Врожденный гиперинсулинизм (ВГИ) – это группа заболеваний, при которых имеет место неадекватная гиперсекреция инсулина бета-клетками поджелудочной железы, что приводит к развитию гипогликемии [1].
Наиболее часто причиной ВГИ являются патогенные мутации генов, участвующих в регуляции секреции инсулина. В настоящий момент описано таких 14 генов. Помимо этого, существуют синдромальные патологии, в симптомокомплекс которых может входить гиперинсулинемические гипогликемии. Отдельную группу составляют транзиторные гиперинсулинемические гипогликемии новорожденных, развивающиеся как осложнение перинатального периода или как следствие задержки внутриутробного развития [2]. Также описаны гиперинсулинемические гипогликемии после операций на желудочно-кишечном тракте.
Конкретная генетическая мутация определяет уникальный путь развития ВГИ. Ниже указаны основные звенья, при повреждении которых активируется продукция или действие инсулина, что в дальнейшем приводит к гипогликемии.
Глюкозозависимый механизм секреции инсулина является сложным многоступенчатым процессом, контролируемым различными гормональными и ферментативными системами. В норме глюкоза путем упрощенной диффузии проникает в бета-клетки, где она подвергается первому этапу гликолиза при помощи фермента глюкокиназы [3]. В результате первой реакции фосфорилирования образуется активный метаболит глюкозы - глюкозо-6-фосфат (Г-6-Ф). Лейцин также является одним из стимуляторов секреции инсулина. Глюкоза и лейцин активируют внутриклеточный цикл Кребса, в результате которого синтезируется аденозинтрифосфат (АТФ). Повышение уровня АТФ и увеличение соотношения АТФ/аденозиндифосфат (АДФ) запускает каскад реакций: ингибируется работа АТФ-зависимых К+-каналов, происходит деполяризация мембраны и открытие вольтажзависимых Са++-каналов, повышается концентрация Са++ в клетке, что в свою очередь стимулирует экзоцитоз инсулина (рисунок 1).
При снижении уровня глюкозы в крови ее внутриклеточный метаболизм становится менее интенсивным, приводя к снижению соотношения АТФ/АДФ. Последнее опосредует открытие АТФ-зависимых К+-каналов и закрытие вольтажзависимых Са++-каналов, тем самым блокируя секрецию инсулина.
Рисунок 1. Регуляция секреции инсулина
Наиболее частой причиной ВГИ являются инактивирующие мутации в генах KCNJ11 и ABCC8, кодирующие АТФ-зависимые К+-каналы [4,5]. Описаны как аутосомно-рецессивные, так и аутосомно-доминантные мутации указанных генов. Таким образом, формируется ситуация, при которой вышеуказанные каналы оказываются недееспособными независимо от уровня гликемии. Как следствие, мембрана бета-клетки находится в деполяризованном состоянии, что влечет за собой избыточное поступление Cа++ в клетку и гиперсекрецию инсулина.
Второй наиболее распространённой причиной ВГИ являются активирующие аутосомно-доминантные мутации гена GLUD1. Данный ген кодирует глутаматдегидрогеназу, которая необходима для превращения глутамата в альфа-кетоглутарат и аммоний. Повышение альфа-кетоглутарата приводит к увеличению АТФ и вышеописанному каскаду реакций. У пациентов с мутацией в гене GLUD1 отмечаются гипогликемии как натощак, так и после приема белковой пищи. Последнее объясняется тем, что в любой белковой пище есть аминокислота лейцин, активирующая глутаматдегидрогеназу [6].
Также описаны группы пациентов с ВГИ, к возникновению которого привели мутации в генах GCK, HADH, HNF4A, HNF1A, SLC16A1, UCP2, HK1, PGM1, PMM2, CACNA1D, FOXA2. Важно отметить, что более чем в 30 % случаев молекулярно-генетический вариант ВГИ установить не удается [4,5]. Генетические варианты ВГИ и их основные клинические характеристики приведены в таблице 1.
Частота встречаемости ВГИ составляет 1:30000 - 1:50000 живых новорожденных в общей популяции и 1:2500 в закрытых популяциях с высоким процентом близкородственных браков [19]. В Российской Федерации частота встречаемости данного заболевания примерно соответствует 1:50000 [19].
E15 — Недиабетическая гипогликемическая кома
E16.1 — Другие формы гипогликемии
E16.2 — Гипогликемия неуточненная
E16.8 — Другие уточненные нарушения внутренней секреции поджелудочной железы
E16.9 — Нарушение внутренней секреции поджелудочной железы неуточненное
Примеры:
Е16.1 - Врожденный гиперинсулинизм, диазоксид-чувствительное течение.
Е16.1 - Врожденный гиперинсулинизм, диазоксид-резистентное течение, диффузная форма. Состояние после субтотальной панкреатэктомии (05.06.2017). Осложнения: задержка психомоторного развития.
E16.1 - Синдром Беквита-Видемана: врожденный гиперинсулинизм, омфалоцеле, макро- глоссия.
Таблица 1. Генетические варианты моногенных форм ВГИ и их клинические характеристики
ВГИ является гетерогенным заболеванием как этиологически, так и с точки зрения клинического течения и разнообразия морфологических форм.
Классификация врожденного гиперинсулинизма [1,4,15,20].
1. По длительности заболевания:
- Транзиторный ВГИ.
- Персистирующий ВГИ.
2. Этиологические варианты:
- Моногенные формы: мутации генов, участвующих в регуляции секреции инсулина: KCNJ11, ABCC8, GCK, GLUD1, HADH, HNF4A, HNF1A, SLC16A1, UCP2, HK1, PGM1, PMM2, CACNA1D, FOXA2.
- Синдромальные формы:
синдром Беквита-Видемана;
синдром Сотоса;
синдром Кабуки;
синдром Шерешевского-Тернера;
врожденные дефекты гликозилирования и другие.
- Вторичный ВГИ вследствие осложнения внутриутробного и перинатального периодов развития (асфиксия при рождении, диабетическая фетопатия, малый вес к сроку гестации, внутриутробный сепсис).
3. По провокатору гипогликемии:
- Протеин-индуцированная форма ВГИ.
- Физически-индуцированная форма ВГИ.
4. По ответу на терапию диазоксидом:
- Диазоксид-чувствительное течение.
- Диазоксид-резистентное течение.
5. По гистологической форме:
- Диффузная форма ВГИ.
- Фокальная форма ВГИ.
- Атипичная форма ВГИ.
Как правило, ВГИ манифестирует в первые дни или недели жизни и проявляется тяжелыми, персистирующими гипогликемиями, для купирования которых требуется внутривенная (в/в) инфузия раствора декстрозы** в крайне высоких дозах. Однако, встречаются и более легкие формы с поздним дебютом (вплоть до трехлетнего возраста) и мягким течением. Как правило, при ВГИ гипогликемии наблюдаются натощак, хотя при некоторых формах гиперсекреция инсулина может быть индуцирована приемом пищи. Новорожденные с ВГИ зачастую рождаются крупными для своего гестационного возраста [10,21,22].
Клинические проявления гипогликемии неспецифичны и делятся на адренергические или нейрогликопенические. К первым относится плаксивость, раздражительность, повышенная потливость. Нейрогликопенические симптомы проявляются снижением концентрации внимания, слабостью, отказом от еды, сонливостью, нарушением сознания. Более чем в половине случаев в дебюте заболевания ВГИ проявляется судорогами у детей, также у новорожденных детей отмечается нарушение дыхания вплоть до апноэ. Стоит отметить, что у пациентов также может отмечаться хорошее самочувствие и нормальная активность на фоне гипогликемии. Данный феномен связывают с адаптацией организма к персистирующей гипогликемии.
Характерные черты лица и сопутствующие заболевания отмечаются у пациентов с синдромальными формами заболевания.
Синдром Беквита-Видемана: макросомия, гемигиперплазия, макроглоссия, пупочная грыжа, омфалоцеле, «насечки» на мочках ушей, развитие эмбриональных опухолей [23,67].
Синдром Кабуки: дисморфия лица по типу маски Кабуки, снижение интеллекта, скелетные аномалии, пороки сердечно-сосудистой системы [24,25].
Синдром Сотоса: аномальные черты лица (длинное вытянутое лицо, большой лоб, маленький заострённый подбородок), ускорение роста (гигантизм), нарушения формирования скелета, умственная отсталость [26].
Синдром Шерешевского Тернера c кольцевой X-хромосомой: низкорослость, гипергонадотропный гипогонадизм, пороки сердечно-сосудистой системы [27].
Врожденные дефекты гликозилирования: полиорганные нарушения, перераспределение подкожно-жировой клетчатки с жировыми отложениями в области ладоней и стоп [28].
Персистирующие гипогликемии приводят к необратимым повреждениям клеток головного мозга. У пациентов могут наблюдаться следующие осложнения: задержка психомоторного и речевого развития, эпилепсия, нарушения зрения, формирование синдрома ДЦП, нарушения глотания [4,29].
Своевременная диагностика заболевания позволяет снизить риски развития неврологических осложнений ВГИ. Основным критерием постановки диагноза ВГИ является наличие незадавленного уровня инсулина (инсулин в крови более 1,25 мкМЕ/мл, С-пептид более 0,5 нг/мл) на фоне гипокетотической (3-гидроксибутират в крови менее 1,8 ммоль/л) гипогликемии (глюкоза в крови менее 2,8 ммоль/л) [30-32]. Частыми затруднениями в постановке диагноза являются неспецифичность клинической картины гипогликемии, первичная постановка диагноза эпилепсии на фоне судорог без контроля гликемии, а также необходимость оценки уровня инсулина исключительно на фоне гипогликемии и без учета референсных значений лаборатории.
Рекомендуется: сбор анамнеза у пациентов с клиническими проявлениями гипогликемии [19,30,32]
Характерные жалобы при ВГИ:
• судорожный синдром (фокальные/генерализованные судороги);
• мышечная гипотония (в неонатальном периоде);
• потеря сознания, угнетение сознания, летаргия;
• нарушения дыхания: апноэ, брадипноэ (характерно для неонатального периода);
• повышенный аппетит, прогрессирующее увеличение массы тела;
• у детей старшего возраста возможны приступы агрессии и неадекватного поведения при голодании.
При сборе анамнеза необходимо уточнить:
• перинатальный анамнез (наличие асфиксии, внутриутробной инфекции);
• особенности течения беременности (наличие у матери диабета беременных);
• антропометрические показатели при рождении;
• наличие близких родственников, страдающих гипогликемическим синдромом, данные о ранней младенческой смертности в роду;
• наличие близкородственного брака;
• возраст проявления первых симптомов гипогликемии.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется: подсчет потребности в глюкозе (комплекс исследований при проведении трансфузионно-инфузионной терапии) у пациентов с клиническими проявлениями гипогликемии на фоне инфузионной терапии растворами глюкозы [19,30-34].
Одним из дополнительных критериев диагностики ВГИ является высокая скорость утилизации глюкозы (> 8 мг/кг/мин.) для поддержания нормального уровня глюкозы крови (> 3,5 ммоль/л).
Для подсчета используются стандартные формулы:
Глюкоза (мг/кг/мин) в/в = (% раствора глюкозы х мл/кг/сут.)/144
или
Глюкоза (мг/кг/мин) в/в = (% раствора глюкозы х мл/ч)/6,0 х кг
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется: проводить физикальное обследование всем пациентам с клиническими проявлениями гипогликемии [19,30-34].
При осмотре необходимо обратить внимание на:
• стигмы дисэмбриогенеза (характерны для синдромальных форм ВГИ);
• данные антропометрии (может выявляться макросомия, микроцефалия);
• психомоторное развитие ребенка (возможна задержка);
• состояние сетчатки и диска зрительного нерва (слепота является одним из осложнений тяжелой неонатальной гипогликемии);
• наличие врожденных пороков сердца, пороков почек (характерно для синдромальных форм ВГИ).
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется: проведение регулярных исследований уровня глюкозы в крови каждые 2-3 часа перед едой у пациентов с клиническими признаками гипогликемии [19,30-34].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуются: регулярные исследования уровня глюкозы в крови, которые могут проводиться с использованием портативного глюкометра или методом непрерывного мониторирования. Оценивать таким образом гликемический профиль рекомендуется в течение как минимум 1-3 суток [66].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: при мониторинге уровня глюкозы важно выяснить, когда и как часто у пациента развиваются гипогликемии: происходит ли это натощак или после еды, уточнить после какой пищи это происходит чаще, через какое время после еды, есть ли зависимость между гипогликемиями и физической нагрузкой [33,34]. Применение систем непрерывного мониторинга глюкозы имеют свои ограничения в первые месяцы жизни и могут быть использованы только в качестве дополнительного контроля, но не диагностики.
Рекомендуется: подтверждение диагноза врожденного гиперинсулинизма только по лабораторным критериям (не ранее 3 суток жизни, это минимизирует ложные результаты, которые могут быть связаны с периодом адаптации). Для диагностики обязательно наличие основного критерия (уровень инсулина, уровень С-пептида и уровень глюкозы) и одного или более из 4 дополнительных критериев [19,31-35].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Критерии постановки диагноза (оцениваются не ранее 3 суток жизни)
|
Основной критерий диагностики (на фоне гипогликемии менее 2,8 ммоль/л) | |
|---|---|
|
Уровень инсулина Уровень С-пептида |
более 1,25 мкЕд/мл более 0,5 нг/мл (= более 0,17 нмоль/л) |
Дополнительные критерии | |
1. Кетоновые тела (3-гидроксибутират) на фоне гипогликемии (менее 2,8 ммоль/л) |
менее 1,8 ммоль/л |
2. Скорость утилизации глюкозы для поддержания эугликемии |
более 8 мг/кг/мин. для новорожденных более 3 мг/кг/мин. для детей старше 1 года |
|
3. Реакция на введение #глюкагона** (в дозе 0,05 мг/кг, но не более 1 мг-внутривенно, внутримышечно, подкожно, однократно) |
подъем гликемии на ≥ 1,7 ммоль/л от исходного уровня |
4. Сниженный уровень свободных жирных кислот плазмы крови |
менее 1,7 ммоль/л |
Рекомендуется: проведение провокационных проб если исследования не были проведены на фоне спонтанной гипогликемии [30-34].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Провокационные пробы
Рекомендуется: проведение диагностической пробы с голоданием (исследование глюкозы крови, исследование инсулина крови, исследование С-пептида крови, исследование кетонов в крови или в моче в конце голодного промежутка или по достижении гипогликемии и/или кетонемии более 1,8 ммоль/л) [30-35].
Проба с голоданием является «золотым стандартом» для диагностики ВГИ.
Продолжительность голодного промежутка зависит от возраста и веса ребенка. В настоящий момент не существует стандартизированных протоколов данного диагностического теста у детей. Рекомендовано использовать следующие временные промежутки:
- дети в возрасте от 3 дней до 30 дней с весом менее 3 кг: 2,5 - 3 часа;
- дети в возрасте от 3 дней до 30 дней с весом более 3 кг: 3,5 - 4 часа;
- дети в возрасте 1 - 3 мес.: 6 часов;
- дети в возрасте 3 - 12 мес.: 8 часов;
- дети в возрасте 1 -2 лет: 12 часов;
- дети в возрасте от 2 лет и старше: 18 часов.
В ходе пробы должен проводиться мониторинг самочувствия и уровня глюкозы в крови всем пациентам, также желателен контроль кетонемии. У новорожденных с потребностью во внутривенной инфузии декстрозы** контроль уровня гликемии необходим каждые 30 мин., у детей более старшего возраста уровень глюкозы можно измерять каждые 60 минут. Контроль кетонемии следует проводить не реже одного раза в 6 часов.
Проба прекращается:
- при гликемии менее 3,0 ммоль/л, либо
- кетонемии более 1,5 ммоль/л, либо
- выраженном ухудшении состоянии ребенка.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: проба с голоданием должна проводиться только в условиях стационара, под наблюдением квалифицированного медицинского персонала, только при наличии венозного доступа. Если ребенок получает инфузию декстрозы**, резко прекращать ее не рекомендуется: необходимо плавное снижение скорости поступающего раствора (на 2-5 мл/ч каждые 15 мин.). У новорожденных с ВГИ гипогликемия может развиться стремительно, с минимальными клиническими проявлениями, учитывая это перед проведением пробы необходимо подготовить 10 % раствор декстрозы** для болюсного введения, а также #глюкагон**, введение которого может быть необходимым при потере венозного доступа.
Рекомендуется: проведение пробы с #глюкагоном** (исследование глюкозы крови после введения #глюкагона**) как дополнительный подтверждающий метод диагностики в конце пробы с голоданием. Пациенту подкожно или внутривенно вводится #глюкагон** в дозе 0,05 мг/кг (не более 1 мг). Исследование глюкозы в крови оценивается через 5, 10, 15 и 30 мин. Повышение уровня гликемии более чем на 1,7 ммоль/л свидетельствует в пользу диагноза ВГИ [30-35].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: после пробы с #глюкагоном** через 60-90 минут у пациентов может отмечаться ребаунд-гипогликемия. В случае выраженного нарастания кетоновых тел на фоне гипогликемии, введение #глюкагона** нецелесообразно.
Рекомендуется: проведение пробы с нагрузкой белком (исследование глюкозы крови, исследование инсулина крови, исследование С-пептида крови после приема белковой пищи) пациентам с подозрением на постпрандиальную гипогликемию по данным анамнеза [19,30-34].
Проведение пробы желательно после 3—6 часов голодного промежутка (если есть такая возможность). Расчет белковой смеси 1 г белка на 1 кг веса, дается перорально. Уровень капиллярной гликемии исследуется до начала пробы, а затем через 30, 60, 90 и 120 мин. В этих же точках проводится забор венозной крови для определения уровней инсулина, С-пептида и глюкозы.
Проба останавливается при гипогликемии менее 3,0 ммоль/л или через 120 минут.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: меры предосторожности такие же, как и при проведении пробы с голоданием. У детей с протеинзависимым ВГИ при проведении данного теста могут развиваться крайне тяжелые гипогликемии, требующие непрерывного внутривенного введения декстрозы** [19,30-34].
Рекомендуется: проведение пробы с нагрузкой глюкозой (исследование глюкозы крови после приема раствора декстрозы**) пациентам с подозрением на постпрандиальную гипогликемию по данным анамнеза [30-35].
Проведение пробы желательно после 3—6 часов голодного промежутка (если есть такая возможность). Расчет раствора декстрозы** производится по формуле 1,75 г на 1 кг веса, дается перорально. Уровень гликемии исследуют в начальный момент, а затем через 30, 60, 90, 120, 150 и 180 мин.
Проба останавливается при гипогликемии менее 3,0 ммоль/л или через 180 минут, после чего исследуют уровни гликемии и инсулина в венозной крови.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется: для дифференциальной диагностики ВГИ и других состояний, сопровождающихся гипогликемиями исследование дополнительных параметров [19,30-32]:
Материал для исследования |
Параметр |
|---|---|
|
Венозная кровь |
• Исследование уровня калия в крови, исследование уровня натрия крови • Исследование уровня аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, холестерина, общего белка в крови • Исследование уровня кортизола, соматропного гормона, инсулиноподобного ростового фактора-1, ТТГ, свободного тироксина в крови |
Капиллярная кровь |
• Исследование уровня молочной кислоты в крови (лактата) • Исследование аммиака в крови* • Комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии * |
Моча |
• Комплексное определение содержания органических кислот в моче методом тандемной масс-спектрометрии |
* - анализ может быть взят как из венозной, так и из капиллярной крови.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: в норме у ребенка на фоне снижения гликемии инсулин и С-пептид не должны определяться в крови, а кетоновые тела должны адекватно нарастать, что отражает нормальную физиологию систем глюконеогенеза и гликогенолиза. При ВГИ на фоне гипогликемии инсулин имеет определяемые значения (т.е. более 1,25 мкЕд/мл), как и С-пептид (более 0.5 нг/мл), хотя формально может не превышать референсные значения лаборатории. Параллельное исследование уровня С-пептида необходимо для исключения ятрогенной гипогликемии. В случае резко повышенного уровня инсулина и неопределяемого уровня С-пептида можно предположить ятрогенное введение инсулина, а исследование уровня лекарственных препаратов в крови методом тандемной масс-спектрометрии (определение субстанций гипогликемических препаратов) помогает исключать применение пероральных сахароснижающих препаратов. Показатели кортизола у пациентов с ВГИ часто могут быть относительно невысокими (менее 250 нмоль/л), что не должно расцениваться как надпочечниковая недостаточность [19].
Для исключения других возможных причин гипогликемий (в том числе нарушение обмена гликогена) полезно исследование свободного и связанного билирубина в крови, щелочной фосфатазы.
Рекомендуется: проведение молекулярно-генетического исследования всем пациентам с ВГИ, за исключением детей с явными клиническими признаками транзиторного течения заболевания (малый вес к сроку гестации, асфиксия в родах и др). Рекомендовано исследование генов ответственных за развитие ВГИ (KCNJ11, ABCC8, GLUD1 и др.), кроме этого, возможно использование специфических NGS-панелей генов, ответственных за развитие ВГИ и/или полное секвенирование экзома) [19,34].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: выбор методики генетического исследования зависит от возможностей лаборатории. Интерпретация результатов генетического обследования должна проводится врачом-генетиком и/или врачом-детским эндокринологом с учетом всех особенностей заболевания (тип наследования, клиническая картина, чувствительность к терапии и др). Характер наследования мутаций в генах АТФ-зависимых калиевых каналов определяет морфологическую форму заболевания. Целесообразно проводить одномоментный забор крови как у ребенка, так и обоих родителей для дальнейшей верификации. Отсутствие мутаций не исключает диагноза ВГИ [1,4]. При наличии характерных стигм дисэмбриогенеза, говорящих в пользу того или иного синдромального варианта ВГИ, необходимы консультация генетика и молекулярно-генетическое исследование соответствующего гена [1,4,28,34].
Рекомендуется проведение инструментальных методов исследования для дифференциальной диагностики фокальной и диффузной форм ВГИ. Позитронно-эмиссионная томография с 18F-L фторгидроксифенилаланином (18F-ДОФА) является единственным методом диагностики, позволяющим визуализировать очаг гиперсекреции инсулина у детей с подтвержденным ВГИ [34,36-40]. Данное исследование проводят у пациентов с диазоксид-резистентным течением заболевания. Применение ПЭТ с 18F-ДОФА возможно только для дифференциальной диагностики фокальной и диффузной форм (чувствительность ПЭТ с 18F-ДОФА составляет от 88 до 94 %, а специфичность — 100 %) [34,36-40]. В случае подтверждения фокальной формы ВГИ возможно проведение резекции участка гиперсекреции инсулина с сохранением нормально функционирующей ткани поджелудочной железы. При диффузной форме заболевания решается вопрос либо о продолжении медикаментозной терапии препаратами второй и третьей линии, либо о необходимости проведения субтотальной резекции поджелудочной железы с удалением до 95-98 % ткани [34,36-40].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарий 1: при подготовке пациентов к исследованию следует отменить терапию инсулиностатическими препаратами (диазоксид, #октреотид**, глюкагон**) как минимум за 48 часов до ПЭТ с 18F-ДОФА. Поддержание эугликемии осуществляется с помощью внутривенной инфузии раствора декстрозы**. Исследование проводится под медикаментозной седацией. Регистрация данных ПЭТ проводится на серии временных интервалов. Для объективной оценки используют показатель панкреатического индекса (ПИ), что представляет собой отношение стандартизированных уровней накопления 18F-ДОФА в разных отделах поджелудочной железы, а также визуальную оценку, полученную в режиме 3D-реконструкции.
Интерпретация результатов: в случае ПИ менее 1,3 и визуально равномерном захвате 18F-ДОФА более вероятно наличие диффузной формы заболевания; при ПИ более 1,5 и визуальном локальном повышении захвата 18F-ДОФА более вероятно наличие фокальной формы ВГИ. При ПИ в диапазоне 1,3 – 1,5 захват 18F-ДОФА следует расценивать, как соответствующий не фокальной, вероятно, атипичной форме.
Захват изотопа 18F-ДОФА бета-клетками при диффузной форме ВГИ будет практически идентичен таковому у здорового ребенка.
Комментарий 2: согласно статье 13, п.5.6 Федерального закона № 61-ФЗ от 12.04.2010 г.«Об обращении лекарственных средств» государственной регистрации не подлежат радиофармацевтические лекарственные препараты, изготовленные непосредственно в медицинских организациях в порядке, установленном уполномоченным федеральным органом исполнительной власти.
Не рекомендуется проведение таких методов исследования как УЗИ, МРТ, КТ с контрастированием, ПЭТ с #флудезоксиглюкозой [18F], так как они не позволяют провести дифференциальную диагностику между диффузной и фокальной формами заболевания [32,36-40].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Рекомендуется: выполнение срочного интраоперационного патологоанатомического исследования ткани поджелудочной железы всем пациентам с подтвержденным ВГИ в случае проведения оперативного вмешательства.
Интерпретация результатов: диффузная форма устанавливается при наличии относительно равномерного распределения островков Лангерганса, наличии гигантских ядер в 10 % бета-клеток эндокринных островков и увеличенного объема цитоплазмы бета-клеток [41]. Фокальная форма заболевания устанавливается при наличии очага слияния островков Лангерганса с небольшим количеством бета-клеток с гигантскими ядрами и относительно нормальной морфологической картиной ткани поджелудочной железы вне фокуса [42,43].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарий 1: методика проведения срочного интраоперационного патологоанатомического исследования: ткань поджелудочной железы, взятую из подозрительных в отношении патологии фокусов и на границах резецируемых участков, окрашивают гематоксилином и эозином и оценивают ее морфологические характеристики. В зависимости от полученных результатов объем резекции может расширяться, с повторением забора пограничных с резецируемыми образцов ткани, до достижения границы здоровой ткани поджелудочной железы.
Комментарий 2: данное исследование ткани поджелудочной железы должно проводиться опытным специалистом.
Рекомендуется: выполнение гистологического исследования биопсийного материала ткани поджелудочной железы всем пациентам с подтвержденным ВГИ в случае проведения оперативного вмешательства [19,41-43].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
Интерпретация результатов гистологического исследования: Диффузная форма устанавливается при наличии относительно равномерного распределения островков Лангерганса, наличии гигантских ядер в 10 % бета-клеток эндокринных островков и увеличенного объема цитоплазмы бета-клеток [41]. Фокальная форма заболевания устанавливается при наличии очага слияния островков Лангерганса с небольшим количеством бета-клеток с гигантскими ядрами и относительно нормальной морфологической картиной ткани поджелудочной железы вне фокуса [42,43]. В случае несоответствия гистологической картины двум вышеназванным формам диагностируется атипичная форма.
Комментарий 1: методика проведения гистологического исследования биопсийного материала ткани поджелудочной железы: ткань поджелудочной железы окрашивают гематоксилином и эозином, а также проводят иммуногистохимическое исследование по крайней мере с 1 из следующих антител: инсулин, Isl1, Nkx2.2, хромогранин А или дофаминовые рецепторы 1го типа. При этом гистологическому исследованию подвергают всю резецированную ткань поджелудочной железы, а иммуногистохимическому — только участки, подозрительные в отношении наличия патологических изменений.
Комментарий 2: гистологическое исследования биопсийного материала ткани поджелудочной железы должно проводится опытным специалистом. При отсутствии патологических изменений в резецированной ткани поджелудочной железы в сочетании с рецидивом у больного симптомов врожденного гиперинсулинизма показано проведение повторной ПЭТ-КТ с 18F- ДОФА для исключения наличия фокусов врожденного гиперинсулинизма, которые не были удалены во время хирургической операции.
Основная задача лечения ВГИ заключается в достижении стойкой эугликемии на фоне нормального режима питания. Стоит отметить, что подобного эффекта удается добиться отнюдь не всегда, и в таких случаях возможны диетологические манипуляции, такие как использование обогащенных углеводами смесей, присоединение к пище кукурузного крахмала, а в некоторых ситуациях и гастростомия для возможности непрерывного кормления в ночные часы [15,19,22,30,32,33,35].
Учитывая особенность ВГИ, при котором гипогликемии носят гипокетотический характер, любое, даже бессимптомное снижение уровня сахара крови в детском возрасте, может приводить к тяжелым неврологическим осложнениям [19,29]. При наблюдении детей с ВГИ, рекомендовано поддерживать уровень гликемии в диапазоне 3,9-5,6 ммоль/л независимо от времени приема пищи [34].
3.1 Неотложная помощь при гиперинсулинемической гипогликемии
Рекомендуется: с целью неотложной помощи в случае гиперинсулинемической гипогликемии:
- Если ребенок в сознании и может пить и есть – 10 % #раствор декстрозы** (5-15 мл) затем накормить, наладить дробное питание [30,32,66].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
- При сохранении гипогликемии или если ребенок без сознания:
Рекомендуется: при наличии венозного доступа внутривенное введение раствора декстрозы** 10 % 1 мл/кг болюсно (медленно в течение 3 мин.), затем наладить внутривенное капельное введение раствора декстрозы** 10 % из расчета 3 мл/кг/час, увеличивать скорость и/или концентрацию раствора глюкозы по уровню гликемии [30-34,66].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется: при отсутствии венозного доступа - введение глюкагона** 0,1 мг/кг (максимум 1 мг) подкожно или внутримышечно [30-34,66].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: при введении глюкагона** может отмечаться ребаунд-гипогликемия. Как правило она развивается через 60-120 мин. после инъекции. Необходим учащенный контроль гликемии после введения глюкагона** [19,30-34].
3.2 Инфузионная терапия раствором декстрозы**
Рекомендуется: при наличии персистирующей гипогликемии начать непрерывное внутривенное введение декстрозы**. В начале рекомендовано применять декстрозу** 10 % и вводить ее со скоростью 3 мл/кг/час. Коррекция скорости и концентрации вводимого раствора должна проводится по уровню гликемии. Контроль гликемии необходимо проводить не реже, чем каждые 3 часа (перед кормлениями). Целевые значения гликемии 3,9-5,6 ммоль/л [32].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: следует учитывать, что при ВГИ скорость утилизации глюкозы может достигать крайне высоких значений (15-20 мг/кг/мин.), для достижения эугликемии может понадобиться высококонцентрированный раствор декстрозы** (20 % и более). В случае если концентрация раствора составляет более 12,5 % - рекомендована постановка центрального венозного катетера. ВАЖНО! Объем инфузионной терапии растворами декстрозы** и концентрация препаратов определяется исключительно по уровню гликемии. Целевые показатели гликемии при ВГИ 3,9-5,6 ммоль/л [32,44].
3.3 Медикаментозная терапия ВГИ
Рекомендуется: использовать препаратом первой линии - диазоксид. Детям, получающим большой объем инфузии декстрозы** (более 200 мл/кг/сут.), начинать лечение следует с препаратов #октреотида**в стартовой дозе 5-10 мкг/кг/сут., максимально 20 мкг/кг/сут., разделив суточную дозу на 4 подкожных введения и/или с глюкагона** [30,32,35,45].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Основные препараты, используемые для лечения ВГИ приведены в таблице 2 Приложения А3. Возможно использование комбинаций препаратов при отсутствии противопоказаний.
Критерием эффективности консервативного лечения является возможность достижения стойкой эугликемии (> 3,5-4 ммоль/л) на фоне отмены внутривенного введения декстрозы** и глюкагона**. Дополнительным критерием является способность ребенка выдерживать положенный для его возраста/веса минимальный безопасный голодный промежуток. проведение.
Рекомендуется: проведение контрольной пробы с голоданием (исследование глюкозы крови, исследование инсулина крови, исследование С-пептида крови по достижении нормативного голодного промежутка или при развитии гипогликемии) на фоне терапии. При наличии медикаментозной компенсации отмечается адекватное нарастание уровня кетоновых тел и подавление секреции инсулина на фоне продленного голодного промежутка [4,19,30,32,35].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
3.3.1 Консервативная терапия первой линии. Диазоксид.
Рекомендуется использовать препарат диазоксид как препарат первой линии терапии врожденного гиперинсулинизма [30-34]. Стартовая доза составляет 5 мг/кг/сут. для детей с нормальной или крупной массой тела при рождении и 3 мг/кг/сут. для младенцев с явлениями задержки внутриутробного развития. Применяется перорально 2-4 раза в сутки в равных дозах. Диазоксид имеет кумулятивный эффект. Оценивать эффективность препарата стоит не ранее чем через 3 дня от начала его приема. В случае отсутствия эффекта, доза может быть постепенно повышена, максимально до 20 мг/кг/сут. Констатировать резистентность к диазоксиду можно в случае отсутствия эффекта от максимальных терапевтических доз и не ранее чем через 6 дней от начала лечения. Эффективная терапевтическая доза подбирается индивидуально и в среднем составляет 6-10 мг/кг/сут. в течение первых 3 лет жизни. У детей более старшего возраста доза не зависит от веса и составляет в среднем 100-150 мг/сут.
Основными побочными эффектами от терапии диазоксида являются:
⮚ Задержка жидкости в организме, в связи с этим всем пациентам показано превентивное назначение диуретиков. В случае больших объемов инфузии (более 200 мл/кг/сут.), целесообразно до начала терапии диазоксидом, добавить в инфузию глюкагон**, что позволит снизить объем вводимого раствора декстрозы** и избежать отеков.
⮚ Диспепсия, анорексия, срыгивания, рвоты. Данные побочные эффекты носят дозозависимый характер и в некоторых случаях бывают транзиторными. В случае выраженной дисфагии и отказа от еды, целесообразно инициировать зондовое кормление.
⮚ Острая легочная гипертензия - редкое и грозное осложнение. Чаще описано у пациентов с наличием ВПС и ЗВУР. Показано проведение ЭХО-КГ всем детям до начала терапии и через 3-5 дней после инициации лечения. В случае явлений острой легочной гипертензии диазоксид должен быть отменен.
⮚ Гипертрихоз. Данный побочный эффект реализуется в течение первых 6-12 месяцев от начала терапии. Имеет дозозависимый и обратимый характер. Диазоксид не влияет на секрецию андрогенов, потому явления гипертрихоза не требуют дополнительного гормонального обследования. При применении у детей (особенно девочек) подросткового возраста, явления гипертрихоза могут вызывать психологические трудности и приводить к снижению комплаентности.
⮚ Гиперурикемия. Чаще встречается у пациентов старшего возраста. В некоторых случаях может потребовать отмены терапии.
⮚ Тромбоцитопеническая пурпура. Встречается крайне редко. Требует отмены препарата. После нормализации уровня тромбоцитов, может быть рассмотрен вопрос о повторной попытке терапии диазоксидом со сменой производителя.
⮚ Лейкопения. Встречается редко. Носит субклинический характер. Не требует специфического наблюдения.
⮚ Гипергликемия и кетоацидоз. Могут отмечаться при передозировке. Кроме того, данные явления могут быть спровоцированы ОРВИ или иной инфекцией у пациентов, получающих адекватную дозу диазоксида. Детям с ВГИ показан более частый контроль глюкозы и кетонов в крови/моче на фоне инфекционных заболеваний. В случае явлений значимой гипергликемии (более 8 натощак и более 10 после еды) и/или кетоза, диазоксид следует отменить на период инфекции [19,32,35,45-50].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: продолжительность лечения зависит от формы заболевания. В случае, если есть основания предполагать транзиторное течение (пациенты с малым весом к сроку гестации, синдром Беквита-Видемана и др.), через 3-6-12 месяцев возможна пробная отмена лечения (см. раздел «Динамическое наблюдение»).
В качестве диуретика в случае задержки жидкости предпочтительно применение препаратов #гидрохлортиазида, оказывающего потенцирующее действие на диазоксид, на период инфузионной терапии и в случае наличия синдрома задержки жидкости у пациентов без инфузионной терапии.
3.3.2 Консервативная терапия второй линии. Соматостатин и его аналоги.
Рекомендуется: терапия препаратами #октреотида** в случае отсутствия эффекта от диазоксида или его непереносимости. #Октреотид** у пациентов с ВГИ назначается в стартовой дозе 3 мкг/кг/сут. в виде дробных подкожных инъекций каждые 6 часов или в виде непрерывной подкожной инфузии (с применением инсулиновой помпы). При отсутствии эффекта доза может быть постепенно увеличена. Максимальная терапевтическая доза составляет 20 мкг/кг/сут. [19,30,32,51].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется: при применении #октреотида** его непрерывное подкожное введение, что позволяет добиться стойкой концентрации препарата в крови и минимизировать вариабельность гликемии в течение дня [19,32,56].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
Рекомендуется: у пациентов с диффузной формой и наличии хорошего эффекта от #октреотида** перевод на терапию соматостатином (Группа АТХ Соматостатин и его аналоги H01CB) пролонгированного действия (в том числе препараты #Ланреотид** в стартовой дозе 30-35 мг 1 раз в 28 дней что существенно повышает качество жизни больных [19,32,52,57].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
Среди побочных эффектов наиболее часто встречаются:
⮚ Диспепсия, диарея, стеаторея, колики.
Рекомендуется: назначение терапии ферментными препаратами в возрастных дозировках детям старше 3 лет по инструкции [19,32,58].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
⮚ Желчекаменная болезнь. Более характерно для пациентов старшего возраста. Редко встречается у детей первого года жизни.
Рекомендуется: проведение контрольных ультразвуковых исследований органов брюшной полости (комплексное) 1 раз в 12 месяцев [19,32,54].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)
⮚ Острый некротический энтероколит. Редкое и фатальное осложнение. Описано только у детей первых дней и недель жизни #Октреотид** противопоказан детям с явлением некротический энтероколит (НЭК) в анамнезе [53,55].
⮚ Снижение темпов роста, подавление секреции СТГ.
Рекомендуется: регулярное измерение роста, определение инсулиноподобного фактора роста 1 в крови при длительном применении #октреотида** [54].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)
⮚ Гипотироксинемия. В редких случаях может отмечаться при применении высоких доз (15-20 мкг/кг) #октреотида** [19,32,54].
Рекомендуется: проведение контрольного определения уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови и определение уровня свободного тироксина (СТ4) в сыворотке крови в динамике [19,52,54,56,57].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарий: для #октреотида** характерна тахифилаксия. В большинстве случаев в старте терапии отмечается повышение уровня гликемии, однако, в течение 1-3 дней потребность в инфузионной терапии может возобновиться.
Хирургическое лечение ВГИ
Рекомендуется: проведение хирургического лечения при фокальных формах в объеме частичной резекция поджелудочной железы с удалением патологического фокуса [19,32,58-60].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарий: в исходе операции - полная ремиссия ВГИ.
Рекомендуется: проведение хирургического лечения при диффузных фармакорезистентных формах в объеме субтотальной панкреатэктомии (95-98 %). При диффузных формах возможно проведение частичной резекции (70-80 %), которая не позволяет добиться полного выздоровления, однако, в послеоперационном периоде может быть контролируема препаратами, снижающими секрецию инсулина (диазоксид, #октреотид** в дозах указанных при терапии врожденного гиперинсулинизма (см. выше)). Объем оперативного вмешательства при диффузной форме должен обсуждаться коллегиально в каждом конкретном случае [19,32,58-60].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарий 1: исход операции – в первые годы после оперативного лечения эугликемия (50-60 %), гипогликемии (30-40 %), сахарный диабет (10 %-20 %); при отдаленных наблюдениях более 10 лет – сахарный диабет до 95 %, экзокринная недостаточность [32,58-60].
Комментарий 2: выполнение операций возможно как лапаротомическим, так и лапароскопическим доступом [61]. Операция должна проводится опытным хирургом. В ходе операции показано проведение срочного интраоперационного патологоанатомического исследования для дополнительной верификации морфологической формы и оценки радикальности хирургического лечения при фокальной форме.
Рекомендуется: наблюдение врача-невролога, врача-офтальмолога и медицинского логопеда всем детям с ВГИ (учитывая высокие риски неврологических осложнений у пациентов с неонатальной гиперинсулинемической гипогликемией). Объем и продолжительность реабилитационных мероприятий определяются степенью гипогликемического повреждения ЦНС и определяются врачом-неврологом [19,32,62,63].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется: регулярное обследование детей с ВГИ с целью оценки компенсации заболевания и эффективности проводимого лечения. Многими исследователями было отмечено, что течение ВГИ с возрастом становится более мягким, а в некоторых случаях, возможна даже полная ремиссия. Это, в первую очередь касается детей с транзиторными вариантами (последствия перинатальной асфиксии, синдромальные формы ВГИ). Таким пациентам возможна отмена терапии в течение первых 3-12 месяцев жизни [2,19,30,64].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Диспансерное наблюдение детей с транзиторными мягкими формами ВГИ (последствия ЗВУР, перинатальной асфиксии, синдромальные формы):
Рекомендуется проведение следующих мероприятий:
1. Осмотр-консультация врачей специалистов не реже, чем:
- Прием (осмотр-консультация) врача-детского эндокринолога - 1 раз в 3 месяца.
- Прием (осмотр-консультация) врача-невролога - 1 раз в 3 месяца.
- Прием (осмотр-консультация) врача-педиатра - 1 раз в 3 месяца.
- Прием (осмотр-консультация) врача-офтальмолога - 1 раз в 6 месяцев.
2. Лабораторные обследования:
- Исследование глюкозы крови каждые 3 часа в течение 2-3 дней на фоне терапии - 1 раз в 3 месяца.
- Проведение пробы с голоданием (исследование глюкозы крови, исследование инсулина крови, исследование С-пептида крови, исследование 3-гидроксибутирата в крови, при достижении нормативного голодного промежутка или на фоне гипогликемии) на фоне терапии - не реже чем 1 раз в 6 мес. [19,30,32,65].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется пробная отмена терапии диазоксидом при стойком отсутствии гипогликемий и минимальной терапевтической дозе препарата (менее 3 мг/кг/сут.).
Через 3-4 дня после полной отмены ребенку проводится проба с голоданием (исследование глюкозы крови, исследование инсулина крови, исследование С-пептида крови, исследование уровня кетоновых тел в крови при достижении голодного промежутка по возрасту ребенка или на фоне гипогликемии).
При отсутствии данных за гиперинсулинизм, необходимости в дальнейшем лечении таких пациентов нет [19,30,32,64].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Диспансерное наблюдение детей с персистирующими фармако-чувствительными формами ВГИ:
Рекомендуется комплексное обследование с кратностью не реже чем 1 раз в 3 месяца на первом году жизни, затем не реже чем 1 раз в 6 месяцев до 3-х лет, затем (в случае компенсации) – не реже, чем 1 раз в год в следующем объеме [19,32,65]:
1. Осмотр-консультация врачей специалистов):
- Прием (осмотр-консультация) врача-детского эндокринолога;
- Прием (осмотр-консультация) врача-невролога;
- Прием (осмотр-консультация) врача-педиатра;
- Прием (осмотр-консультация) врача-офтальмолога с офтальмоскопией;
- Прием (осмотр-консультация) медицинского логопеда.
2. Лабораторные обследования для пациентов, получающих диазоксид:
- Исследование глюкозы крови каждые 3 часа в течение 2-3 дней на фоне терапии;
- Контрольная проба с голоданием (исследование глюкозы крови, исследование инсулина крови, исследование С-пептида крови при достижении нормативного голодного промежутка или на фоне гипогликемии, исследование уровня кетоновых тел в крови) на фоне терапии;
- Общий (клинический) анализ крови развернутый.
- Определение уровней калия, натрия, мочевой кислоты в крови.
2.1. Лабораторные обследования для пациентов, получающих терапию препаратами из группы Соматостатин и его аналоги (Группа АТХ Соматостатин и его аналоги H01CB):
- Исследование глюкозы крови каждые 3 часа в течение 2-3 дней на фоне терапии;
- Контрольная проба с голоданием (исследование глюкозы крови, исследование инсулина крови, исследование С-пептида крови при достижении нормативного голодного промежутка или на фоне гипогликемии, исследование уровня кетоновых тел в крови) на фоне терапии;
- Общий (клинический) анализ крови развернутый;
- Определение уровней аланинаминотрансферазы, аспартатаминострансферазы, общего билирубина, щелочной фосфатазы в крови;
- Исследование тиреотропина в крови, исследование свободного тироксина в крови, исследование уровня инсулиноподобного фактора роста 1 в крови.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: коррекция доз препаратов должна быть в первую очередь основана на показателях гликемии и результатах обследования, а не быть исключительно расчетной.
В пубертатном периоде может отмечаться декомпенсация заболевания, снижение комплаентности приема препаратов, что требует более внимательного обследования детей, а в некоторых случаях привлечения психологической поддержки.
3. Инструментальные обследования:
- ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) (для пациентов, получающих терапию препаратами из группы Соматостатин и его аналоги (Группа АТХ Соматостатин и его аналоги H01CB);
- МРТ головного мозга (по рекомендации невролога и/или офтальмолога);
- Эхокардиография (пациентам, получающим терапию диазоксидом, не реже 1 раза в год);
- Электроэнцефалография (по рекомендации невролога).
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Диспансерное наблюдение детей после субтотальной панкреатэктомии [32,68,69]:
Рекомендуется: обследование с кратностью не реже чем 1 раз в 3 месяца на первом году жизни, затем не реже чем 1 раз в 6 месяцев до 3-х лет, затем (в случае компенсации) – не реже чем 1 раз в год, в следующем объеме:
1. Осмотр-консультация врачей специалистов:
- Прием (осмотр-консультация) врача-детского эндокринолога;
- Прием (осмотр-консультация) врача-гастроэнтеролога;
- Прием (осмотр-консультация) врача-педиатра.
2. Лабораторные обследования – комплексное обследование на предмет развития инсулинзависимого сахарного диабета (исследование уровня глюкозы в крови, исследование уровня гликированного гемоглобина в крови, глюкозотолерантный тест) и оценки экзокринной функции поджелудочной железы (копрологическое исследование, определение активности панкреатической эластазы-1 в кале).
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
Показания для госпитализации в медицинскую организацию:
1) впервые выявленная гипогликемия у ребенка с целью проведения обследования и уточнения диагноза;
2) гипогликемия у пациентов с ВГИ, сопровождающаяся судорогами/потерей сознания для купирования острого состояния и подбора/коррекции терапии;
3) проведение хирургического лечения ВГИ;
4) плановая госпитализация пациентов с ВГИ для проведения контрольных проб с целью коррекции проводимого лечения.
Показания к выписке пациента из медицинской организации:
1) наличие клинико-лабораторной медикаментозной компенсации по результатам обследования;
2) наличие клинико-лабораторной ремиссии заболевания по результатам обследования.
