Гипопитуитаризм

Код: 1062 • Редакция: 1

1.1 Определение заболевания или состояния

Гипопитуитаризм (гипоталамо-гипофизарная недостаточность) – заболевание, обусловленное отсутствием или снижением секреции гипоталамических нейрогормонов, одного или более гипофизарных гормонов. В рамках гипопитуитаризма наиболее часто встречается дефицит СТГ, который может быть изолированным или сочетаться с недостаточностями других тропных гормонов [38].

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Гипопитуитаризм у детей может быть обусловлен врожденными и приобретенными причинами. Большинство случаев гипопитуитаризма являются результатом патологии гипоталамуса и его ножки, которые ведут к недостаточности гипоталамических сигналов к гипофизу.

Этиология гипопитуитаризма у детей [1].

1. Идиопатический гипопитуитаризм

1.1 Идиопатический ГП

1.2 Нейросекреторная дисфункция

2. Врожденный гипопитуитаризм

2.1 Наследственный изолированный дефицит СТГ

2.1.1 Мутации гена гормона роста (GH1)

• тип IA: делеция гена СТГ, аутосомно-рецессивный тип наследования (Illig-тип СТГ-дефицита);

• тип IБ: аутосомно-рецессивный тип наследования;

• тип II: аутосомно-доминантный тип наследования;

• тип III: Х-сцепленная рецессивная форма наследования.

2.1.2 Мутации гена рецептора ГР-РГ (GHRH-R)

2.2 Наследственный множественный дефицит гормонов аденогипофиза

мутации генов POU1F1 (PIT1), PROP1, HESX1, LHX3, LHX4, HESX1, Pitx2 и др.

2.3 Патология развития ЦНС

2.3.1 Септо-оптическая дисплазия

2.3.2 Гипоплазия аденогипофиза, гипоплазия/аплазия гипофизарной ножки, эктопия нейрогипофиза

2.3.3 Пустое турецкое седло (включая аплазию гипофиза)

2.3.4 Синдром солитарного верхнечелюстного резца

2.3.5 Расщелина нёба

2.3.6 Голопрозэнцефалия

2.3.7 Арахноидальная киста

2.3.8 Врожденная гидроцефалия

2.3.9 Другие

2.4 Комплексный синдром врожденного ГП

2.4.1 Панцитопения Фанкони

2.4.2 Синдром Аксенфельда-Ригера

2.4.3 Другие

2.5 Пренатальная инфекция

2.5.1 Краснуха

2.5.2 Другие

3. Приобретенный гипопитуитаризм

3.1 Опухоли гипоталамо-гипофизарной области

3.1.1 Краниофарингиома

3.1.2 Герминома (дисгерминома, пинеалома)

3.1.3 Гамартома гипоталамуса

3.1.4 Нейрофиброма

3.1.5 Аденома гипофиза

3.2 Опухоли мозга, не связанные с гипоталамо-гипофизарной областью

3.2.1 Астроцитома

3.2.2 Эпендимома

3.2.3 Глиома зрительного нерва

3.2.4 Медуллобластома

3.2.5 Другие

3.3 Лечение по поводу опухолей вне головного мозга

3.3.1 Лимфобластный лейкоз

3.3.2 Миелобластный лейкоз

3.3.3 Лимфома

3.3.4 Солидная опухоль

3.4 Травмы

3.4.1 Черепно-мозговая травма

3.4.2 Хирургическое повреждение гипофизарной ножки

3.5 Инфекции

3.5.1 Вирусный, бактериальный энцефалит и менингит

3.5.2 Неспецифический (аутоиммунный?) гипофизит

3.6. Инфильтративные болезни

3.6.1 Гистиоцитоз

3.6.2 Саркоидоз

Врожденный гипопитуитаризм может быть вызван мутациями в генах, контролирующих продукцию СТГ, вовлеченных в формирование гипофиза, ответственных за реализацию сигнала гормон роста — рилизинг-гормон (ГР-РГ).

• Наследственный изолированный дефицит гормона роста ассоциирован с 5 различными вариантами генетических дефектов [2-9] (таблица 1, Приложение А3).

• Наследственный множественный дефицит гормонов аденогипофиза

Помимо изолированной формы, известны наследственные варианты недостаточности СТГ, сочетающиеся с дефицитом других тропных гормонов гипофиза. Молекулярной основой множественного дефицита гипофизарных гормонов являются мутации в генах, кодирующих гипофизарные транскрипционные факторы, участвующие в эмбриогенезе аденогипофиза. К данным генам относятся гены: POU1F1 (PIT1), PROP1, HESX1, LHX3, LHX4, Pitx2, OTX2, при этом патология различных генов вызывает различную клиническую картину заболевания [10, 11-16] (таблица 2, Приложение А3).

Для пациентов, имеющих мутации POU1F1 (PIT1), характерен тяжелый дефицит СТГ и пролактина [17-18], тогда как степень выраженности недостаточности ТТГ может варьировать.

Наиболее частым из всех известных в настоящее время генетических дефектов, лежащих в основе врожденного ГП, является патология PROP1 [19]. В отличие от лиц с дефектом POU1F1 (PIT1), пациенты с мутацией PROP1 имеют сопутствующий гипогонадизм и гипокортицизм. Гипокортицизм развивается постепенно и манифестирует, как правило, не ранее подросткового возраста, хотя могут встречаться случаи с дебютом в раннем детстве [20-21]. Около 20 % пациентов с мутациями PROP1 имеют гиперплазию аденогипофиза при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) [22-24] с последующей ее инволюцией в процессе жизни, вплоть до развития «пустого турецкого седла» [22, 24-25]. МРТ-картина гиперплазии аденогипофиза у ребенка любого возраста с дефицитом СТГ/Прл/ТТГ является показанием для молекулярной диагностики, в первую очередь, для анализа гена PROP1 [25]. Патология гена HESX1 («homeobox gene expressed in embryonic stem cells») описана у детей с ГП, сочетанным с септооптической дисплазией (синдром de Morsier). Синдром de Morsier подразумевает триаду врожденных аномалий среднего мозга, зрительного анализатора и гипофиза:

- гипоплазия зрительных нервов и хиазмы,

- агенезия/гипоплазия прозрачной перегородки или мозолистого тела,

- гипоплазия гипофиза и гипопитуитаризм: от ИДГР до пангипопитуитаризма. 

Вместе с тем, далеко не у всех детей с клиническими признаками септо-оптический дисплазии удается выявить мутации гена HESX1, что свидетельствует о вероятной причастности других, пока не известных генов, в развитии синдрома de Morsier [16].

В частности, Оtx2 – один из транскрипционных факторов, роль которого в развитии гипоталамо-гипофизарной системы во многом остается неясной (на сегодня известно, что он влияет на экспрессию HESX1), тем не менее, мутации в гене, его кодирующим (OTX2), выявлены при септо-оптической дисплазии. Известные мутации OTX2 ассоциированы с гипопитуитаризмом, сочетающимся с тяжелой патологией глаз - билатеральной анофтальмией или микрофтальмией [26], задержкой психомоторного развития, судорогами и различными МР-аномалиями: гипоплазией аденогипофиза, гипоплазией (аплазией) воронки и эктопией нейрогипофиза [27-29].

Гетерозиготные мутации гена GLI2 были идентифицированы у пациентов с голопрозэнцефалией. У всех из них наблюдался ГП, сочетающийся с различной степени выраженности черепно-лицевыми аномалиями: хоботкообразный нос, расщелины мягкого и твердого неба, солитарный верхнечелюстной резец [30-31]. С другой стороны, описаны мутации в гене GLI2, ассоциированные с ГП без срединных черепно-лицевых аномалий [32-33].

Мутации LHX3 вызывают недостаточность тропных гормонов, за исключением дефицита АКТГ в большинстве случаев, хотя пациенты с гипокортицизмом так же описаны [34]. Как правило, при дефекте данного гена имеется гипоплазия гипофиза, при этом нейрогипофиз, воронка и срединные структуры головного мозга интактны. Большинство пациентов имеют короткую шею, сочетающуюся с ригидностью шеи и позвоночника, хотя описаны пациенты с достаточным объемом движений [35], у некоторых выявлена тугоухость. 

В зависимости от характера мутации LHX4 гипопитуитаризм варьирует от изолированного СТГ-дефицита до пангипопитуитаризма (в большинстве случаев имеется сочетанный дефицит СТГ, ТТГ и АКТГ), гипоплазия аденогипофиза, в некоторых случаях сочетающаяся с гипоплазией воронки и эктопией нейрогипофиза, гипоплазией мозолистого тела [36-37].

Приобретенный гипопитуитаризм наиболее часто обусловлен развитием опухолей центральной нервной системы различной этиологии, в первую очередь, затрагивающими гипоталамо-гипофизарную область. После проведенного лечения таких опухолей (операция, лучевая терапия, химиотерапия), как правило, проявления гипопитуитаризма нарастают. Краниофарингиома является опухолью гипоталамо-гипофизарной области, наиболее часто встречаемой в детском возрасте [38-40]. Поскольку краниофарингиома развивается из остатков эпителия кармана Ратке, соединяющего в эмбриональном периоде глотку с гипофизом, вероятность поражения гипоталамо-гипофизарной системы при краниофарингиоме крайне велика (до лечения опухоли у 32-52 % детей наблюдаются эндокринные расстройства, у 80 % - низкие концентрации ИФР1). До начала лечения СТГ-дефицит имеют 75-100 % детей, гипокортицизм – 20-70 %, гипотиреоз – 3-30 %, гиперпролактинемию, как результат компрессии гипоталамической ножки – 8-20 %, несахарный диабет – 10-29 %. У подростков краниофирингиома может быть причиной задержки пубертата [41]. Наиболее чувствительным методом обнаружения краниофарингиомы является МРТ головного мозга, особенно с контрастным усилением.

Более редкими причина ГП у детей могут быть аденома гипофиза, герминома и гамартома.

Ряд объемных образований, таких как глиома зрительных нервов и астроцитома анатомически не связаны с гипофизом, однако их локализация в непосредственной близости к гипоталамо-гипофизарной области, прогрессирование или проводимое лечение могут осложняться явлениями ГП [42].

Для лечения пациентов с медуллобластомой, ретинобластомой, лимфогранулематозом, острым лимфобластным лейкозом применяются высокие дозы облучения. Вместе с тем показано, что облучение головного мозга в дозе 40 Гр и выше практически в 100 % вызывает развитие соматотропной недостаточности [43]. Вследствие этого, СТГ-дефицит в данных случаях развивается как результат лучевой терапии опухолевого процесса. Несмотря на попытки ограничения повреждающего влияния радиации на окружающие ткани, часть дозы неминуемо приходится на гипоталамо-гипофизарную область.

Развитие ГП у детей в ряде случаев наблюдается после общего облучения при пересадке костного мозга, у пациентов, получающих химиотерапию по поводу онкологических заболеваний. Приобретенная соматотропная недостаточность, вне зависимости от причин ее возникновения, в большинстве случаев сочетается с дефицитом других тропных гормонов, однако «выпадение» гипофизарных гормонов происходит не одновременно, а имеет определенную стадийность. Вместе с тем секреция СТГ, являясь, по-видимому, наиболее чувствительной к действию повреждающего фактора, страдает одной из первых, в дальнейшем к ней могут присоединиться недостаточность тиреотрофов, гонадотрофов, кортикотрофов. Гораздо реже развивается несахарный диабет (при поражении гипоталамических ядер или повреждении воронки гипофиза).

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

Частота ГП у детей в разных странах колеблется от 1: 4 000 до 1: 10 000 детского населения [38]. Распространенность ГП в Российской Федерации по данным на 01.01.2021 года составляет 1:8780 детского населения (11,4:100 000 детского населения) [44]. Мальчики болеют в два раза чаще, чем девочки.

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

E23.0 Гипопитуитаризм

Е23.1 Медикаментозный гипопитуитаризм

Е89.3 Гипопитуитаризм, возникший после медицинских процедур

1.5 Классификация заболевания или состояния

Единой классификации ГП не существует. Гипопитуитаризм у детей рассматривается как комплекс патогенетически различных заболеваний, объединенных общей клинической симптоматикой. ГП может быть идиопатическим (большинство случаев в настоящее время) и органическим (этиологический фактор выявлен), спорадическим и семейным (наследственным), с выявленным генетическим дефектом или не выявленным, врожденным и приобретенным. Для клиницистов наиболее удобной и практичной является классификация на основе этиологии ГП.

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

Клиническая картина обусловлена недостаточностью тропных гормонов, входящим в состав ГП конкретного пациента, в первую очередь, СТГ-дефицитом, являющимся облигатной составляющей ГП у детей.

Основными клиническими чертами соматотропной недостаточности являются:

• постнатальное отставание в росте (рост ниже 3-й перцентили или ниже 2 стандартных отклонений (< - 2,0 SDS) от популяционной средней для соответствующего хронологического возраста и пола);

• прогрессирующее замедление темпов роста.

РОСТ.

SDS (Standard Deviation Score) - коэффициент стандартного отклонения - интегральный показатель, применяемый для оценки соответствия индивидуального роста ребенка референсным для соответствующего возраста и пола данным. SDS показывает, сколько стандартных (сигмальных) отклонений составляет разница между средним арифметическим и измеренным значением. Расчет SDS производится по формуле:

SDS роста = (х - Х) / SD

где х - рост ребенка,

Х - средний рост для данного хронологического возраста и пола,

SD - стандартное отклонение роста для данного хронологического возраста и пола.

или с помощью компьютерных программ.

SDS = - 2 соответствует 3-й перцентили, 

SDS = 0 соответствует 50-й перцентили;

SDS = + 2 соответствует 97-й перцентили. 

Постнатальный рост детей с ГП различается в зависимости от этиологии заболевания. При заболевании вследствие генетических дефектов, отставание в росте может наблюдаться уже в первые месяцы или годы жизни. Задержка роста вследствие приобретенных причин наблюдается позднее, обычно после 5-7 лет. Для оценки генетического компонента рассчитывается «генетически программируемый рост» рост (ГПР):

ГПР = (рост отца + рост матери + 13 см)/2 ± 10 см - для мальчиков,

ГПР = (рост отца + рост матери – 13 см)/2 ± 7 см - для девочек.

Для оценки показателей физического развития детей применяются специальные весо-ростовые кривые (рис. 1-4, Приложение Г).

СКОРОСТЬ РОСТА.

Анализ скорости роста позволяет выявить отклонение от кривой роста в ранние сроки. Для оценки скорости роста необходимо располагать данными как минимум двух точных измерений. Для минимизации погрешностей расчетов предпочтительнее, чтобы интервал между измерениями был не менее 6 месяцев. Скорость роста рассчитывается по формуле:

Скорость роста (см/год) = (рост 2 - рост 1) / ХВ 2 – ХВ 1

рост 1 (см) – актуальный показатель роста,

рост 2 (см) – предшествовавший ему (как минимум за 6 месяцев) показатель роста,

ХВ 1 (годы) – хронологический возраст на момент измерения роста 1,

ХВ 2 (годы) – хронологический возраст на момент измерения роста 2, 

При нормальном или незначительно сниженном росте, скорость роста является ключевым показателем патологического процесса. Поскольку параметр оценивается в возрастном аспекте, предпочтительнее пользоваться SDS скорости роста. Скорость роста и SDS скорости роста наиболее информативны у детей допубертатного возраста. У детей старше 10-11 лет оценка данных показателей может быть сопряжена c значительными погрешностями в связи с быстрой динамикой скорости роста в этом возрасте и различными сроками вступления в пубертат.

Пропорциональность телосложения

Для соматотропной недостаточности характерно пропорциональное телосложение: размах рук равен росту, окружность головы соответствует росту, коэффициент «верхний/нижний сегмент» - соответствует нормальным значениям (таблица 3, Приложение А3). Оценка пропорциональности телосложения проводится для дифференциальной диагностики с различными формами скелетных дисплазий.

Клинические особенности гипопитуитаризма:

➣ Выраженная низкорослость, прогрессирующее замедление темпов роста

• Постнатальное отставание в росте: рост ниже 3-й перцентили или ниже 2 стандартных отклонений (< – 2.0 SDS) от популяционной средней для данного хронологического возраста и пола; рост более чем на 1,5 SD ниже SDS генетически прогнозируемого конечного роста

• Прогрессирующее замедление темпов роста*:

  - при наличии низкорослости: скорость роста более чем на 1 SD ниже средней для данного хронологического возраста и пола (при хронологическом возрасте > 1 года); или снижение SD роста составляет более 0,5 в течение 1 года у ребенка старше 2 лет;

  - при отсутствии низкорослости: скорость роста за 1 год наблюдения более чем на 2 SD ниже средней, или скорость роста за 2 года наблюдения более чем на 1,5 SD ниже средней.

Комментарии: * - данное положение не относится к детям пубертатного возраста, имеющих задержку полового развития.

➣ Пропорциональное телосложение

➣ ^*Мелкие черты лица («кукольное лицо», лицо «херувима») в сочетании с крупным нависающим лбом за счет недоразвития костей лицевого скелета при удовлетворительном росте костей мозгового черепа. Могут встречаться: запавшая переносица, мелкие орбиты, микрогнатия.

➣ ^*Ранние постнатальные симптомы врожденного СТГ-дефицита: гипогликемии натощак, часто выраженные (глюкоза < 3 ммоль/л), длительная желтуха, неонатальный холестаз.

➣ Задержка костного созревания

➣ ^*Позднее закрытие большого родничка

➣ ^*Позднее прорезывание зубов, запоздалая смена зубов. Иногда - недоразвитие эмали, неправильный рост зубов. Нередко - множественный кариес зубов.

➣ Тонкая кожа

➣ ^*Высокий голос

➣ Тонкие ломкие сухие волосы

➣ Медленный рост волос, ногтей

➣ ^*Микропения у мальчиков

➣ Задержка спонтанного пубертата при ИДГР 

^* признаки, характерные для врожденного дефицита СТГ. 

Комментарии: пациенты с ГП могут значительно отличаться фенотипически, даже в пределах одного генетического дефекта. 

➣ Гипогликемии

Поскольку СТГ играет важную роль в регуляции углеводного обмена, активируя продукцию глюкозы печенью и замедляя ее периферический клиренс, в условиях дефицита гормона роста возможно развитие гипогликемии. Гипогликемии более характерны для пациентов младшего возраста, выявляются примерно в 10 % случаев. На первом году жизни риск развития гипогликемии гораздо выше.

Клинические проявления гипогликемии: повышенный аппетит, бледность, потливость, беспокойство, судорожный синдром, как правило, наблюдаются в ранние утренние часы, но могут возникать и во сне. Риск неонатальной гипогликемии выше при сопутствующей недостаточности адренокортикотропного гормона (АКТГ). 

➣ Дефицит других тропных гормонов

Вторичный гипотиреоз. Симптомы: брадикардия, гипотензия, сухость кожи, зябкость, запоры, избыток массы тела, медлительность. В отличие от первичного, клинические симптомы вторичного гипотиреоза более стерты (частота умственной недостаточности крайне редка), появляются позднее (обычно после 3-летнего возраста) и сочетаются с недостаточностями других тропных гормонов.

Вторичный гипокортицизм. Гипокортицизм является наиболее серьезной из всех гипофизарных недостаточностей, поскольку способен привести к угрожающему жизни состоянию. Симптоматика вторичного гипокортицизма в обычном состоянии или отсутствует, или имеет минимальные проявления: слабость, повышенная утомляемость, склонность к гипотонии. Гиперпигментация кожных покровов и пристрастие к соленой пище, характерные для первичной надпочечниковой недостаточности, при вторичном гипокортицизме отсутствуют. На фоне интеркуррентных заболеваний (инфекционные заболевания, травма, хирургическое вмешательство) и стрессорных ситуаций дефицит АКТГ/кортизола может вызвать криз острой надпочечниковой недостаточности, который при отсутствии адекватной терапии может привести к летальному исходу.

Вторичный гипогонадизм. Дефицит гонадотропинов не проявляется у детей раннего (за исключением микропениса) и препубертатного возраста, поскольку низкие уровни гонадотропинов (лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов) характерны и для здоровых детей этого возраста. Клинические проявления: отсутствие признаков начала полового развития при костном возрасте 13 лет у мальчиков и 12 лет у девочек.

Дефицит пролактина. У детей и подростков недостаточность пролактина клинических проявлений не имеет.

Дефицит антидиуретического гормона (вазопрессина). Вызывает развитие несахарного диабета центрального генеза, развивающегося, как правило, вследствие оперативного лечения опухолей гипоталамо-гипофизарной области. Клинико-лабораторными проявлениями являются: полиурия, полидипсия, реже - никтурия, энурез. 

➣ Психоинтеллектуальное развитие

Как правило, интеллектуальное развитие детей с ГП заметно не страдает. Вместе с тем возможны специфические когнитивные расстройства, обусловленные незрелостью ЦНС, соответствующие степени дифференцировки костного скелета. Данные проблемы усугубляют окружающая обстановка и психосоциальные факторы, вызванные низкорослостью.

Характерными поведенческими особенностями являются: повышенная потребность в родительской опеке, трудности при общении со сверстниками, сниженная самооценка, инфантильная оценка окружающего мира [45-47].

Нарушения психосоциальной адаптации при низкорослости усиливаются с возрастом, достигая максимума в пубертатном возрасте.

2. Диагностика

Критерии установления диагноза.

Диагноз гипопитуитаризм устанавливается на основании следующих критериев:

1) жалоб пациента;

2) анамнестических данных;

3) физикального обследования;

4) лабораторных исследований;

5) инструментальных исследований.

2.1 Жалобы и анамнез

• Рекомендуется сбор жалоб о росте и темпах роста детей с подозрением на ГП с целью определения характера отставания в росте и особенностей темпов роста: стабильно низкие темпы или замедление темпов роста с определенного возраста, до которого скорость роста была нормальной [48, 49].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется сбор данных о росте ребенка в разном возрасте, росте родителей и ближайших родственников, проведение анализа кривой роста ребенка с подозрением на ГП, сопоставление роста ребенка с генетически прогнозируемым ростом с целью определения наличия и характера отставания в росте [48, 49].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5) 

Комментарии. Для врожденного ГП характерно нарастающее отставание в росте с раннего возраста. Для приобретенного ГП - резкое снижение темпов роста или даже остановка в росте с определенного возраста, до которого скорость роста была нормальной. Для КЗР характерны нормальные/низко-нормальные темпы роста, начало отставания в росте или более выраженное отставание в росте от сверстников в подростковом возрасте.

• Рекомендуется сбор анамнеза развития детей с подозрением на ГП для поиска характерных для врожденного или приобретенного дефицита СТГ признаков:

  - сведения о рождении (нормальные показателями длины и массы тела),

  - начало отставания в росте,

  - сведения о наличии желтухи новорожденных и ее длительности,

  - время закрытия большого родничка (позднее),

  - время прорезывания зубов (позднее),

  - наличие эпизодов судорог, на фоне которых фиксировались гипогликемии,

  - сведения о ранее проведенном лечении по поводу опухолей головного мозга: хирургическом, ПХТ, лучевой терапии [48, 49].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

2.2 Физикальное обследование

• Рекомендуется измерение роста стоя (лежа), роста сидя («верхний сегмент») с последующим расчетом: SDS роста, «нижнего сегмента», соотношения «верхнего сегмента» к «нижнему сегменту» детям с подозрением на ГП для оценки физического развития [38].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии. Детям младше 2 лет измерение роста производят в положении лежа. В случае измерения роста в положении стоя, к полученному значению необходимо прибавить 0,7 см.

Детям старше 2 лет измерение роста производят в положении стоя. При невозможности выполнить данную процедуру, рост измеряют в положении лежа, при этом из полученного значения необходимо вычесть 0,7 см.

Расчет «нижнего сегмента»: рост стоя минус рост сидя.

Для ГП характерна выраженная низкорослость: рост < –2.0 SDS (по программе Auxology [референсные данные: UK Tanner Whitehouse], ссылка для скачивания программ находится по адресу: https://cloud.mail.ru/public/HmJf/W8zNABGps) для соответствующего хронологического возраста и пола при наличии пропорционального телосложения. Разница между SDS роста ребенка и SDS его среднеродительского роста превышает 1,5 SDS [38].

У детей с приобретенными формами ГП задержка роста (рост < -2 SD) может отсутствовать. 

• Рекомендуется расчет скорости роста и SDS скорости роста детям с подозрением на ГП для оценки физического развития [38].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии. Анализ скорости роста позволяет выявить отклонение от кривой роста в ранние сроки. Для оценки скорости роста необходимо располагать данными как минимум двух точных измерений. Для минимизации погрешностей расчетов, предпочтительнее, чтобы интервал между измерениями был не менее 6 месяцев. Скорость роста рассчитывается по формуле:

При нормальном или незначительно сниженном росте, скорость роста является ключевым показателем патологического процесса. Поскольку параметр оценивается в возрастном аспекте, предпочтительнее рассчитывать и пользоваться SDS скорости роста (по программе Auxology [референсные данные: UK Tanner Whitehouse], ссылка для скачивания программ находится по адресу: https://cloud.mail.ru/public/HmJf/W8zNABGps). Скорость роста и SDS скорости роста наиболее информативны у детей допубертатного возраста. У детей старше 10-11 лет оценка данных показателей может быть сопряжена со значительными погрешностями в связи с быстрой в этом возрасте динамикой скорости роста и разными сроками вступления в пубертат.

• Рекомендуется проведение оценки пропорциональности телосложения всем детям с подозрением на ГП для исключения непропорциональной низкорослости: измерение соотношения «верхний сегмент» (рост сидя)/ «нижний сегмент» (разность между ростом стоя и ростом сидя) (таблица 3, Приложение А3), окружности головы, размаха рук (при пропорциональном телосложении размах рук равен росту). С целью выявления стертых, трудно диагностируемых форм, помимо анамнестических и клинических данных, в ряде случаев требуется проведение рентгенографии позвоночника (вертикальная) [48, 49].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии. Для ГП характерно пропорциональное телосложение. 

• Рекомендуется измерение массы тела, с последующим расчетом: индекса массы тела, SDS индекса массы тела детям с подозрением на ГП для оценки уровня питания [38].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии. Для большинства пациентов с ГП характерен нормальный SDS ИМТ. Экстремально низкий вес на фоне самоограничений в питании или сопутствующей соматической патологии может быть причиной задержки роста и полового развития.

• Рекомендуется направление на консультацию/обследование ребенка с отставанием в росте при подозрении наличия у него соматической или костно-хрящевой патологии к врачу-педиатру или врачу-травматологу-ортопеду (детскому), соответственно [48-50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: объем исследований/лечения при подозрении на наличие соматической или костно-хрящевой патологии зависит от клинической картины основного заболевания и должен определяться специалистом, занимающимся предполагаемой патологией, приведшей к низкорослости.

2.3 Лабораторные исследования

2.3.1 Вторичный гипотиреоз

• Рекомендуется исследование уровней тиреотропного гормона (ТТГ) в крови и свободного тироксина (СТ4) сыворотки крови детям с подозрением на ГП для подтверждения/исключения вторичного гипотиреоза [48-50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии. Сниженный СТ4, зафиксированный как минимум в двух образцах крови на фоне нормального, сниженного или умеренно повышенного ТТГ является критерием диагноза вторичный гипотиреоз.

2.3.2 Вторичный гипокортицизм

• Рекомендуется исследование уровня общего кортизола в нескольких образцах крови, взятых в ранние утренние часы детям с подозрением на ГП для диагностики вторичного гипокортицизма [51-52].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии. Наличие вторичного гипокортицизма подтверждает низкий уровень базального кортизола (ниже 83 нмоль/л) в 2-3 образцах крови, взятых в ранние утренние часы (забор крови производится рано утром: в 8⁰⁰) на фоне сниженного или нормального АКТГ [51-52]. При значении кортизола крови > 365 нмоль/л гипокортицизм исключается.

• Рекомендуется проведение пробы с #инсулином растворимым [человеческим генно-инженерным]** (0,1 Ед/кг, в/в струйно) детям с подозрением на ГП для диагностики вторичного гипокортицизма [51, 52, 176, 177].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии. Наличие вторичного гипокортицизма подтверждает низкий стимулированный уровень кортизола на фоне пробы с #инсулином растворимым [человеческим генно-инженерным]** (таблица 4).

Таблица 4. Концентрация кортизола в крови на фоне стимулирующей пробы с #инсулином растворимым [человеческим генно-инженерным]** 

2.3.3 Вторичный гипогонадизм

Ниже изложены рекомендации по диагностике вторичного гипогонадизма в подростковом возрасте. Рекомендации по диагностике вторичного гипогонадизма в периоде минипубертата подробно изложены в клинических рекомендациях «Гипогонадизм у детей и подростков».

• Рекомендуется проведение диагностического поиска при отсутствии признаков полового развития у мальчиков при костном возрасте ≥ 13 лет и у девочек при костном возрасте ≥ 12 лет для подтверждения/исключения вторичного гипогонадизма [49].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется исследование уровней ЛГ, ФСГ, общего тестостерона (применимо для мальчиков), общего эстрадиола (применимо для девочек) в сыворотке крови пациентов при подозрении на вторичный гипогонадизм (при КВ ≥ 13 лет у мальчиков и ≥ 12 лет у девочек) в качестве скринингового метода дифференциальной диагностики между гипогонадотропным гипогонадизмом и конституциональной задержкой полового развития [49, 53-59].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии. В пользу вторичного гипогонадизма свидетельствуют базальные уровни: у мальчиков: ФСГ < 1,2 Ед/л, ЛГ < 0,6 ЕД/л Ед/л, тестостерона < 2,0 нмоль/л [53-58], у девочек: ЛГ < 0,9 Ед/л, ФСГ < 2,5 Ед/л, эстрадиола - неопределяемый/низкий [53, 59].

• Рекомендуется исследование уровня ингибина В в крови у подростков с подозрением на гипогонадизм, имеющих низкие уровни ЛГ, ФСГ, тестостерона (применимо к мальчикам), эстрадиола (применимо к девочкам) для дифференциальной диагностики между гипогонадотропным гипогонадизмом и конституциональной задержкой полового развития [60-62].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии. В пользу вторичного гипогонадизма свидетельствует уровень Ингибина В: у мальчиков < 35 пг/мл при стадии полового развития G1 и < 65 пг/мл при стадии полового развития G2 [28], у девочек < 20 пг/мл [62].

У мальчиков исследование уровня ингибина В в крови для дифференциальной диагностики гипогонадотропного гипогонадизма и КЗПР по чувствительности и специфичности сопоставим с тестом с аналогом гонадотропин-рилизинг гормона, но значительно проще и дешевле последнего [60].

• Рекомендуется проведение пробы с аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона: #Бусерелин 300 мкг интраназально или #Трипторелин** 100 мкг подкожно при костном возрасте у мальчиков > 12 лет, у девочек > 11 лет с целью дифференциальной диагностики гипогонадотропного гипогонадизма и конституциональной задержки полового развития [49, 58, 63-65].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии. Методика проведения пробы с аналогом ГнРГ: определяется базальный уровень ЛГ и ФСГ сыворотки, вводится препарат аналог ГнРГ короткого действия, на фоне стимуляции определяется в динамике уровень ЛГ и ФСГ крови. Препараты ГнРГ, использующиеся для пробы, и временные точки забора крови представлены в таблице 5.

В инструкции к применению  #трипторелина 0,1** мг подкожно и # бусерелина 300 мкг интраназально нет указания на применение в рамках диагностических тестов при обследовании при подозрении на нарушение функций половой системы, но данные препараты  применяются с указанной выше целью вне зарегистрированных показаний на основании данных об эффективности и безопасности, полученных в результате исследований [153, 154].

Таблица 5. Варианты проведения пробы с аналогом гонадотропин-рилизинг гормона

Критерии оценки пробы с аналогом ГнРГ: подтверждает вторичный гипогонадизм повышение ЛГ в сыворотке < 5 Ед/л; исключает вторичный гипогонадизм повышение ЛГ > 8 Ед/л; при уровне стимулированного ЛГ > 5 но < 8 Ед/л требуется дополнительное обследование и динамическое наблюдение [58, 63-65].

Соотношение максимального уровня гонадотропных гормонов после стимуляции аналогом ГнРГ (коэффициент ЛГmax/ФСГmax) < 1.0 может служить дополнительным критерием, подтверждающим наличие гипогонадотропного гипогонадизма у мальчиков.

Четкие критерии оценки теста с аналогом ГнРГ для дифференциальной диагностики вторичного гипогонадизма и КЗПР у девочек отсутствуют.

Результат теста с аналогом ГнРГ может быть недостоверен при костном возрасте менее 11 лет у девочек и 12 лет у мальчиков. 

2.3.4 Гипопролактинемия

• Рекомендуется исследование уровня пролактина крови детям с подозрением на ГП для исключения гипопролактинемии [38, 48-49].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии. Низкий уровень пролактина в нескольких образцах крови подтверждает наличие гипопролактинемии [38, 48-49]. 

2.3.5 Центральный несахарный диабет

У детей с ГП одним из компонентов заболевания может быть несахарный диабет.

• Рекомендуется сбор суточной мочи и/или исследование мочи методом Зимницкого с определением суточного диуреза, осмоляльности и/или относительной плотности по порциям детям с подозрением на несахарный диабет для подтверждения/исключения данного диагноза [38, 48-49, 66].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии. Критерии полиурии представлены в таблице 6.

В норме осмоляльность крови составляет 280–300 мОсм/кг, а осмоляльность ночной или наиболее концентрированный пробы мочи 600-1200 мОсм/кг. При осмоляльности мочи более 650 мОсм/кг или относительной плотности мочи более 1015 наличие несахарного диабета маловероятно. 

Таблица 6. Полиурия (диагностика)

У детей и подростков с полиурией и полидипсией низкая осмоляльность мочи (< 300 мОсм/кг) и/или низкая относительная плотность мочи (< 1005) при одновременно высоком уровне натрия сыворотки (> 145 ммоль/л) и/или наличии высокой осмоляльности крови (> 300 мОсм/кг) будут свидетельствовать в пользу несахарного диабета; при наличии сниженного натрия сыворотки (< 135 ммоль/л) и/или сниженной осмоляльности крови (< 280 мОсм/кг) свидетельствуют об иной этиологии полиурии.

Примечание: термины осмолярность и осмоляльность используются как взаимозаменяемые, даже если они относятся к разным единицам измерения, так как разница между значениями незначительна, а для очень разбавленных растворов эти значения численно одинаковы.

Практически во всех медицинских учреждениях отсутствуют осмометры и проводится расчет осмолярности по формулам:

Осмолярность мочи = 33,3 х две последние цифры показателя относительной плотности мочи (например: 33,3 х 1015 = 499,5 мОсм/л).

Осмолярность плазмы крови = 2 х (К, ммоль/л + Na, ммоль/л) + глюкоза, ммоль/л + мочевина, ммоль/л + (0,03 х общий белок, г/л).

• Рекомендуется проведение теста с депривацией жидкости детям с полиурией при отсутствии убедительных лабораторных данных о несахарном диабете для с целью верификации диагноза [66-70].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии. Тест показан, если:

- имеется подтвержденная гипоосмотическая полиурия (осмоляльность мочи < 300 мОсм/кг и/или относительная плотность мочи < 1005),

- уровень натрия в сыворотке < 145 ммоль/л,

- осмоляльность крови выше осмоляльности мочи. 

Примечание.

Алгоритм проведения теста с депривацией жидкости

1. Тест с депривацией жидкости должен проводиться в стационарных условиях под динамическим контролем лабораторных и объективных показателей и наблюдением медицинского персонала.

2. В течение ночи ребенок может потреблять столько жидкости, сколько ему нужно.

3. Пробу целесообразно начинать в ранние утренние часы. Перед началом пробы ребенка взвешивают, измеряют пульс и АД, берут образец крови, в котором определяют уровень натрия и/или осмоляльность плазмы, а также осмоляльность и/или удельный вес и объем первой утренней порции мочи, после чего ребенок прекращает прием жидкости. Все, что ребенок ест во время пробы, не должно содержать много воды и легкоусвояемых углеводов (целесообразно употреблять вареные яйца, хлеб, нежирные сорта мяса и рыбы, творог).

4. Каждые 2 часа или при выделении порции мочи более 200 мл, необходимо взвешивать ребенка, проводить определение уровня натрия в плазме и/или осмоляльности плазмы, осмоляльности и/или удельного веса мочи, оценивать частоту пульса, артериальное давление общее самочувствие ребенка.

5. Тест прекращается, если, выявлен один из критериев:

   - вес пациента снижается на 3—5 % от исходного,

   - пациент больше не может переносить жажду,

   - уровень натрия плазмы > 145 ммоль/л и/или осмоляльность плазмы > 300 мОсм/кг (при этом осмоляльность сыворотки становится больше осмоляльности мочи),

   - осмоляльность мочи возрастает до 700 мОсм/л и/или относительная плотность мочи до 1021.

   Последний контроль лабораторных и объективных показателей проводится непосредственно перед окончанием теста.

6. После окончания пациенту разрешается выпить объем воды, приближенный к выделенному в ходе пробы. 

   Если осмоляльность плазмы к концу пробы практически не изменяется, а осмоляльность мочи увеличивается до 700 мОсм/кг и более (относительная плотность > 1021), несахарный диабет любого генеза исключается.

   При уровне натрия сыворотки > 145 ммоль/л и/или осмоляльность плазмы > 300 мОсм/кг несахарный диабет подтверждается. 

Показатели при проведении теста с депривацией жидкости

Для большинства пациентов достаточно ограничить прием жидкости на 7-8 часов, в случае первичной полидипсии тест может продолжаться до 24 часов.

У младенцев случайная утренняя осмоляльность крови после прекращения приема воды в полночь > 295 мОсм/кг и/или уровень натрия в сыворотке > 143-145 ммоль/л на фоне низкой осмоляльности мочи (< 300 мОсм/кг) или коэффициента осмоляльности мочи/крови < 1 подтверждают несахарный диабет [66].

• Рекомендуется определение осмоляльности мочи на фоне применения #десмопрессина** (для детей старше 10 лет: 10 мкг интраназально или 0,1 мг перорально [151, 152] или 60 мкг сублингвально [152]; для детей младше 10 лет: 0,05 мг перорально [151, 152] или 30 мкг сублингвально [152]) пациентам с подтвержденным диагнозом несахарный диабет для определения его типа [66-71].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: после подтверждения диагноза несахарный диабет необходимо определение его типа – центральный или нефрогенный. Так как при центральном несахарном диабете нарушается синтез и/или секреция вазопрессина, то при лечении его аналогами (замещении недостающего вазопрессина), наблюдается улучшение концентрационной функции почек, что отражается в значимом увеличении концентрации мочи – более, чем на 50 %, что подтверждает диагноз центральный несахарный диабет [68-71], по крайней мере у пациентов с «полной» формой несахарного диабета.

Повышение концентрации мочи менее, чем на 50 % говорит о нефрогенном несахарном диабете.

В начале теста пациенту необходимо полностью опорожнить мочевой пузырь, затем принять #десмопрессин** (для детей старше 10 лет: 10 мкг интраназально или 0,1 мг перорально [151, 152] или 60 мкг сублингвально [152]; для детей младше 10 лет: 0,05 мг перорально [151, 152] или 30 мкг сублингвально [152]):

Через 2 и 4 ч необходимо собрать мочу для определения ее объема и осмоляльности (или относительной плотности).

Пациенту разрешается есть и пить, при этом объем выпиваемой жидкости в течение двух последующих после окончания пробы часов не должен превышать объема мочи, выделенной за время проведения теста с депривацией жидкости.

Повышение концентрации мочи более чем на 50 % от исходной говорит о центральном характере несахарного диабета, менее чем на 50 % — о нефрогенном несахарном диабете.

Примечание: для пациентов, имеющих КТ- или МР-признаки объемного образования гипоталамо-гипофизарной области или в анамнезе оперативное лечение опухоли гипоталамо-гипофизарной области, для постановки диагноза несахарного диабета проведение пробы с ограничением жидкости не является обязательным. Достаточно наличия клинически явной полиурии, низкой относительной плотности мочи во всех пробах анализа мочи по Зимницкому и эффекта от введения #десмопрессина** (для детей старше 10 лет: 10 мкг интраназально или 0,1 мг перорально [151, 152] или 60 мкг сублингвально [152]; для детей младше 10 лет: 0,05 мг перорально [151, 152] или 30 мкг сублингвально [152]).

• Не рекомендуется определение уровня вазопрессина и/или копептина пациентам с гипопитуитаризмом для подтверждения/исключения несахарного диабета [66, 69, 72-75].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: копептин – C-концевая часть предшественника вазопрессина, который стехиометрически секретируется вместе с ним в кровь, но имеет большую стабильность. Несмотря на продемонстрированное в ряде зарубежных исследований успешное использование уровней копептина и вазопрессина в качестве маркеров состоятельности концентрационной функции почек у взрослых [69, 72-75], их роль в диагностике несахарного диабета у детей по-прежнему отсутствует [66]. 

2.3.6 СТГ-дефицит

• Рекомендуется исследование уровня инсулиноподобного ростового фактора I (ИФР1) в крови детям с подозрением на ГП в качестве скринингового метода для косвенной оценки эндогенной секреции СТГ [38, 48-51, 76-82].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: уровень ИФР1 имеет лишь незначительные суточные колебания, поэтому его однократное определение является важным параметром в диагностике дефицита гормона роста [38, 48-51, 76-82]. Концентрация ИФР1 зависит от возраста, пола, стадии пубертата и должна быть интерпретирована в соответствии с костным, а не хронологическим возрастом. В младенчестве и раннем детстве (< 5 лет), уровень ИФР1, как правило, низкий, в связи с чем в этих возрастных группах сложно различить нормальный и сниженный уровень. В пубертатном периоде нормальный уровень ИФР1 с большой долей вероятности указывает на отсутствие дефицита СТГ. Существует зависимость уровня ИФР1 от питания ребенка, его тиреоидного статуса, наличия хронических эндокринных и неэндокринных заболеваний. При диагностике дефицита СТГ концентрация определяемого ИФР1 используется в совокупности с результатами СТГ-стимуляционных проб [38, 48-51, 76-82].

Нормальный уровень ИФР1 в сыворотке не исключает дефицит СТГ [38, 48-51].

• Не рекомендуется:

  - однократное измерение базального уровня СТГ,

  - определение ночной спонтанной секреции СТГ,

  - исследование экскреции СТГ в моче,

  - исследование секреции СТГ при физической нагрузке детям и подросткам с подозрением на ГП для диагностики СТГ-дефицита [38, 48-51].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: изолированная оценка физиологической секреции гормона роста ребенка (однократное измерение базального уровня СТГ, определение ночной спонтанной секреции СТГ, исследование экскреции СТГ в моче, исследование секреции СТГ при физической нагрузке) не является диагностическим критерием СТГ-недостаточности [38, 48-51].

• Рекомендуется исключить детям с подозрением на ГП перед проведением СТГ-стимулирующих проб для диагностики СТГ-дефицита [48-51]:

  - тяжелые соматические заболевания в состоянии декомпенсации, способных оказывать влияние на темпы роста: целиакия; заболевания кишечника, приводящие к нарушению всасывания; заболевания сердца, печени и почек, вызвавшие их недостаточность; анемия и др.;

  - врожденные системные заболевания скелета, костно-хрящевые дисплазии;

  - синдромальную низкорослость; у всех девочек с задержкой роста требуется обязательное цитогенетическое исследование (кариотип) вне зависимости от наличия или отсутствия фенотипических признаков синдрома Шерешевского-Тернера;

  - эндокринные заболевания в состоянии декомпенсации: первичный гипотиреоз, гиперкортицизм, сахарный диабет. Дефицит других тропных гормонов, помимо дефицита СТГ, должен быть компенсирован.

  детям с подозрением на ГП перед проведением СТГ-стимулирующих проб для диагностики СТГ-дефицита [48-51].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5) 

• Рекомендуется для оценки общего клинического статуса ребенка: проведение общего (клинического) анализа крови, общего (клинического) анализа мочи, исследование уровня глюкозы в крови, исследование уровня общего белка в крови, исследование уровня общего билирубина в крови, определение активности аланинанаминотрансферазы в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, исследование уровня креатинина в крови [48].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение СТГ-стимулирующих проб детям с подозрением на ГП для диагностики СТГ-дефицита [38, 48-51, 82], таблица 7.

√ Для провокационных проб в качестве фармакологических стимуляторов используются: #клонидин** (0,15 мг/м², per os);

√ инсулин короткого действия и их аналоги для инъекционного введения (0.1 Ед/кг, в/в струйно);

√ #леводопа** рer os: 125 мг (при массе тела < 15кг), 250 мг (при массе тела 15-35 кг), 500 мг (при массе тела > 35 кг );

√ #глюкагон** (30 мкг/кг, но не больше 1 мг, п/к).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: тесты на стимуляцию СТГ проводятся в стационаре после ночного голодания обученным персоналом в присутствии врача. Выбор конкретной пробы – решение лечащего врача, проводящего обследование. Так как каждая из проб имеет свои особенности, то в условиях одной клиники целесообразно постоянно применять какие-либо две определенные. В качестве первого теста проведение пробы с #клонидином** детям с подозрением на СТГ-дефицит, особенно допубертатного возраста. Все модифицированные тесты (2-3 точки) не являются достоверными.

Таблица 7. СТГ-стимулирующие пробы, используемые для диагностики соматотропной недостаточности у детей 

Интерпретация результатов СТГ-стимулирующих тестов [48-50]:

√ максимальная концентрация СТГ на стимуляцию < 10,0 нг/мл (на пробе с #глюкагоном** < 7 нг/мл) – дефицит СТГ,

√ максимальная концентрация СТГ на двух СТГ-стимулирующих пробах < 7,0 нг/мл – тотальный дефицит СТГ,

√ максимальный уровень СТГ на одной из двух СТГ- стимулирующих пробах ≥ 7,0 < 10,0 нг/мл – парциальный дефицит СТГ,

√ при получении максимальной концентрации СТГ на первой СТГ-стимулирующей пробе > 10,0 нг/мл (для пробы с #глюкагоном** > 7 нг/мл), вторая проба не проводится, СТГ-дефицит исключается.

▪ Ложноположительные результаты СТГ-стимулирующих тестов возможны при наличии [48-50, 83-84]:

√ некомпенсированного гипотиреоза (первичного или вторичного),

√ неблагоприятных психосоциальных факторов развития ребенка (неудовлетворительные питание, взаимоотношения в семье),

√ ожирения,

√ задержки полового развития,

√ сопутствующей терапии (глюкокортикоиды, нейротропные средства).

• Не рекомендуется проведение пробы с инсулинами короткого действия и их аналогами для инъекционного введения [48-50]:

  - детям до 5 лет с подозрением на ГП для диагностики СТГ-дефицита;

  - при выраженной гипогликемии (базальный уровень глюкозы крови < 3 ммоль/л),

  - при эпилепсии и/или лечении ее в анамнезе,

  - при текущей терапии противоэпилептическими препаратами,

  - при заболеваниях сердца и наличии противопоказаний со стороны кардиолога.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: в этих случаях проводится проба с #глюкагоном** (применяется только у детей до 6-летнего возраста). Диагностический уровень СТГ-дефицита на пробе с #глюкагоном**: < 7 нг/мл [52].

Следует учитывать особенности пробы: сначала на 30 минуте повышение уровня глюкозы и затем (обычно после 120 минуты развивается гипогликемия, именно в этих временных точках наблюдаются более высокие цифры СТГ).  

• Рекомендуется определение СТГ и кортизола в каждой временной точке на фоне провокационной пробы с инсулинами короткого действия и их аналогами для инъекционного введения у детей с подозрением на СТГ-дефицит и сопутствующий вторичный гипокортицизм с целью одновременной диагностики этих двух тропных недостаточностей [48-49].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение второй СТГ-стимулирующей пробы с другим фармакологическим стимулятором секреции СТГ детям с подозрением на ГП для подтверждения СТГ-дефицита не ранее чем через 48 ч после первой [48-49].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется насыщение половыми гормонами (андрогенами или эстрогенами) перед проведением СТГ-стимулирующих тестов у подростков с подозрением на ГП, имеющих задержку полового созревания, для снижения риска получения ложноотрицательных результатов [48, 50, 86-91]:

  - у девочек: может быть применен #эстрадиола валерат** внутрь по 2 мг (1 мг при массе тела < 20 кг) в течение 2 дней, с приемом в вечерние часы, проба на стимуляцию СТГ проводится на утро 3-го дня; у мальчиков: может быть применен  #тестостерон смесь эфиров**: однократное в/м введение 100 мг (0,4 мл) #тестостерона смеси эфиров** с проведением пробы на стимуляцию СТГ на 5-7-е сутки после инъекции; альтернатива для мальчиков: #эстрадиола валерат** внутрь по 2 мг (1 мг при массе тела < 20 кг) в течение 2 дней с приемом в вечерние часы, проба на стимуляцию СТГ проводится на утро 3-го дня.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: у подростков с задержкой полового созревания (мальчики старше 13 лет, девочки старше 12 лет) для снижения риска получения ложноотрицательных результатов при [48, 50, 86-91]:

- отсутствии вторичных половых признаков и/или низком уровне тестостерона (у мальчиков)/эстрадиола (у девочек),

- умеренном отставании в росте: SDS роста от - 2.00 до - 2.99,

- отставании костного созревания на 0-3 года,

- отсутствии других (кроме СТГ) тропных недостаточностей в связи с высоким процентом ложноотрицательных результатов целесообразно следующее [48, 86-91]:

Примечание: как правило, необходимость насыщения половыми гормонами касается мальчиков, у которых чаще, чем у девочек, наблюдается конституциональная задержка роста и полового развития.

• Рекомендуется проведение одного СТГ-стимулирующего теста у детей с подозрением на ГП для диагностики СТГ-дефицита при наличии.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: проведение одного СТГ-стимулирующего теста является достаточным при обязательном наличии у ребенка двух из четырех условий, таблица 8.

Таблица 8. Условия, позволяющие диагностировать СТГ-дефицит на основании одного СТГ-стимулирующего теста

• Рекомендуется диагностировать СТГ-дефицит без проведения СТГ-стимулирующих проб детям с подозрением СТГ-дефицит при наличии достаточных для этого условий [48, 50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: диагностировать СТГ-дефицит без проведения СТГ-стимулирующих проб возможно при обязательном наличии у ребенка одного из трех условий, таблица 9.

Таблица 9. Условия, позволяющие диагностировать СТГ-дефицит без проведения СТГ-стимулирующих тестов

2.3.7 Ре-тестирование соматотропной функции

• Рекомендуется проведение СТГ-стимулирующего теста пациентам, достигшим на фоне терапии соматропином** конечного роста, имеющих изолированный СТГ-дефицит или одну, помимо СТГ, тропную недостаточность (при отсутствии молекулярно-генетического подтверждения диагноза) и нормальный (на фоне отмены соматропина**) уровень ИФР1 для ре-тестирования соматотропной функции [93-100].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: цель проведения ре-тестирования - подтверждение (исключение) диагноза соматототропной недостаточности после достижения конечного роста. Ре-диагностику проводят на фоне 1-3 месячного перерыва в лечении соматропином** [93]. «Золотым стандартом» диагностики дефицита гормона роста у взрослых является инсулиновая проба (инсулинтолерантный тест — ИТТ) [94-96, 100].

Нуждаются в ре-тестировании пациенты [97-99]:

- с изолированным СТГ-дефицитом, при наличии нормального уровня ИФР1 (на фоне отмены соматропина**) и не имеющие молекулярно-генетического подтверждения диагноза;

- имеющие 1 (помимо СТГ) тропную недостаточность при наличии нормального уровня ИФР1 (на фоне отмены соматропина**) и не имеющие молекулярно-генетического подтверждения диагноза.

Интерпретация результатов ре-тестирования: диагностическим критерием сохраняющегося дефицита гормона роста, является максимальная стимулированная концентрация СТГ < 5,0 нг/мл [94-96].

• Не рекомендуется проведение ре-тестирования соматотропной функции пациентам, достигшим на фоне терапии соматропином** конечного роста, имеющих:

  - две и более, помимо СТГ, тропные недостаточности;

  - приобретенные вследствие операции и/или облучения повреждения гипоталамо-гипофизарной области (при условии низкого (на фоне отмены соматропина**) уровня ИФР1);

  - специфическую для СТГ-дефицита патологию ЦНС («триаду» специфических признаков при МРТ-исследовании);

  - мутации генов системы «СТГ-ИФР1» для ре-тестирования соматотропной функции [94, 97-98, 101].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2)

2.4 Инструментальные исследования

• Рекомендуется проведение рентгенографии кистей с лучезапястными суставами детям с подозрением на ГП для оценки костного возраста и прогнозирования конечного роста [102-106].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: костный возраст обычно определяют по методу Greulich-Pyle с помощью радиологического атласа (W. Greulich, S. Pyle, 1959) или по методу Tanner-Whitehouse (TW20) [102-106]. Костное созревание при СТГ-дефиците в большинстве случаев значительно (на 2 года и более) отстает от хронологического, степень его задержки коррелирует со степенью и длительностью дефицита гормона роста.

В международной практике при оценке костного созревания используется рентгенография кисти не доминантной руки [102].

• Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга с прицельной визуализацией гипоталамо-гипофизарной области детям с подозрением на ГП для исключения объемного образования или врожденных аномалий развития головного мозга [107-110].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2)

2.5 Иные исследования

• Рекомендуется цитогенетическое исследование (кариотип) до проведения СТГ-стимуляционных проб у всех девочек с низкорослостью (рост < – 2,0 SDS), независимо от возраста, наличия или отсутствия клинической симптоматики синдрома Шерешевского-Тернера для исключения данного заболевания [48-50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение молекулярно-генетического исследования детям с подтвержденным СТГ-дефицитом, имеющих характерные для врожденного гипопитуитаризма фенотипические особенности, выраженное отставание в росте и низкий уровень ИФР1 для поиска патогенных вариантов в генах, ответственных за развитие врожденного ГП [48, 49].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: молекулярно-генетическая верификация диагноза позволяет прогнозировать возможность присоединения других тропных недостаточностей, обеспечивает раннюю диагностику и своевременное начало заместительной терапии, определяет объем исследований при проведении диспансерного наблюдения за пациентом.

В некоторых случаях (у детей младшего возраста, при невозможности проведения СТГ-стимулирующих проб и МРТ) проведение молекулярно-генетического исследования без СТГ-стимуляционных проб может быть единственным возможным методом своевременной диагностики ГП.

3. Лечение

3.1 Лечение до начала заместительной гормональной терапии

• Рекомендуется завершить противоопухолевую терапию до начала заместительной терапии соматропином** у детей с приобретенным ГП с целью минимизации риска продолженного роста/рецидивирования опухоли [48, 50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: отсутствие роста внутричерепной опухоли или ее рецидива в течение 6-12 месяцев до начала лечения соматропином** (доброкачественная опухоль) или 24 месяцев (злокачественная опухоль) должно быть документировано. Решение о начале заместительной терапии соматропином** у детей с приобретенным ГП принимается совместно врачом-детским онкологом, врачом-нейрохирургом, врачом-детским эндокринологом, пациентом и его родителями/законными представителями.

3.2 Заместительная гормональная терапия

Цель лечения ГП – поддержание гормонально-метаболического статуса на нормальном для соответствующего возраста и пола уровне посредством компенсации всех имеющихся тропных недостаточностей.

• Рекомендуется заместительная гормональная терапия детям с ГП с целью компенсации имеющихся (кроме гипопролактинемии) тропных недосточностей [48, 50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: гипопролактинемия не требует компенсации [48, 50].

• Рекомендуется начинать заместительную терапию соматропином** детям с диагностированным ГП с целью компенсации соматотропной недостаточности после исключения активных злокачественных новообразований, тяжелых соматических и психических заболеваний. При наличии других тропных недостаточностей - после их компенсации [48, 50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: цель лечения соматропином** (рекомбинантным гормоном роста):

- достижение ускоренных темпов роста в первые годы лечения и их нормализация в последующем;

- обеспечение вступления в пубертат с нормальным линейным ростом;

- достижение конечного роста в пределах или выше генетически прогнозируемого;

- нормализация психоэмоционального состояния и обеспечение удовлетворительного качества жизни;

- нормализация состава тела;

- повышение минеральной плотности костной ткани;

- снижение факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

• Рекомендуется совместное наблюдение врача-детского эндокринолога(ов) и врача-детского онколога(ов)/нейрохирурга(ов)/онколога-гематолога(ов) детей с ГП, перенесших лечение по поводу различных неоплазий и получающих заместительную терапию соматропином** с целью оптимизации последней и минимизации риска нежелательных явлений [48, 50].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3)

• Категорически не рекомендуется заместительная терапия соматропином** детям с ГП и:

  - закрытыми зонами роста (справедливо для педиатрической дозы);

  - активными злокачественными новообразованиями;

  - прогрессирующим ростом интракраниальных опухолей;

  - гиперчувствительностью к составляющим препарата в связи с высоким риском нежелательных явлений и/или усугубления течения онкологического заболевания [48, 50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется применение заместительной дозы соматропина** из расчета 0,025-0,033 мг/кг/сутки у детей и подростков с ГП с открытыми зонами роста для компенсации соматотропной недостаточности [111-119].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: соматропин** вводится в соответствии с инструкцией по применению конкретного препарата, регулярно, подкожно в плечи и бедра (переднебоковая поверхность) с обязательным их чередованием.

• Рекомендуется начинать заместительную терапию соматропином** с более низких доз: 25-50 % от заместительной, постепенно увеличивая ее в течение 3-6 месяцев до оптимальной, у пациентов с тотальной соматотропной недостаточностью, особенно у детей младшего возраста, с целью минимизировать риск нежелательных явлений терапии [48].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется уменьшение дозы соматропина** (на 30-50 %), либо временное прекращение лечение соматропином** (зависит от выраженности клинической картины) детям и подросткам с ГП при развитии на фоне терапии соматропином** побочных явлений до полного исчезновения нежелательных симптомов [48, 50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: многолетний отечественный и зарубежный опыт по изучению побочных эффектов применения соматропина** у детей с дефицитом СТГ показал безопасность данного лечения [118, 120-122]. Выраженные побочные эффекты на фоне терапии соматропином** у детей очень редки [118, 123]. Они включают отеки, артралгию, доброкачественную внутричерепную гипертензию [124-125], препубертатную гинекомастию, сколиоз и эпифизеолиз головки бедренной кости [126-127]. Как правило, побочные явления наблюдаются через 2 недели после начала терапии соматропином**.

При отеке зрительного нерва лечение временно прекращают до полной нормализации картины глазного дна.

Терапия соматропином** не увеличивает онкологический риск у детей, не имеющих дополнительных факторов онкологического риска; может обладать легким или отсутствующим эффектом на увеличение частоты или ускорение развития вторичных опухолей у пациентов, ранее лечившихся по поводу рака, особенно в случаях применения краниального облучения [121, 123, 128-134].

• Рекомендуется возобновление (после вынужденного прекращения) лечения соматропином** в меньших дозах (50 % от исходной) с постепенным (в течение 1-3 месяцев) возвращением к заместительной (0,033 мг/кг/сутки) у детей с ГП, развивших нежелательные явления на фоне терапии соматропином**, с целью минимизации риска их появления в последующем [48, 50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется увеличение дозы соматропина** до 0,045-0,05 мг/кг/сутки у подростков, имеющих дефицит роста при вступлении в пубертат, с целью улучшения прогноза конечного роста [48, 50, 135].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прекращение терапии соматропином** в ростовой педиатрической дозе у подростков с ГП при:

  - закрытии эпифизарных зон роста (достижении костного возраста 14-15 лет у девочек и 16-17 лет у мальчиков),

  - достижении околоконечного роста (снижении скорости роста менее 2 см/год на фоне лечения соматропином**) [48, 50, 111-114, 135].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: ростстимулирующая терапия соматропином** прекращается в более ранние сроки при достижении генетически прогнозируемого роста, но не выше 170 см у девочек, 180 см у мальчиков или желании пациента и его родителей/законных представителей, удовлетворенных достигнутым результатом конечного роста.

• Рекомендуется продолжение/возобновление после ре-тестирования заместительной терапии соматропином** в метаболической дозе 0,010-0,0033 мг/кг/сутки под контролем уровня ИФР1 пациентам с ГП после достижения конечного роста с целью компенсации соматотропной недостаточности [48].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется применение левотироксина натрия** детям с вторичным гипотиреозом (пожизненно), для компенсации соответствующей тропной недостаточности [48, 50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: критерием компенсации является средне-нормальный уровень свободного Т4 в крови. Уровень ТТГ на фоне терапии левотироксином натрия** в процессе мониторинга не оценивается, сниженный уровень ТТГ у пациентов с гипопитуитаризмом не является признаком передозировки левотироксина натрия**.

• Рекомендуется применение гидрокортизона** детям с вторичным гипокортицизмом (пожизненно) для компенсации соответствующей тропной недостаточности [48, 50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: критериями компенсации являются общее самочувствие, нормальное АД, отсутствие ночных гипогликемий. Уровни АКТГ и кортизола крови на фоне терапии гидрокортизоном** не оцениваются. Низкие уровни АКТГ и кортизола не являются признаками недостаточной дозы гидрокортизона**.

• Рекомендуется начинать заместительную терапию гипогонадизма у мальчиков при достижении хронологического возраста 14 лет и/или костном возрасте не менее 12 лет, у девочек - при достижении хронологического возраста 13 лет и/или костном возрасте не менее 11 лет [137, 150].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при наличии мутаций генов, ассоциированных с развитием множественного дефицита гормонов гипофиза (PROP1, HESX1; LHX3 и др.) в случае достижения подростком (мальчики старше 12 лет, девочки старше 11 лет) линейного роста, соответствующего перцентильной кривой средне-родительского роста, возможна индукция пубертата малыми дозами половых гормонов, независимо от костного возраста.

• Рекомендуется использовать различные лекарственные формы тестостерона (код АТХ G03BA03) или гонадотропинов (код АТХG03GA)  у мальчиков для компенсации вторичного гипогонадизма [155, 156].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется начинать заместительную терапию у мальчиков с вторичным гипогонадизмом с целью инициации полового развития с минимальных доз #Тестостерона** (код АТХ G03BA03) с постепенным их увеличением [157, 158]:

  #тестостерона [смесь эфиров] **для в/м введения 50-75 мг 1 раз в 21 дней;

  или #тестостерона [гель для наружного применения]** по 5-10 мг (0,5-1.0 г 1 % геля) ежедневно трансдермально [159, 160].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: возможна инициация пубертата у мальчиков с гипогонадизмом при поздней диагностике и/или наличии выраженной диспропорции телосложения с больших доз препаратов #тестостерона [смесь эфиров]**: 125-250 мг / 1 раз в 21 день в/м [161].

• Рекомендуется увеличивать дозу вводимых препаратов #тестостерона** каждые 6-8 месяцев у мальчиков с гипогонадизмом с целью моделирования полового развития до достижения взрослой заместительной дозы: при использовании: #тестостерона [смесь эфиров]** для в/м введения на 50 мг [155, 158, 162].

Уровень достоверности доказательств 2. Уровень убедительности рекомендаций А.

Комментарии: оценка уровня тестостерона проводится через 14 дней после очередной инъекции при инициации пубертата (исследование максимальной концентрации тестостерона для оценки эффективности и безопасности терапии) каждые 6 месяцев в течение всего периода постепенного наращивания дозы смеси эфиров тестостерона. Уровень тестостерона на фоне заместительной терапии должен находиться в пределах референсного интервала для соответствующего возраста.

При достижении полной заместительной дозы #тестостерона** (смесь эфиров) оценка уровня тестостерона проводится за 1-2 дня до очередной инъекции (исследование минимальной концентрации тестостерона перед очередной инъекцией для оценки стабильности уровня тестостерона между инъекциями). Целевыми значениями  тестостерона после достижения полной заместительной дозы являются средне-нормальные значения для взрослых мужчин [136-139].

Оценка уровней ЛГ и ФСГ на фоне терапии #тестостероном** (смесь эфиров) не применяется, поскольку не является информативной.

На фоне терапии андрогенами может развиться эритроцитоз. Эффект является дозозависимым. В настоящее время данных о неблагоприятном влиянии заместительной терапии тестостероном на сердечно-сосудистую систему у подростков недостаточно. Целесообразно проводить оценку гематокрита до и каждые 12 месяцев на фоне повышения дозы андрогенов, а после достижения максимальной дозы – каждые 6 месяцев [140-141].

Убедительных данных о том, что инициация терапии андрогенами у пациентов с вторичным гипогонадизмом оказывает негативное влияние на фертильность во взрослом возрасте, в настоящее время нет.

В соответствии с инструкцией, андрогены либо не разрешены для применения у лиц младше 18 лет, либо должны применяться с осторожностью в связи с отсутствием данных об их эффективности и безопасности. Назначение #тестостерона**(смесь эфиров) требует оформления назначения вне инструкции (“off-label”) с получением информированного согласия и проведения врачебной комиссии перед их назначением у лиц младше 18 лет.

• Рекомендуется применение #гонадотропина хорионического** как отдельно, так и в комбинации с препаратами #фоллитропина альфа** у мальчиков с вторичным гипогонадизмом в качестве альтернативы #тестостерону** (смесь эфиров) для инициации пубертата. При инициации пубертата препарат #гонадотропина хорионического** вводят в дозе 500-1000 МЕ каждые три дня, увеличивая дозу каждые 6 месяцев на 500 МЕ до дозы 1500-2000 МЕ каждые 3 дня. Критерием эффективности препаратов #гонадотропина хорионического** является прогрессия полового развития, увеличение размеров полового члена, увеличение концентрации тестостерона до референсных, для данной стадии полового развития, значений [48, 50]. Возможна инициация комбинацией #гонадотропина хорионического** и #фоллитропина альфа**, стартовая доза последнего составляет 50-75 МЕ каждые три дня, постепенное увеличение на 50-75 МЕ до дозы 150-200 МЕ каждые 3 дня, каждые 6 месяцев. Данная методика не только увеличивает объем гонад, но и является попыткой стимуляции созревания сперматозоидов, а значит - восстановления фертильности [164, 165–171].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: критерием эффективности препаратов #фоллитропина альфа** служит увеличение размеров яичек и уровня ингибина В, однако нормативы для оценки концентрации последнего не разработаны. Терапия #гонадотропином хорионическим** и #фоллитропином альфа** требует высокой кратности введения препаратов и индивидуального подбора терапии. В случае неудовлетворительного ответа пациент переводится на терапию андрогенами.

Рутинно проводить спермиологическое исследование пациентам с гипогонадизмом до 18-летнего возраста не целесообразно в связи с отсутствием норм для данной возрастной группы.

• Рекомендуется монотерапия различными лекарственными формами #эстрадиола у девочек с гипогонадизмом для инициации пубертата: стартовые дозы трансдермальных форм #эстрадиола составляют 0.2-0.5 мг/сутки, пероральных – 0.1-0.25 мг/сутки [172, 176] с постепенным увеличением дозы #эстрадиола у девочек с гипогонадизмом каждые 6-8 месяцев в те­чение 2-х лет до достижения взрослой заместительной дозы [173, 174].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: использование трансдермальных препаратов эстрогенов позволяет в большей степени имитировать суточный ритм секреции эстрадиола и является предпочтительным вследствие отсутствия эффекта «первого прохождения» через печень, в меньшей степени влияя на функциональную активность печени, включая выработку прокоагуляционных факторов [49, 142]. В случае невозможности использования трандермальных форм, применяют терапию пероральными препаратами #эстрадиола валерата [49, 143].

Применение полусинтетических эстрогенов (17α-этинилэстрадиола) в качестве заместительной терапии у девочек с гипогонадизмом крайне нежелательно [142, 143]. Являясь более активным синтетическим эстрогеном, 17α-этинилэстрадиол обладает более выраженным влиянием на метаболизм белков печени, свертывающую систему крови, меньше связывается с сексстероидсвязывающим глобулином, вследствие активации как α-, так и β-эстрогеновых рецепторов, более активно влияет на хрящевую ткань зон роста.

В норме половое развитие у девочек продолжается в течение 2-3 лет. Инициация терапии с низких доз эстрогенов позволяют добиться хороших темпов эстрогенизации, не снижая показателей конечного роста.

• Рекомендуется добавление препаратов гестагенов (код АТХG03D)  с 14 дня цикла в течение 10 дней не ранее, чем через 2-3 года терапии препаратами природных и полусинтетических эстрогенов (код АТХ G03CA) или по­сле появления первых менструалоподобных выделений девочкам с гипогонадизмом с целью предотвращения гиперплазии эндометрия и установления регулярного менструального цикла [173].

Уровень достоверности доказательств 5. Уровень убедительности рекомендаций С.

• Рекомендуется заместительная терапия десмопрессином** у детей с несахарным диабетом в рамках ГП (пожизненно) с целью компенсации дефицита антидиуретического гормона [48, 50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии. Критерии компенсации: нормальный суточный диурез, нормальные уровни натрия и калия в крови.

Хирургическое лечение

Хирургическое лечение детям с ГП проводятся при сопутствующей хирургической патологии.

4. Реабилитация

Специфических реабилитационных мероприятий в отношении данных пациентов не разработано.

• Рекомендуется клинико-психологическое консультирование и психологическая реабилитация детям и подросткам с психологическими проблемами на фоне задержки роста и полового развития, проведения заместительной гормональной терапии [45-47].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

5. Профилактика

• Рекомендуется регулярное диспансерное наблюдение за детьми и подростками с ГП, получающими лечение соматропином**, детским эндокринологом с целью своевременного выявления нежелательных явлений лечения и осуществления мер для их устранения; мониторинга за возможным присоединением дополнительных тропных недостаточностей, а при их наличии - контроля их компенсации; своевременной коррекции дозы соматропина**; оценки эффективности лечения (ростового ответа); контроля за комплаентностью [48, 50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: кратность осмотра врача 1 раз в 3 месяца (первые 6 месяцев лечения соматропином**), затем 1 раз в 6 месяцев.

Антропометрические параметры мониторинга включают определение ростового ответа на лечение соматропином: увеличение абсолютных показателей роста; динамика SDS роста; динамика скорости роста.

• Рекомендуется определение основных гормональных маркеров в рамках проведения регулярного наблюдения (1 раз в 6 месяцев) за детьми и подростками с ГП, получающими лечение соматропином** с целью своевременного выявления нежелательных явлений лечения; мониторинга за возможным присоединением дополнительных тропных недостаточностей, а при их наличии - контроля их компенсации; своевременной коррекции дозы соматропина**; контроля за комплаентностью [48, 50, 145-148].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: мониторинг включает исследование уровней:

- свободного тироксина (СТ4) сыворотки крови;

- общего кортизола в крови (за исключением пациентов с диагностированным гипокортицизмом и получающих заместительную терапию глюкокортикоидами);

- общего эстрадиола (применимо для девочек-подростков) / общего тестостерона (применимо для мальчиков-подростков) в сыворотке крови;

- инсулина плазмы крови (у подростков с избыточной массой тела) [145-146];

- инсулиноподобного ростового фактора I в крови (целевой уровень на фоне терапии соматропином не должен превышать верхней границы референсных значений для соответствующего возраста и пола) [147-148].

• Рекомендуется исследование уровней основных биохимических показателей крови: глюкозы, АЛТ, АСТ, общего билирубина, общего белка, креатинина 1 раз в 12 месяцев детям и подросткам с ГП, получающим лечение соматропином** для мониторинга соматического статуса [48, 49].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется исследование уровня гликированного гемоглобина в крови (1 раз в 12 месяцев) детям и подросткам с ГП, находящихся в группе риска развития сахарного диабета (имеющих нарушенную толерантность к глюкозе, избыточную массу тела/ожирение, отягощенную наследственность) и получающих лечение соматропином** для оценки степени риска развития сахарного диабета [48, 49, 149].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется исследование общего (клинического) анализа крови развернутого и общего (клинического) анализа мочи 1 раз в 12 месяцев детям и подросткам с ГП, получающим лечение соматропином**, для оценки общего соматического статуса [48, 49].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется 1 раз в 12 месяцев диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога, осмотр периферии глазного дна с использованием трехзеркальной линзы Гольдмана детям и подросткам с ГП, получающим лечение соматропином**, для оценки состояния зрительных нервов, косвенной оценки состояния сосудов головного мозга [48-49, 50, 117].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при появлении симптомов доброкачественной внутричерепной гипертензии (головная боль, тошнота, рвота, нарушение зрения: двоение в глазах, расплывчатое видение) консультация офтальмолога проводится незамедлительно [117].

• Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга детям с приобретенным ГП (опухолями головного мозга в анамнезе), получающим лечение соматропином**, не реже 1 раза в 6-12 месяцев для подтверждения отсутствия рецидива/продолженного роста опухоли; детям с врожденным ГП, получающим лечение соматропином**, - 1 раз в 4-5 лет с целью мониторинга состояния хиазмально-селлярной области головного мозга [48].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется рентгенография кистей с лучезапястными суставами детям с ГП, получающим лечение соматропином**, 1 раз в 12 месяцев (для определения ростового потенциала в достижении конечного роста и сроков начала заместительной терапии половыми стероидами при вторичном гипогонадизме [48].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при закрывающихся зонах роста требуется более частое определение костного возраста - 1 раз в 6 месяцев.

• Рекомендуется ультразвуковое исследование матки трансабдоминальное 1 раз в 6-12 месяцев для оценки ее размеров девочкам с гипогонадизмом, получающим заместительную гормональную терапию с целью ее коррекции [150].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

6. Организация оказания медицинской помощи

Госпитализация плановая. Помощь стационарная, дневной стационар.

Показания для госпитализации в медицинскую организацию:

1) комплексное обследование при декомпенсации тропных недостаточностей;

2) появление нежелательных явлений (степень тяжести средняя, легкая);

3) неадекватная ростовая динамика;

4) необходимость коррекции проводимой терапии.

Госпитализация экстренная. Помощь стационарная.

Показания для госпитализации в медицинскую организацию:

1) криз надпочечниковой недостаточности;

2) появление нежелательных явлений (степень тяжести тяжелая). 

Показания к выписке пациента из медицинской организации:

1) компенсация тропных недостаточностей;

2) стойкое улучшение состояния, когда пациент может без ущерба для здоровья продолжить лечение в амбулаторно-поликлиническом учреждении или домашних условиях.