диагностическая эффективность была сопоставима с TЭ при стадировании и мониторинге фиброза печени [542]. 

• Рекомендуется у всех пациентов с ПБХ рассмотреть ежегодную оценку индивидуального риска снижения выживаемости по шкале GLOBE для определения прогноза и своевременной коррекции лечения [324, 543].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии. Индуцированные УДХК** изменения GLOBE ассоциированы с выживаемостью без ТП [544]. По данным международного многоцентрового метаанализа, выживаемость без ТП можно точно рассчитать с помощью шкалы GLOBE, используя лабораторные данные, полученные через 2–5 лет после лечения [324].

• Рекомендуется у пациентов с ПБХ без остеопороза выполнять рентгеноденситометрию (рентгеноденситометрию поясничного отдела позвоночника, рентгеноденситометрию проксимального отдела бедренной кости) 1 раз в 2 года для своевременного выявления нарушений МПКТ. При выявлении заболевания костей сроки проведения контрольной рентгеновской денситометрии определяются КР «Остеопороз» [2, 43, 545].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5). 

• Рекомендуется всем пациентам с ПБХ выполнять исследование уровня 25-OH витамина Д в крови 1 раз в год для своевременного выявления и коррекции его дефицита [2, 43, 385].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии. Дефицит витамина D при ПБХ встречается часто, особенно у пациентов с поздним ПБХ, а также недостаточным ответом на терапию УДХК** [385, 544, 546]. Имеются данные, что исходный низкий сывороточный уровень 25-ОН витамина D ассоциирован с плохим ответом на терапию УДХК** [385, 544]. Дефицит других жирорастворимых витаминов возникает преимущественно у пациентов с ЦП и желтухой [547]. В КИ дефицит витаминов A, E или K при ПБХ наблюдался у 33,5; 1,9 и 7,8 % пациентов соответственно [386]. Суррогатным маркером уровня витамина К можно считать определение протромбина/МНО [43]. 

• Рекомендуется пациентам с ПБХ, у которых при предшествующем исследовании не выявлялись ВВ пищевода/желудка, выполнение эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) при жесткости печени по данным ТЭ > 12,1 кПа, и (или) с количеством тромбоцитов в периферической крови менее ≤ 150 × 10 ⁹/л, и (или) доказанным ЦП для своевременного выявления ВВ пищевода/желудка и оценки риска кровотечений. При выявлении ВВ пищевода/желудка, а также у пациентов с декомпенсированным ЦП дальнейший контроль осуществляется ежегодно согласно КР «Фиброз и цирроз печени» [40, 107, 548].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии. Консенсус «Бавено VII» рекомендует для своевременного выявления клинически значимых проявлений ПГ выполнять ЭГДС пациентам с ЦП и жесткостью печени > 20 кПа (по данным ТЭ) или количеством тромбоцитов в периферической крови менее ≤ 150 × 10 ⁹/л [459]. Эта рекомендация относится к ЦП любой этиологии. Но показано, что при ПБХ оптимальный порог для прогнозирования ВВ пищевода с использованием ТЭ — 12,1 кПа (площадь под ROC-кривой — 0,806) [548]. Другими полезными неинвазивными маркерами, предполагающими ВВ пищевода при ПБХ, являются площадь селезенки > 56,8 см², выявление при УЗИ печени перипортальной гипоэхогенной полосы [548], жесткость селезенки при эластографии > 40 кПа [549]. При ранее выявленных ВВ пищевода оптимальные сроки для выполнения следующей ЭГДС определяются выявленными изменениям [43]. В соответствии с КР «Цирроз и фиброз печени» ЭГДС выполняется ежегодно пациентам с компенсированным ЦП и наличием ВВ пищевода и желудка и с декомпенсированным ЦП вне зависимости от наличия ВВ желудка и пищевода. При ПБХ в стадии ЦП c декомпенсацией наблюдение и профилактические мероприятия проводятся как при ЦП (согласно действующим КР «Цирроз и фиброз печени») [107]. 

5.3 Профилактика

5.3.1 Профилактика ПБХ

Меры профилактики ПБХ не разработаны. Имеются данные, что повышенный ИМТ способствует развитию ПБХ, а достаточный уровень витамина D в крови протектирует его развитие [550]. Употребление алкоголя, видимо, не оказывает влияния на развитие ПБХ [550]. Данные о влиянии табакокурения на развитие ПБХ противоречивы [107, 550]. 

5.3.2 Профилактика осложнений

• Рекомендуется информировать женщин в менопаузе с ПБХ и пациентов с поздним ПБХ о мерах по изменению образа жизни, направленных на предотвращение потери МПКТ (физические упражнения с весовой нагрузкой, отказ от курения и потребления алкоголя) для профилактики развития остеопороза [15].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Взаимосвязь ПБХ и остеопороза описана выше. Кроме того, у пациентов с ПБХ имеется более высокий риск падений и костных переломов, в том числе за счет снижения мышечной массы и устойчивости [551].

Общие меры по предотвращению потери костной массы при ПБХ основаны на общеизвестных факторах риска остеопороза. Малоподвижный образ жизни, потребление алкоголя и курение ассоциированы с остеопорозом у взрослых [552]. В КИ с участием более 4 млн. человек показано снижение риска остеопоретических переломов при отказе от курения [553]. Неблагоприятное действие на МПКТ регулярного потребления даже малых доз алкоголя было продемонстрировано в метанализе [554]. Доказательства эффективности регулярных физических упражнений с отягощениями на снижение потери МПКТ у женщин в менопаузе получены в 16-летнем проспективном КИ [555] и подтверждены в Кокрейновском обзоре [556]. 

• Рекомендуется у всех пациентов с ПБХ для профилактики нарушений кальциевого обмена обеспечивать потребление кальция 1000–1500 мг/сут. и витамина D₃ 1000 МЕ/сут. [2, 43, 382, 583, 584].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Недостаточное потребление кальция с пищей ассоциировано с более низкими показателями МПКТ у женщин с ПБХ [557]. Как отмечено выше, дефицит витамина D распространен среди пациентов с ПБХ, особенно с прогрессирующим заболеванием и может быть связан с недостаточным ответом на терапию [385, 544, 546]. У пациентов с развившимся дефицитом витамина D режим назначения #колекальциферола рассмотрен выше (см. раздел 3.1.3.4 «Терапия осложнений, связанных с хроническим холестазом»). 

• Рекомендуется информировать пациентов с ПБХ об имеющихся у них факторах риска ГЦР и возможности их модификации с целью канцеропревенции [558, 559].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. К факторам риска ГЦР при ПБХ относят пожилой возраст, любые признаки ПГ, тромбоцитопению, инфекцию вируса гепатита В, диабет, ожирение и употребление алкоголя [558, 559]. При этом ожирение и употребление алкоголя относятся к модифицируемым факторам риска.

6. Организация оказания медицинской помощи

6.1 Показания для экстренной госпитализации в медицинскую организацию:

— декомпенсированный ЦП с осложнениями ПГ и (или) с признаками выраженной или нарастающей печеночной недостаточности, требующими незамедлительной коррекции, в том числе с выраженной ПЭ.

6.2 Показания для плановой госпитализации в медицинскую организацию:

— необходимость проведения диагностических процедур, которые не могут быть выполнены в амбулаторном порядке (например, биопсия печени).

— необходимость проведения дифференциально-диагностических мероприятий для исключения других причин поражения печени, которые не могут быть выполнены в амбулаторном порядке (например, биопсия печени).

— декомпенсация ЦП с осложнениями ПГ и печеночной недостаточностью, не требующими незамедлительной коррекции.

— выраженные клинические проявления (кроме требующих экстренной госпитализации) при неэффективности терапии на амбулаторном этапе.

— сочетание ПБХ с другими состояниями, осложняющими течение заболевания, требующими мультидисциплинарного ведения пациента и (или) круглосуточного наблюдения.

При плановой госпитализации, показанием к которой является выполнение хирургических диагностических мероприятий (например, выполнение биопсии печени), госпитализация выполняется в стационар хирургического профиля.

6.3 Показания к выписке пациента из медицинской организации:

— Компенсация развившихся осложнений, послуживших причиной госпитализации.

— Выполнение запланированных в стационаре диагностических или дифференциально-диагностических процедур.

— Возможность перорального приема лекарственных средств и отсутствие необходимости их парентерального применения на регулярной основе.

6.4 Иные организационные технологии

Телемедицинские технологии (см раздел 2.5).

7. Дополнительная информация

Нет дополнительной информации.