Болезнь Ниманна-Пика типa А, B, А/В (дефицит кислой сфингомиелиназы, OMIM: # 257200 (БНП-А), # 607616 (БНП-В)) – редкое наследственное нарушение обмена веществ из группы лизосомных болезней накопления (ЛБН), при котором из-за патогенных вариантов гена SMPD1 возникает снижение активности фермента кислой сфингомиелиназы, приводящее к накоплению сфингомиелина и других липидов в органах и тканях: в печени, селезенке, костном мозге, легких, лимфатических узлах и центральной нервной системе.
Клинически выделяют три формы заболевания: А, В и А/В. Наиболее частыми признаками БНП-А являются гепатоспленомегалия в младенчестве, задержка физического и психомоторного развития после возраста 6 месяцев, а затем регресс и потеря приобретенных навыков вследствие прогрессирования заболевания. Также описывают частые респираторные инфекции и дыхательную недостаточность. БНП-В обычно проявляется позже и в более мягкой форме, главным отличием является отсутствие поражения центральной нервной системы или ее минимальное вовлечение. У пациентов с БНП смешанного типа А/В наблюдают промежуточную клиническую картину и кроме характерных для БНП-В симптомов характерно наличие в разной степени выраженности нарушений со стороны центральной нервной системы, которые не являются столь тяжелыми и быстропрогрессирующими как при БНП-А.
Болезнь Ниманна-Пика типа А, B, А/В (дефицит кислой сфингомиелиназы) наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Наличие биаллельных вариантов гена SMPD1 приводит к значительному снижению активности кислой сфингомиелиназы [1]. Этот фермент необходим для поддержания клеточного гомеостаза и принимает участие в деградации и обновлении мембран. Сфингомиелин – субстрат фермента – является одним из основных компонентов клеточной мембраны. При распаде сфингомиелина образуются фосфохолин и церамид [2], [3], [4]. Снижение активности кислой сфингомиелиназы приводит к накоплению сфингомиелина и, как следствие, к появлению нагруженных липидами клеток – обычно это макрофаги, однако поражению подвержены и другие специфические клетки [5]. Пенистые клетки присутствуют в коре надпочечников, печени, селезенке, дыхательных путях, лимфатических узлах, костном мозге [1]. Наиболее раннее и выраженное накопление сфингомиелина наблюдается в макрофагах печени, селезенки, легких и костного мозга. Накопление сфингомиелина также отмечено в других типах клеток: гепатоциты и клетки Купфера, фибробласты кожи, эндотелиальные и гладкомышечные клетки сосудов, клетки периневрия, Шванновские клетки, нейтрофилы [1]. Реже пораженные клетки обнаруживают в слизистых и подслизистых оболочках, тонком и толстом отделах кишечника. Нагруженные липидами клетки в конечном итоге нефункциональны и погибают [1], [5], [6].
Ген SMPD1, кодирующий кислую сфингомиелиназу, локализован в хромосомной области 11p15.1-p15.4. В настоящее время в международных базах мутаций человека описано около 400 патогенных вариантов гена SMPD1 [7], [8].
Болезнь Ниманна-Пика типа А, В, А/В (дефицит кислой сфингомиелиназы) – это панэтническое ультраредкое заболевание, частота которого в мире оценивается примерно в 1:100 000 - 1 000 000 новорожденных. В определенных этнических группах наблюдается более высокая частота – 1:40 000 [2-5].
Среди евреев-ашкенази частота носительства оценивается в диапазоне от ~ 1:100 до 1:200 на основе скрининга на наличие патогенных вариантов БНП-А, распространенных в этой популяции. Так, прогнозируемая частота заболевания среди евреев-ашкенази составляет от ~ 1:40 000 до 1:200 000 [9, 10].
В настоящее время предполагается, что несколько тысяч пациентов с БНП типа А, В и А/В могут проживать во всем мире, исходя из количества уже диагностированных случаев [11]. Данные о частоте БНП типа А, В и А/В в России на данный момент отсутствуют.
МКБ-10: Е75.2 – Другие сфинголипидозы
МКБ-11: 5C56.0Y
Болезнь Ниманна-Пика типа А, В, А/В или дефицит кислой сфингомиелиназы (ДКСМ) – хроническое прогрессирующее мультисистемное заболевание с варьирующим сроком манифестации от младенческого возраста до взрослого и гетерогенностью клинических проявлений от мягкой до перинатально-летальной формы [2, 3, 4]. В зависимости от клинического течения выделяют 3 типа заболевания:
Болезнь Ниманна-Пика типа А – инфантильная нейровисцеральная форма;
Болезнь Ниманна-Пика типа В – хроническая висцеральная форма;
Болезнь Ниманна-Пика типа А/В – хроническая нейровисцеральная или промежуточная форма, сочетает клинические проявления типов А и В.
Болезнь Ниманна-Пика типа А (БНП-А) является наиболее тяжелой формой дефицита кислой сфингомиелиназы. Характеризуется тяжелыми прогрессирующими нейродегенеративными проявлениями на первом году жизни в сочетании с гепатоспленомегалией, остановкой развития, гипотонией и смертью, как правило, к 3-летнему возрасту [12, 13].
Для БНП-А характерно развитие гепатоспленомегалии в младенчестве, потеря психомоторных навыков после 6-месячного возраста, наличие изменений макулы по типу «вишневой косточки» [3, 4]. У большинства детей развивается гепатоспленомегалия в возрасте 2-4 месяцев, за которой следует появление неврологических симптомов в среднем в возрасте 7 месяцев. Практически у всех пациентов наблюдается симптомокомплекс «вялого ребенка», беспокойство, трудности вскармливания, иногда тошнота, рвота, диарея, беспричинные подъемы температуры, респираторные нарушения, нарушения сна. Возможно развитие эпилептических приступов, нистагм и снижение остроты зрения. К 10 месяцам становится заметна остановка психомоторного развития, а затем возникает быстро прогрессирующее ухудшение психоречевого и двигательного развития: перестают удерживать голову, сидеть и самостоятельно переворачиваться [13]. На втором году жизни ребенка становится очевидной выраженная белково-энергетическая недостаточность и задержка роста. В терминальных стадиях болезни формируются спастичность вплоть до опистотонуса, бульбарные нарушения, исчезают сухожильные рефлексы. Дегенерация макулы по типу «вишневой косточки» обнаруживаются у большинства пациентов к 12 месяцам. Иногда встречается помутнение роговицы и коричневатый оттенок передней капсулы хрусталика. Слабость мышц, нарушение сосания, нарушения со стороны ЖКТ приводят к отставанию в физическом развитии. У всех младенцев развиваются прогрессирующие респираторные симптомы из-за накопления клеток Ниманна-Пика в альвеолярных перегородках, стенках бронхов и плевре. Также развиваются частые респираторные инфекции, которые являются причиной тяжелых осложнений со стороны бронхолегочной системы, включая дыхательную недостаточность. Обычно наблюдается массивная гепатоспленомегалия, и у большинства пациентов отмечают значительное нарушение функций печени. Аномальные лабораторные показатели: высокая активность печеночных трансаминаз (АЛАТ, АСАТ), низкий уровень холестерина, липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и снижение гемоглобина и количества тромбоцитов [4].
Болезнь Ниманна-Пика типа В (БНП-В) может манифестировать как в детстве, так и во взрослом возрасте [1, 2, 4]. Проявления заболевания при БНП-В клинически гетерогенны: от бессимптомного течения до вовлечения нескольких систем органов. Степень прогрессирования заболевания также может значительно варьировать.
К ключевым проявлениям этой формы заболевания относятся гепатоспленомегалия, задержка физического развития, слизисто-кожный геморрагический синдром, а также функциональные расстройства дыхательной системы, выражающиеся повторяющимися респираторными инфекциями и одышкой [3].
Спленомегалия является одним из наиболее распространенных проявлений болезни (отмечается у более 90% пациентов) и представляет собой ранний диагностический признак. Симптомы спленомегалии включают боль, чувство сдавленности и чувство быстрого насыщения. Спленомегалия может носить массивный характер (превышение нормального размера более чем в 30 раз), при этом усиливается риск разрыва и потенциально смертельного кровотечения. Спленомегалия может служить маркером тяжести заболевания из-за ее корреляции с другими проявлениями заболевания [4].
Поражения печени связаны с накоплением сфингомиелина в гепатоцитах и клетках Купфера и дисфункцией печени, которая может прогрессировать до фиброза и печеночной недостаточности. Более чем у 70% пациентов отмечается гепатомегалия. У 88% пациентов отмечается фиброз печени, в том числе минимальной, легкой и умеренной степени тяжести, и цирроз печени. Взрослые пациенты с БНП-В подвержены значительному риску развития цирроза печени, портальной гипертензии и варикозного кровотечения. Возможно прогрессирование гепатомегалии в цирроз печени, при этом существует риск развития портальной гипертензии и асцита. У 50-75% пациентов отмечается нарушение функции печени (обычно отмечается повышение активности АЛАТ и АСАТ и концентрации билирубина).
С возрастом у пациентов часто ухудшается легочная функция из-за альвеолярной инфильтрации, что клинически становится заметно в подростковом возрасте или после наступления совершеннолетия. Накопление в альвеолярных перегородках клеток, нагруженных липидами, вызывает интерстициальные поражения и нарушение газообмена. У некоторых пациентов в возрасте 15-20 лет развиваются серьезные респираторные проблемы, включая пониженный уровень РО2, дыхательную недостаточность при нагрузках, бронхопневмонии и развитие легочного сердца. Признаки интерстициальной болезни легких наблюдаются у более чем 80% пациентов по данным рентгенографии грудной клетки и компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР).
Тромбоцитопения является характерным клиническим проявлением (отмечается более чем у 50% пациентов). Анемия, лейкопения развивается у 20-30% пациентов. Пациенты имеют вариабельную степень тромбоцитопении, лейкопении и анемии. Эпизоды кровотечений могут включать повторные эпизоды носовых кровотечений, а также развиться в результате травмы или в послеоперационном периоде (например, после стоматологической операции). Более тяжелые кровотечения включают субдуральную гематому, гематемезис и гемоторакс.
У большинства пациентов отмечаются боль в спине, конечностях или суставах, а также задержка роста. Задержка роста наиболее выражена у подростков, которые также могут иметь отставание костного возраста, соответствующее отсрочке начала полового созревания.
У большинства пациентов нарушен липидный профиль (устойчивый низкий уровень ЛПВП у пациентов любого возраста на фоне высоких значений общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП)). Атерогенный профиль, вероятно, способствует повышению сердечно-сосудистого риска [1].
Выделяют отдельно промежуточную форму заболевания – Болезнь Ниманна-Пика типа А/В, при которой наблюдаются соматические проявления, характерные для БНП-В и описанные выше, в сочетании с неврологическими нарушениями, для которых характерно более позднее начало и медленное прогрессирование по сравнению БНП-А [4, 15]. У пациентов может наблюдаться дегенерация макулы по типу «вишневой косточки» и периферическая нейропатия [3, 4, 14], при более тяжелом течении — мышечная гипотония, атаксия, спастичность и снижение когнитивных функций.
Обращаем внимание, что, согласно требованиям к разработке клинических рекомендаций, к каждому тезису-рекомендации необходимо указывать силу рекомендаций и доказательную базу в соответствии со шкалами оценки уровня достоверности доказательств (УДД) и уровня убедительности рекомендаций (УУР). Для многих тезисов УУР и УДД будет низким по причине отсутствия посвященных им клинических исследований высокого дизайна. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения.
Диагностика болезни Ниманна-Пика типа А, В, и А/В основана на комбинации клинических симптомов, данных анамнеза, лабораторного обследования [4, 14].
Критерии установления диагноза: снижение активности фермента кислой сфингомиелиназы в пятнах высушенной крови/лейкоцитах и наличие биаллельных патогенных вариантов в гене SMPD1 при наличии клинических симптомов.
При сборе анамнеза и жалоб следует обратить внимание на любые из следующих признаков:
отягощенный семейный анамнез (наличие спленэктомии или характерных для заболевания симптомов у родных братьев и сестер, подтвержденный диагноз у близких родственников, случаи детской смерти в семье, близкородственный брак);
задержка физического и/или психомоторного развития и/или утрата ранее приобретенных психомоторных навыков;
слабость, повышенная утомляемость;
увеличение живота в размере за счет спленомегалии или гепатоспленомегалии;
частые респираторные инфекции;
повторяющиеся кровотечения, например, носовые;
одышка, эпизоды затрудненного дыхания;
предшествующая спленэктомия (полная или частичная).
Жалобы и анамнез также описаны в разделе «клиническая картина».
В клинический осмотр следует включать измерение роста и массы тела, температуры тела (A02.30.001 Термометрия общая), оценку состояния костно-суставной системы, выявление признаков геморрагического синдрома, обращая особое внимание на пальпаторное (A01.30.011 Пальпация терапевтическая) и перкуторное (A01.30.016 Перкуссия терапевтическая) исследование печени и селезенки, неврологический осмотр, исследование дыхательной системы [11-16].
При осмотре необходимо обратить внимание на следующие клинические проявления БНП типа А, В, А/В:
- спленомегалия;
- гепатомегалия;
- мышечная гипотония;
- задержка физического развития;
- задержка психомоторного развития и утрата навыков – особо выражена у пациентов с БНП типа А, менее выражена форма у пациентов с БНП типа А/В, утрата навыков у пациентов с БНП типа В не наблюдается;
- геморрагический синдром;
- одышка;
- утомляемость;
- дегенерация макулы по типу «красной вишневой косточки» (характерно для БНП типа А, реже при типе A/B).
Подробно данные физикального обследования описаны в разделе «клиническая картина».
Рекомендуется определение активности кислой сфингомиелиназы в пятнах высушенной крови или лейкоцитах периферической крови всем пациентам с клиническими проявлениями БНП типа А, В, А/В с целью верификации диагноза [4, 17].
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: при подозрении на болезнь Ниманна-Пика типа А, В, А/В (дефицит кислой сфингомиелиназы) следует проводить исследование активности фермента. В настоящее время определение активности фермента чаще проводится по пятнам сухой крови с использованием метода тандемной масс-спектрометрии (ТМС). Преимуществами данной методики являются минимальные требования к забору крови на исследование, доставке и хранению биообразцов, специфичность, быстрота выполнения и возможность использования материала для повторного исследования [4, 17, 18].
Рекомендуется определение вариантов генов в образце биологического материала другом или неуточненном, неклассифицированные в других рубриках, методом таргетного высокопроизводительного секвенирования и/или методом высокопроизводительного секвенирования (выявление биаллельных патогенных вариантов гена SMPD1) всем пациентам с клиническими проявлениями БНП типа А, В, А/В и/или сниженной активностью фермента кислой сфингомиелиназы в крови с целью подтверждения диагноза и уточнения типа заболевания [17, 19].
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: исследование проводится при установлении диагноза. Необходим прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный с целью определения тактики молекулярно-генетической диагностики, а также для интерпретации полученных результатов. Молекулярно-генетическая диагностика болезни Ниманна-Пика типа А, В, А/В (дефицита кислой сфингомиелиназы) позволяет обнаружить каузативные варианты гена SMPD1. В ряде случаев на основании генотипа возможно прогнозирование тяжести течения дефицита кислой сфингомиелиназы [10]. В редких случаях каузативные варианты не удается обнаружить стандартными методами, так как они могут попадать под ограничения методов, что может требовать проведения дополнительных исследований в лабораториях экспертного уровня.
Рекомендуется всем пациентам с клиническими проявлениями БНП типа А, В, А/В определение концентрации лизосфингомиелина (Lyso-SM) в крови до начала лечения и для мониторинга терапии и прогрессирования заболевания [4].
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: в ряде случаев определение концентрации Lyso-SM и Lyso-SM509 в крови может быть тестом первой линии до проведения измерения активности фермента кислой сфингомиелиназы или в сочетании с ним для диагностики болезни Ниманна-Пика типа А, В, А/В (дефицита кислой сфингомиелиназы). Повышение Lyso-SM509 в крови у пациентов с БНП типа А, В, А/В менее выражено, чем при БНП типа С.
Рекомендуется всем пациентам с клиническими проявлениями БНП типа А, В, А/В проведение общего (клинического) анализа крови развернутого (исследование уровня общего гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов в крови, дифференцированный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула), определение среднего содержания (MCH) и средней концентрации гемоглобина в эритроцитах (MCHC), исследование скорости оседания эритроцитов) для оценки основных параметров кроветворения c целью своевременного выявления анемии, тромбоцитопении, лейкопении, наличия воспалительных процессов и контроля терапевтического эффекта [4, 17, 20, 37].
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: исследование проводят не реже, чем 1 раз в 3 месяца или чаще, по показаниям. У большинства пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа А, В, А/В (дефицитом кислой сфингомиелиназы) наблюдается, тромбоцитопения, у некоторых – анемия, лейкопения и нейтропения.
Рекомендуется всем пациентам с подозрением на БНП типа А, В, А/В проведение анализа крови биохимического общетерапевтического (определение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и щелочной фосфатазы, определение уровня общего билирубина, альбумина в крови, холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, холестерина липопротеинов высокой плотности, триглицеридов в крови), а также исследование уровня 25-OH витамина Д в крови с целью выявления соответствующих нарушений и своевременной коррекции, проведения дифференциальной диагностики [4, 20, 37, 38, 39].
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: исследование проводят не реже, чем 1 раз в 3 месяца или чаще, по показаниям. Активность «печеночных» ферментов (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и щелочной фосфатазы), а также общий билирубин могут быть повышены у пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа А, В, А/В (дефицитом кислой сфингомиелиназы). Аномальный (атерогенный) липидный профиль часто встречается у пациентов с БНП типа А, В, А/В , наиболее частыми отклонениями являются повышение уровня триглицеридов,и общего холестерина, а также снижение уровня холестерина ЛПВП [4].
Рекомендуется всем пациентам с клиническими проявлениями БНП типа А, В, А/В и признаками цирроза печени c печеночной недостаточностью исследование показателей коагулограммы (ориентировочное исследование системы гемостаза): активированное частичное тромбопластиновое время, определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме, тромбинового времени в крови, определение международного нормализованного отношения (MHO), активности антитромбина III в крови, исследование уровня фибриногена, определение концентрации Д-димера в крови) и исследование уровня аммиака в крови для ранней профилактики признаков печеночной энцефалопатии и оценки функции печени [4].
Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: биохимические и гематологические отклонения распространены у пациентов с БНП, поэтому данные исследования необходимы как на исходном уровне, так и с регулярными интервалами при наблюдении в динамике. Исследования проводят не реже, чем 1 раз в 3 месяца или чаще, по показаниям [4].
Не рекомендуется в качестве первой линии диагностики детям с клиническими проявлениями БНП типа А, В, А/В морфологическое исследование костного мозга (патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга) или печени (патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала печени) в связи инвазивностью процедуры и высоким риском ложноотрицательных результатов [4].
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: часто это исследование назначают взрослым пациентам при подозрении на онкологические заболевания в случае необъяснимой спленомегалии. В костном мозге пациентов с БНП типа А, В, А/В можно обнаружить пенистые макрофаги и/или, так называемые, «голубые гистиоциты». Однако эти клетки неспецифичны, поскольку они также встречаются при других лизосомных болезнях накопления, таких как дефицит кислой липазы или ганглиозидоз-GM1 и других состояниях. Внешний вид и свойства окрашивания этих клеток могут приводить к неверному диагнозу, так как, например, сходно могут выглядеть «клетки Гоше» [4].
Рекомендуется всем пациентам с клиническими проявлениями БНП типа А, В, А/В проведение магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости и/или ультразвукового исследования органов брюшной полости (комплексного) с целью определения исходного размера/объема органов и выявления их очаговых поражений при постановке диагноза, а также с целью последующего контроля состояния внутренних органов и оценки эффективности терапии [4, 14, 17, 37].
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: проведение данных исследований необходимо для определения размеров печени и селезенки, определения диаметра воротной и селезеночной вен, наличия стеатоза, фиброза или цирроза печени, кальцификатов надпочечников, а также оценки течения заболевания и последующего контроля эффективности ферментной заместительной терапии. Частота определяется состоянием пациента, но не реже 1 раза в год после установления диагноза. Для контроля эффективности ферментной заместительной терапии (ФЗТ) частота проведения: 1 раз в 6 месяцев при начале терапии, далее – в среднем 1 раз в год. Наркоз проводится по показаниям (комбинированный ингаляционный наркоз (в том числе с применением ксенона), комбинированный эндотрахеальный наркоз).
Рекомендуется пациентам с клиническими проявлениями БНП типа А, В, А/В проведение рентгенографии легких или компьютерной томографии органов грудной полости для диагностики и контроля состояния лёгких [4].
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: при наличии поражения лёгких исследования проводятся в динамике, частота определяется индивидуально.
Рекомендуется пациентам с клиническими проявлениями БНП типа А, В, А/В исследование функции внешнего дыхания (исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков) для оценки функции легких [4].
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: при наличии поражения лёгких исследования проводятся в динамике, частота определяется индивидуально
Рекомендуется пациентам с БНП типа А, В, А/В при наличии признаков портальной гипертензии, проведение эзофагогастродуоденоскопии с целью оценки состояния вен пищевода и желудка [40-44].
Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: исследование проводят у пациентов с циррозом печени, признаками портальной гипертензии для оценки степени варикозного расширения вен пищевода и угрозы кровотечения.
Рекомендуется пациентам с БНП типа А, В, А/В при наличии признаков фиброза печени, проведение эластометрии печени с целью контроля состояния печени [4].
Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: эластометрия печени является неинвазивной ультразвуковой методикой определения плотности паренхимы печени. Изменение плотности органа – достоверный индикатор изменений состояния паренхимы печени и прогрессирования фиброза.
Рекомендуется пациентам с БНП типа А, В, А/В проведение рентгенографии кистей и, и на основании полученных результатов, рентгеноденситометрии поясничного отдела позвоночника для оценки костного возраста выявления признаков снижения минеральной плотности костной ткани (BMD) [4, 34].
Уровень убедительности рекомендации В (уровень достоверности доказательств – 3).
Комментарии: двойное рентгеновское абсорбциометрическое сканирование для измерения минерального содержания костной ткани (BMC) и минеральной плотности костной ткани (BMD) демонстрирует, что у детей наблюдается значительное снижение скорректированного среднего BMC и BMD в поясничном отделе позвоночника, тазобедренном суставе и шейке бедренной кости по сравнению с группой здоровых лиц соответствующего возраста. Кроме того, у взрослых с БНП типа B может быть остеопения или остеопороз в одном или нескольких местах в соответствии с классификацией BMD Всемирной организации здравоохранения [34]. Таким образом, поражение скелета может быть признаком БНП. Пациенты с БНП типа B и А/В могут подвергаться повышенному риску развития клинических осложнений, связанных с остеопенией и остеопорозом. Дети с БНП также могут иметь низкие показатели Z-score плотности костной ткани. Патологические переломы были зарегистрированы у некоторых лиц с тяжелой формой заболевания. В этой серии исследований у 43% всех пациентов в анамнезе были один или более переломов скелета, некоторые из которых в анамнезе были патологическими. Эти данные свидетельствуют о том, что обследование скелета, включая денситометрию поясничного отдела позвоночника на основании костного возраста, с частотой проведения этого исследования, определяемой результатами и клиническим состоянием пациента, должно быть частью клинического обследования пациентов с БНП [4, 34].
Рекомендуется пациентам с БНП типа А, В, А/В проведение электрокардиографии (ЭКГ), эхокардиографии с целью контроля состояния сердца [4, 21, 37].
Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 4).
Рекомендуется пациентам с клиническими проявлениями БНП типа А, В, А/В при постановке диагноза применять междисциплинарный подход в виду того, что заболевание характеризуются поражением многих органов и систем, требует комплексной терапии, что диктует необходимость совместного ведения пациента специалистами разных профилей [4, 14, 16, 17, 20].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: пациентам с БНП типа А, В, А/В требуется прием (осмотр, консультация) врача-диетолога, врача-невролога, врача-офтальмолога, врача-травматолога-ортопеда, врача-кардиолога/врача-детского кардиолога, врача-пульмонолога, врача-сурдолога-оториноларинголога, врача-психиатра, врача-психиатра детского, врача-гастроэнтеролога, врача-гематолога/ врача детского онколога-гематолога, врача-педиатра/врача-терапевта/врача общей практики (семейного врача), врача-генетика первичные и повторные, прием (тестирование, консультация) медицинского психолога первичный и повторный, а также врачей других специальностей, имеющих опыт ведения пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа А, В, А/В, в зависимости от клинической ситуации. В жизнеугрожающих состояниях необходимо участие врача-анестезиолога-реаниматолога.
2.5.1 Дифференциальная диагностика.
Гепатоспленомегалия является распространённым симптомом у пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа А, В, А/В, причём поражение печени особенно выражено при БНП типа В, приводя к фиброзу и циррозу. Повышение уровня печеночных трансаминаз на ранних стадиях болезни часто является поводом обращения пациентов к врачам-гастроэнтерологам.
Дифференциальный диагноз может включать онкологические заболевания с учетом спленомегалии и цитопении, первичные заболевания печени, такие как жировая дистрофия печени, аутоиммунные заболевания, гепатит В и криптогенный цирроз, а также другие лизосомные болезни накопления, вызывающие значительную гепатоспленомегалию, включая болезнь Гоше, дефицит лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ) и БНП типа C, мукополисахаридозы.
Фокальные поражения печени и внезапное усиление спленомегалии могут указывать на инфекцию или развитие портальной гипертензии [17].
Смешанная дислипидемия также часто наблюдается у пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа А, В, А/В и может быть выявлена при лабораторных обследованиях. Липидный профиль обычно характеризуется повышенными уровнями холестерина, ЛПНП и ЛПОНП холестерина, триглицеридов и сниженным уровнем ЛПВП холестерина [21-23]. Сходный липидный профиль может наблюдаться и при дефиците лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ).
Хотя у некоторых пациентов с БНП типа А, В, А/В могут отсутствовать респираторные симптомы, большинство имеет нарушения функции дыхательной системы с признаками интерстициального заболевания легких [24]. У некоторых взрослых пациентов клинические проявления могут ограничиваться только поражением легких, расширяя дифференциально диагностический поиск в сторону инфекционных, аутоиммунных заболеваний и хронических респираторных болезней, таких как муковисцидоз [25]. Заболевания легких при БНП типа А, В, А/В характеризуются комплексом прогрессирующих патофизиологических изменений, включая накопление липидов в макрофагах альвеолярных перегородок, стенок бронхов и плевры [26].
Дифференциальная диагностика при поражении легких и гепатоспленомегалии включает большой спектр заболеваний, таких как болезнь Гоше 2 и 3 типа, муковисцидоз, дефицит альфа-1 антитрипсина, гистиоцитоз, саркоидоз, идиопатический легочный фиброз, альвеолярный протеиноз, милиарный туберкулез легких и геморрагические васкулиты.
2.5.2. Медико-генетическое консультирование и комплексное исследование для пренатальной диагностики нарушений развития ребенка (пренатальная диагностика).
Рекомендуется семьям с подтвержденным диагнозом БНП типа А, В, А/В прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный с целью проведение медико-генетического консультирования [4, 11, 14].
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: если оба родителя являются гетерозиготными носителями патогенных вариантов в гене SMPD1, то, как и при других аутосомно-рецессивных заболеваниях, для каждой беременности риск рождения ребенка с этим заболеванием составляет 25%. В семьях, где есть ребенок с БНП типа А, В, А/В, существует возможность проведения пренатальной и преимплантационной диагностики (комплексное исследование для пренатальной диагностики нарушений развития ребенка (внутриутробно) и неинвазивное пренатальное тестирование (определение внеклеточной ДНК плода по крови матери)).
Предпочтительно проведение исследования путем анализа ДНК, выделенной из биоптата ворсин хориона, на 9-11-й неделе беременности.
3.1 Консервативное лечение
Рекомендуется назначение ферментной заместительной терапии препаратом A16AB25 Олипудаза альфа пожизненно пациентам с подтвержденным диагнозом дефицита кислой сфингомиелиназы типа А/В или В (болезни Ниманна-Пика типа А/В или В), у которых имеются клинически значимые проявления заболевания, не относящиеся к центральной нервной системе, с целью патогенетического лечения (режим дозирования см. таб. 1, 2) [27, 28, 30].
Уровень убедительности рекомендации B (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарии: Препарат предназначен для внутривенного введения, которое проводится 1 раз в 2 недели. Инфузии препарата следует проводить поэтапно, предпочтительно с помощью инфузионного насоса [31]. Олипудаза альфа представляет собой рекомбинантную кислую сфингомиелиназу человека, которая снижает накопление сфингомиелина в органах пациентов c недостаточным количеством или нарушением функции фермента – кислой сфингомиелиназы, и тем самым уменьшения накопления сфингомиелина в клетках и облегчая симптомы заболевания. На текущий момент это первая и единственная патогенетическая терапия [32]. Зарегистрированное показание олипудазы альфа в Российской Федерации: применение в качестве ферментозаместительной терапии для длительного лечения проявлений, не относящихся к центральной нервной системе, дефицита кислой сфингомиелиназы типа А/В или В (болезни Ниманна-Пика типа А/В или В) у детей и взрослых [30].
Применение ферментной заместительной терапии препаратом A16AB25 Олипудаза альфа при БНП типе А не показано, так как препарат не оказывает влияния на неврологическую симптоматику в связи с невозможностью проникновения препарата через гематоэнцефалический барьер. Поскольку олипудаза альфа не предотвращает и не оказывает эффекта на симптомы со стороны ЦНС, важно, чтобы семьи пациентов с неврологической формой были проинформированы о рисках, преимуществах, ограничениях и отсутствии эффекта терапии на ЦНС. В некоторых странах существуют показания, позволяющие применять олипудазу альфа у всех пациентов с дефицитом кислой сфингомиелиназы, включая детей с инфантильной нейровисцеральной формой (типом А).
Быстрый метаболизм накопленного сфингомиелина под действием олипудазы альфа приводит к образованию провоспалительных продуктов распада, которые могут вызывать реакции, связанные с инфузией, и (или) кратковременное повышение уровня «печеночных» трансминаз (АЛАТ, АСАТ). Режим повышения дозы может минимизировать большинство этих нежелательных явлений. Доза препарата рассчитывается исходя из фактической массы тела у пациентов с индексом массы тела (ИМТ) ≤30 или оптимальной массы тела для пациентов с ИМТ> 30.
Начальная доза олипудазы альфа составляет 0,1 мг/кг для взрослых пациентов, а затем дозу следует увеличить в соответствии с режимом повышения дозы, указанным ниже в таблице 1. Поддерживающая доза олипудазы альфа у взрослых составляет 3 мг/кг каждые 2 недели.
Таблица 1. Режим повышения дозы олипудазы альфа у взрослых
Начальная доза олипудазы альфа составляет 0,03 мг/кг для пациентов детского возраста, а затем дозу следует увеличить в соответствии с режимом повышения дозы, представленным в таблице 2. Поддерживающая доза олипудазы альфа у детей составляет 3 мг/кг каждые 2 недели.
Таблица 2. Режим повышения дозы олипудазы альфа у детей
Не рекомендуется проведение спленэктомии пациентам с БНП типа А, В, А/В с целью профилактики осложнений со стороны печени [4].
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: проведение спленэктомии нецелесообразно, так как это может привести к прогрессированию заболевания печени и увеличению накопления сфингомиелина в легких, вызывая прогрессирующую дыхательную недостаточность. Если спленэктомия необходима из-за массивной спленомегалии, симптомов давления и тяжелого неустойчивого гиперспленизма, то частичная спленэктомия или частичная эмболизация селезеночной артерии являются вариантами. Если частичная или полная спленэктомия должна быть выполнена в соответствии с хирургическими показаниями, следует использовать стандартную послеоперационную профилактику антибиотиками и предварительную вакцинацию [4].
Запущенные случаи хронического заболевания печени (ХЗП) с молниеносной печеночной недостаточностью были зарегистрированы у нескольких взрослых пациентов с БНП [4, 35, 36]. Скорость прогрессирования заболевания печени крайне изменчива [35, 36, 37]. Печеночная недостаточность является одной из основных причин смертности у пациентов с БНП [36]. Пациенты с циррозом должны наблюдаться врачами-гастроэнтерологами. Результаты трансплантации печени были зарегистрированы у нескольких лиц с БНП типа B, у которых наблюдалась прогрессирующая дисфункция печени. Помимо улучшения функции печени и дислипидемии, наблюдались значительные улучшения в заболевании легких и параметрах роста у детей [4, 36, 37].
У пациентов также может наблюдаться нарушение сна, повышенная раздражительность, хронический болевой синдром, усталость, поведенческие проблемы и психические расстройства, такие как тревога и депрессия [4]. План лечения состояний рассматриваются соответствующими специалистами.
3.2 Диетотерапия
Рекомендуется консультация врача-диетолога/врача-гастроэнтеролога первичная и повторная пациентам с диагнозом дефицит кислой сфингомиелиназы типа А/В или В (болезни Ниманна-Пика типа А/В или В) с целью оценки состояния пациента, сбалансированности питания и его коррекции при необходимости [4].
Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: пациенты могут терять вес из-за дисфагии или побочных эффектов терапии; при необходимости- установка гастростомической трубки.
3.3 Обезболивание
Специальные методы обезболивания не применяются.
Рекомендовано пациентам и членам их семей с установленным диагнозом БНП типа А, В, А/В прием (тестирование, консультация) медицинского психолога первичный и повторный (при необходимости) с целью оценки психологического состояния, и, при необходимости, его коррекции [4].
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: наличие боли, слабости, висцеральных особенностей, задержка роста и полового развития, может негативно отразиться на самооценке пациента, что может потребовать психологической помощи. Необходимо помочь пациенту и его семье «принять» диагноз, адаптировать его к жизни для максимальной реализации его способности к обучению и самостоятельной жизни в дальнейшем.
Рекомендовано пациентам с установленным диагнозом БНП типа А, В, А/В прием (осмотр, консультация) врача-физиотерапевта/врача физической и реабилитационной медицины первичный и повторный (при необходимости) для оценки потребностей пациента с трудностями в общении и физическими ограничениями, а также разработке необходимых вспомогательных средств и приспособлений для обустройства дома [4].
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: кроме того, регулярные консультации врача физической и реабилитационной медицины направлены на оценку функционального статуса (уровня нарушения функций), которая позволяет оценить тяжесть и скорость прогрессирования заболевания
Рекомендовано пациентам с установленным диагнозом БНП типа А, В, А/В консультация медицинского логопеда (медико-логопедическое исследование при дисфагии, медико-логопедическая процедура при дисфагии) с целью оценки наличия дисфагии и риска аспирации, логопедической терапии [4].
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: пациенты должны пройти комплексное обследование глотания у медицинского логопеда (медико-логопедическое исследование при дисфагии). Обучение изменению рациона питания и компенсаторным позам может быть полезным для лиц с дисфагией. Семью следует проинформировать о прогрессирующем ухудшении навыков глотания и повышенном риске аспирации в рамках текущего ухода. Для увеличения калорийности рациона и возможного снижения риска аспирации можно рассмотреть возможность назогастрального зондового питания или хирургической установки зонда
Рекомендовано пациентам с установленным диагнозом БНП типа А, В, А/В в связи с поражением легочной системы, рисками аспирации и инфекционных заболеваний применение (обучить родителей) дыхательной гимнастики (лечебная физкультура при заболеваниях бронхолегочной системы, дыхательные упражнения дренирующие, лечебная физкультура с использованием аппаратов и тренажеров при заболеваниях бронхолегочной системы), направленной на улучшение вентиляции и стимуляцию дренажной функции бронхо-легочной системы [4].
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендовано пациентам с установленным диагнозом БНП типа В применение аэробных физических упражнений (лечебная физкультура при заболеваниях сердца и перикарда, лечебная физкультура при заболеваниях бронхолегочной системы) с контролем дозы физической нагрузки по показателям ЧСС, АД, сатурации (SpO2) с целью повышения/профилактики снижения толерантности к физическим нагрузкам [4].
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5)
5.1 Селективный скрининг групп-риска
Рекомендуется проведение селективного скрининга групп-риска пациентов с признаками характерными для БНП типа А, В, А/В с целью ранней диагностики заболеваний [4].
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: скрининговое обследование проводится с применением лабораторных методов тестирования – определение активности кислой сфингомиелиназы и/или определение концентрации лизосфингомиелина (LysoSM) в пятнах высушенной крови. Группы риска для прведения скрининга включают пациентов со следующими симптомами: гепатоспленомегалия, гиперхолестеринемия, тромбоцитопения, интерстициальная болезнь легких.
5.2 Мониторинг состояния пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа А, B, A/B
Рекомендуется диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-педиатра/врача-терапевта/врача общей практики (семейного врача) пациентам с БНП типа А, В, А/В ежегодно с целью мониторинга состояния [4].
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Пациентов с БНП типа А, В, А/В необходимо наблюдать по месту жительства в амбулаторно-поликлинических условиях: требуется диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-педиатра/врача-терапевта/врача общей практики (семейного врача), врача-гастроэнтеролога, врача-гематолога, врача-детского онколога, врача-генетика, врача-невролога (при наличии неврологических проявлений), врача-травматолога-ортопеда (при наличии костных нарушений), врача-офтальмолога, врача сурдолога-оториноларинголога, врача по лечебной физкультуре первичный и повторный, в среднем, ежегодно.
Контроль показателей крови необходимо проводить 1 раз в 3 мес., размеров паренхиматозных органов – 1 раз в 6 мес. в начале ФЗТ, в дальнейшем – 1 раз в 12 мес. При значительных клинических осложнениях, связанных с циррозом печени и портальной гипертензией необходим контроль анализов крови 1 раз в 1-3 месяца и инструментальное обследование 1 раз в 3-6 месяцев по показаниям. Определение состояния костной ткани осуществляют 1 раз в 6-12 месяцев с учетом исходных данных пациента.
ВФЗТ необходимо проводить регулярно и при наличии показаний в случае осложненного течения болезни – в условиях круглосуточного стационара, при стабильном состоянии – в стационаре дневного пребывания (или амбулаторно в рамках поддерживающей терапии) 1 раз в 2 недели. Все пациенты должны проходить контрольное обследование с целью оценки результатов ФЗТ в круглосуточном или дневном стационаре 2 раза в год в начале терапии; в дальнейшем обследование проводится 1 раз в год.
Значения активности «печеночных» трансаминаз (АЛАТ, АСАТ) должны быть получены до начала лечения и контролироваться на всех этапах повышения дозы олипудазы альфа. Если активность «печеночных» трансаминаз до инфузии превышает исходное значение и превышает верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 2 раза, дозу препарата олипудазы можно скорректировать (повторить или уменьшить предыдущую дозу в соответствии с режимом повышения дозы) или лечение может быть временно прекращено в соответствии со степенью повышения активности «печеночных» трансаминаз. Если пациенту требуется корректировка дозы или прерывание лечения, при возобновлении лечения необходимо следовать режиму повышения дозы, описанному выше для взрослых и детей соответственно, а также рекомендациям на случай пропуска доз [4, 30].
Эффективность лечения олипудазой альфа следует контролировать с помощью измерения роста и массы тела (у детей), объема печени и селезенки, функции легких, гематологических показателей, липидного профиля и других биомаркеров заболевания. Данные следует собирать для дальнейшего использования и разработки рекомендаций по лечению [4].
Рекомендуется всем пациентам с БНП типа А, В, А/В определение концентрации лизосфингомиелина (Lyso-SM) в крови до начала лечения и для мониторинга терапии и/или прогрессирования заболевания [4].
Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется всем пациентам с подтвержденным диагнозом БНП типа А, В, А/В проведение общего (клинического) анализа крови развернутого (исследование уровня общего гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов в крови, дифференцированный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула), определение среднего содержания (MCH) и средней концентрации гемоглобина в эритроцитах (MCHC), исследование скорости оседания эритроцитов) для оценки основных параметров кроветворения c целью своевременного выявления анемии, тромбоцитопении, лейкопении, наличия воспалительных процессов и контроля терапевтического эффекта [4, 17, 20].
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: исследования проводят не реже, чем 1 раз в 3 месяца или чаще по показаниям.
Рекомендуется всем пациентам с подтвержденным диагнозом БНП типа А, В, А/В проведение анализа крови биохимического общетерапевтического (определение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, и щелочной фосфатазы в крови, определение уровня общего билирубина, альбумина в крови, холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, холестерина липопротеинов высокой плотности, триглицеридов в крови), а также исследование уровня 25-OH витамина Д в крови с целью выявления соответствующих нарушений и своевременной коррекции [4, 17, 20].
Уровень убедительности рекомендации В (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарии: исследование проводят не реже, чем 1 раз в 3 месяца или чаще по показаниям. активность «печеночных» ферментов (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и щелочной фосфатазы) может быть повышена у пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа А, В, А/В (дефицитом кислой сфингомиелиназы). Аномальный (атерогенный) липидный профиль часто встречается у пациентов с БНП типа А, В, А/В , наиболее частыми отклонениями являются повышение содержания триглицеридов,и общего холестерина, а также снижение уровня холестерина ЛПВП.
Рекомендуется всем пациентам с клиническими проявлениями БНП типа А, В, А/В и признаками цирроза печени c печеночной недостаточностью исследование показателей коагулограммы (ориентировочное исследование системы гемостаза): активированное частичное тромбопластиновое время, определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме, тромбинового времени в крови, определение международного нормализованного отношения (MHO), активности антитромбина III в крови, исследование уровня фибриногена, определение концентрации Д-димера в крови) и исследование уровня аммиака в крови для ранней профилактики признаков печеночной энцефалопатии и оценки функции печени [4].
Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: исследование проводят не реже, чем 1 раз в 3 месяца или чаще, по показаниям. Для контроля эффективности ферментной заместительной терапии (ФЗТ) частота проведения: 1 раз в 6 месяцев при начале терапии, далее – в среднем 1 раз в год [4].
Рекомендуется всем пациентам с подтвержденным диагнозом БНП типа А, В, А/В проведение магнитно-резонансная томография органов брюшной полости и/или ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) с целью определения размера/объема органов и выявления их очаговых поражений, а также с целью контроля состояния внутренних органов и оценки эффективности терапии [4, 14, 17].
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: частота, в среднем, 1 раз в 6 месяцев при начале терапии, далее – в среднем 1 раз в год. Исследование необходимо для определения размеров печени и селезенки, определения диаметра воротной и селезеночной вен, наличия стеатоза, фиброза или цирроза печени, кальцификатов надпочечников, а также оценки течения заболевания и последующего контроля эффективности ферментной заместительной терапии. Для контроля эффективности ферментной заместительной терапии (ФЗТ) частота проведения: 1 раз в 6 месяцев при начале терапии, далее – в среднем 1 раз в год.
Рекомендуется пациентам с подтвержденным диагнозом БНП типа А, В, А/В проведение рентгенографии легких или компьютерной томографии органов грудной полости с целью контроля состояния лёгких и своевременного выявления осложнений [4].
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: при наличии поражения лёгких исследования проводятся в динамике, частота определяется индивидуально.
Рекомендуется пациентам с подтвержденным диагнозом БНП типа А, В, А/В исследование функции внешнего дыхания (исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков) для оценки функции легких [4].
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: при наличии поражения лёгких исследования проводятся в динамике, частота определяется индивидуально.
Рекомендуется пациентам с подтвержденным диагнозом БНП типа А, В, А/В при наличии признаков портальной гипертензии, проведение эзофагогастродуоденоскопии с целью оценки состояния вен пищевода и желудка [40-44].
Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: исследование проводят у пациентов с фиброзом печени, признаками портальной гипертензии для оценки степени варикозного расширения вен пищевода и угрозы кровотечения.
Рекомендуется пациентам с подтвержденным диагнозом БНП типа А, В, А/В при наличии признаков фиброза печени, проведение эластометрии печени с целью контроля состояния печени [4].
Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: эластометрия печени является неинвазивной ультразвуковой методикой определения плотности паренхимы печени. Изменение плотности органа – достоверный индикатор изменений состояния паренхимы печени и прогрессирования фиброза.
Рекомендуется пациентам с БНП типа А, В, А/В проведение рентгенографии кистей и, и на основании полученных результатов, рентгеноденситометрии поясничного отдела позвоночника для оценки костного возраста, а также выявления признаков снижения минеральной плотности костной ткани [4, 34].
Уровень убедительности рекомендации В (уровень достоверности доказательств – 3).
Комментарии: исследование целесообразно проводить с 5-летнего костного возраста или у детей с ростом более 100 см. Рентгеноденситометрия поясничного отдела позвоночника проводится на основании костного возраста с оценкой Z-score и BMD.
Рекомендуется пациентам с БНП типа А, В, А/В проведение электрокардиографии (ЭКГ), эхокардиографии с целью контроля состояния сердца [4, 21, 37].
Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств– 4).
В таблице 3 отражены принципы мониторинга состояния пациентов при болезни Ниманна-Пика типа А, В, А/В.
Таблица 3. Принципы мониторинга при болезни Ниманна-Пика типа А, В, А/В
Принципы мониторинга при болезни Ниманна-Пика типа А, В, А/В |
Каждые 3-6 мес. |
Каждые 6-12 мес. |
Индивидуально, при наличии показаний |
Общий (клинический) анализ крови развернутый (исследование уровня общего гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов в крови, дифференцированный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула). Определение среднего содержания (MCH) и средней концентрации гемоглобина в эритроцитах (MCHC). Исследование скорости оседания эритроцитов (СОЭ) |
V |
|
V Не реже, чем 1 раз в 3 месяца или чаще по показаниям |
Анализ крови биохимический общетерапевтический (определение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы в крови, определение уровня общего билирубина, альбумина в крови, холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, холестерина липопротеинов высокой плотности, триглицеридов в крови) |
|
|
V Не реже, чем 1 раз в 3 месяца или чаще по показаниям |
Коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза) |
|
|
V Не реже, чем 1 раз в 3 месяца или чаще по показаниям |
Магнитно-резонансная томография органов брюшной полости и/или ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) (с определением размеров (объема) печени и селезенки) |
|
V 1 раз в 6 месяцев при начале терапии, далее – в среднем 1 раз в год. |
|
Рентгенография легких или компьютерная томография органов грудной полости |
|
|
V Частота определяется индивидуально по показаниям |
Исследование функции внешнего дыхания (исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков) |
|
|
V Частота определяется индивидуально по показаниям |
Эзофагогастродуоденоскопия (при наличии признаков портальной гипертензии) |
|
|
V Частота определяется индивидуально по показаниям |
Эластометрия печени (при наличии признаков фиброза печени) |
|
|
V Частота определяется индивидуально по показаниям |
Рентгенография кистей и рентгеноденситометрия поясничного отдела позвоночника |
|
|
V Частота определяется индивидуально по показаниям |
Оопределение концентрации лизосфингомиелина (Lyso-SM) в крови |
|
|
V До начала лечения и для мониторинга терапии |
Значения активности «печеночных» трансаминаз (АЛАТ, АСАТ) |
|
|
V До начала лечения и на всех этапах повышения дозы ФЗТ |
ЭКГ, ЭХО КГ |
|
|
V Частота определяется индивидуально по показаниям |
Госпитализация пациентов чаще всего осуществляется в гематологическое/педиатрическое/гастроэнтерологическое отделение или в хирургическое/травматолого-ортопедическое отделение, также лечение может проводиться в неврологическом, пульмонологическом и др. отделениях в зависимости от доминирующих симптомов заболевания.
Плановая вакцинация у пациентов с БНП типа А, В, А/В проводится в соответствии с Национальным календарем профилактических прививок.
Необходимые осмотры врачей-специалистов, лабораторные и инструментальные обследования и рекомендуемая частота их проведения представлена в разделе 5.2.
6.1 Показания для плановой госпитализации
проведение диагностики и лечения, требующие продолжительного (дневное или круглосуточное пребывание) медицинского наблюдения и мониторинга клинико-лабораторных показателей;
необходимость проведения различных видов экспертиз или обследования в медицинской организации при невозможности проведения их в амбулаторных условиях (в том числе оформление заключения федерального консилиума/врачебной комиссии);
состояние, требующее активного лечения и круглосуточного медицинского наблюдения;
состояние, требующее проведения высокотехнологичных методов лечения (в том числе контроль эффективности ФЗТ);
отсутствие возможности обеспечения ФЗТ в амбулаторных и стационарозамещающих условиях;
необходимость проведения различных видов экспертиз или обследования в медицинской организации при невозможности проведения их в амбулаторных условиях, требующих динамического наблюдения.
6.2 Показания для неотложной/экстренной госпитализации
острые угрожающие для жизни и развития осложнений состояния, требующие неотложного лечения, в том числе интенсивной терапии, а также круглосуточного медицинского наблюдения и проведения специальных видов обследования и лечения.
6.3 Показания к выписке пациента из стационара
отсутствие угрозы для жизни пациента и угрозы развития осложнений, требующих неотложного лечения при завершение диагностических мероприятий.
стабилизация состояния и основных клинико-лабораторных показателей патологического процесса, отсутствие необходимости в продолжительном медицинском наблюдении (дневное или круглосуточное пребывание);
выполнен план обследования и лечения пациента, даны рекомендации по дальнейшему наблюдению и лечению;
необходимость перевода пациента в другое медицинское учреждение или учреждение социального обеспечения.
7.1 Исходы и прогноз
Прогноз при БНП типа А, В, А/В зависит от выраженности клинических проявлений. Назначение патогенетической терапии на ранних стадиях заболевания определяет благоприятный прогноз и улучшает качество жизни детей с БНП, предотвращая их инвалидизацию. При БНП типа А прогноз неблагоприятный: летальный исход наступает в возрасте трех-четырех лет, нередко — на первом году жизни [33].
