Преходящая неонатальная тромбоцитопения

Код: 1070 • Редакция: 1

1.1 Определение заболевания или состояния

Преходящая неонатальная тромбоцитопения - транзиторная тромбоцитопения, возникающая в пренатальном и неонатальном периодах в ответ на патологические воздействия при заболеваниях плода и новорожденного и при медицинских манипуляциях у больного новорожденного. Транзиторные тромбоцитопении длятся на протяжении первых дней и недель жизни (в зависимости от этиологии) [3].

Преходящие неонатальные тромбоцитопении подразделяются на первичные и вторичные тромбоцитопении.

1. Первичные тромбоцитопении - самостоятельные нозологические формы заболеваний, в основе которых лежат иммунопатологические процессы (аллоиммунная и трансиммунная (аутоиммунная) тромбоцитопении).

Неонатальная аллоиммунная тромбоцитопения (НАИТ) - преходящая тромбоцитопения плода и новорожденного, обусловленная иммунным конфликтом на основе антигенной несовместимости тромбоцитов плода и матери.

Неонатальная трансиммунная (аутоиммунная) тромбоцитопения (НТИТ) - преходящая тромбоцитопения новорожденных, обусловленная трансплацентарным переходом материнских аутоантител IgG к тромбоцитам при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре (ИТП) или системных заболеваниях соединительной ткани с аутоиммунными механизмами их развития (иммуноопосредованных воспалительных заболеваний (IMID) соединительной ткани) у матери (системная красная волчанка и др.).

2. Вторичные (симптоматические) транзиторные тромбоцитопении, возникающие на фоне различных патологических состояний перинатального периода и их терапии.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Основные факторы риска транзиторных неонатальных тромбоцитопений [4, 5, 6, 7, 8, 9]:

I. Пренатальные (материнские и плацентарные): материнские факторы: гипертоническая болезнь, эклампсия, сахарный диабет, лекарственная терапия, инфекции, выработка аутоиммунных или аллоиммунных антитромбоцитарных антител, аHELLP синдром (HELLP: H- Haemolysis – гемолиз, EL -  Elevated Liver enzymes – повышение уровня ферментов печени, LP - Low Platelet – низкий уровень тромбоцитов);

–­  плацентарные факторы: отслойка плаценты, хроническая плацентарная недостаточность, тромбоз сосудов плаценты.

II. Неонатальные факторы: асфиксия, задержка внутриутробного развития (ЗВУР), сепсис, некротизирующий энтероколит (НЭК), полицитемия, холодовая травма, тяжелая гипербилирубинемия, тяжелая гемолитическая болезнь новорожденных, перинатальные инфекции, тромбоз почечных сосудов и другие тромботические состояния.

III. Медицинские вмешательства (процедуры и лекарственные препараты): заменное переливание крови, фототерапия кожи, экстракорпоральная мембранная оксигенация, катетеризация подключичной и других центральных вен, терапевтическая гипотермия, побочные эффекты лекарственной терапии (антибактериальной, противовирусной, гепаринотерапии). 

Транзиторная неонатальная тромбоцитопения - мультифакторное состояние, поэтому у ребенка может регистрироваться 2 и более факторов риска, вызывающих тромбоцитопению.

Основные механизмы развития неонатальной тромбоцитопении:

I. Разрушение тромбоцитов, как результат трансплацентарного переноса материнских тромбоцитарных аллоантител или аутоантител. 

II. Потребление тромбоцитов у детей с тяжелой перинатальной асфиксией и инфекцией, при сосудистом тромбозе или активации тромбоцитов в местах воспаления (НЭК), при спленомегалии с селезеночной секвестрацией тромбоцитов, при диссеминированном внутрисосудистом свертывании (ДВС) и др.

III. Нарушение мегакариоцитопоэза и выработки тромбоцитов у плода при гипертонии у матери, при плацентарной недостаточности и/или гипоксии плода с ЗВУР, а также у преждевременно рожденных младенцев.

IV. Комбинированные механизмы.

Выделяют иммунные и неиммунные причины транзиторных неонатальных тромбоцитопений [5, 10, 11]:

1. Иммунные тромбоцитопении являются иммунопатологическими и представлены аллоиммунной (НАИТ) и трансиммунной (аутоиммунной) (НТИТ) тромбоцитопенией:

При НАИТ у матери вырабатываются антитела против тромбоцитарного антигена, который присутствует у плода, но отсутствует у матери. Антиген передается по наследству от отца плоду. Антитело (IgG), вырабатываемое матерью, проникает через плаценту и попадает к плоду, что приводит к разрушению тромбоцитов и подавлению развития мегакариоцитов. Антитромбоцитарные антитела вступают в перекрестную реакцию с интегрином aVb3 на эндотелиальных клетках и нарушают ангиогенез, что может быть ключевым механизмом, вызывающим внутричерепное кровоизлияние (ВЧК).

При НТИТ антитело направлено против антигена, содержащегося в собственных тромбоцитах матери и в тромбоцитах ребенка. Материнские аутоантитела проникают через плаценту, что приводит к разрушению тромбоцитов плода и тромбоцитопении.

2. Неиммунные тромбоцитопении могут вызываться различными причинами, представленные в начале подраздела.

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

Частота тромбоцитопений у новорожденных: 0,7 - 0,9 %, из них в 10 % случаев выявляется аллоиммунная тромбоцитопения. В ОРИТН у 20 - 30 % новорожденных выявляется тромбоцитопения, у 20 - 25 % детей с тромбоцитопенией регистрируется тяжелая степень тромбоцитопении (< 50 х 10⁹/л). Среди младенцев с массой тела при рождении < 1000 г частота тромбоцитопений - 50 - 75 %. Частота неонатальной аллоиммунной тромбоцитопении составляет 0,1 - 1,5 на 1000 живорожденных. Частота ВЧК при НАИТ составляет 10 – 30 % [7, 16, 17, 18].

У беременных ИТП регистрируется с частотой 1 случай на 1000 беременностей. Частота развития НТИТ со снижением количества тромбоцитов у новорожденного ниже 100–150 х 10⁹/л составляет от 20 до 40 %, а в более тяжелой форме с количеством тромбоцитов ниже 50 х 10⁹/л — около 10 %. Внутричерепные кровоизлияния, как и в случае НАИТ, являются наиболее грозными осложнениями НТИТ, однако встречаются существенно реже — у 1–2 % новорожденных [19, 20, 21, 22].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

Р61.0 Преходящая неонатальная тромбоцитопения

Неонатальная тромбоцитопения, обусловленная: обменной трансфузией, идиопатической тромбоцитопенией у матери, изоиммунизацией.

Если транзиторная тромбоцитопения входит в симптомокомплекс заболевания новорожденного, имеющей свой код МКБ Х (сепсис новорожденного, врожденная цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ), НЭК, тромбоз крупных сосудов и т.д.), то тромбоцитопения отдельным диагнозом не шифруется. Указывается степень тромбоцитопении и клиническая характеристика при обосновании диагноза.

При транзиторных тромбоцитопениях вследствие болезней матери или приема лекарственных препаратов матерью и/или плацентарной недостаточности, когда при физикальном и лабораторном обследовании ребенка выявляются только «малые» клинические проявления кровоточивости и/или умеренные транзиторные снижения числа тромбоцитов при условии исключения других причин неонатальной тромбоцитопении, возможно использовать шифр Р61.0.

1.5 Классификация заболевания или состояния

Преходящая неонатальная тромбоцитопения классифицируется:

По этиологическому фактору:

1. Первичные тромбоцитопении, иммуно-опосредованные (аллоиммунная и трансиммунная неонатальные тромбоцитопении);

2. Вторичные (симптоматические) транзиторные тромбоцитопении, возникают на фоне заболеваний беременной, плаценты, плода или новорожденного.

По времени возникновения:

1. Ранняя неонатальная тромбоцитопения (регистрируется в первые 72 часа после рождения). Составляет 75 % всех случаев преходящей неонатальной тромбоцитопении и связана с воздействием материнских и плацентарных факторов с пренатальным или интранатальным «поражением» ребенка. Ранняя неонатальная тромбоцитопения может развиваться и до рождения – фетальная тромбоцитопения, но обнаруживается в первые 3 дня после рождения, если не проводится исследование крови плода. Для оценки числа тромбоцитов пользуются референсными значениями номограмм числа тромбоцитов у новорожденных в зависимости от гестационного возраста первых 72 часов жизни (Приложение А3.2) [23, 24, 25].

2. Поздняя тромбоцитопения (регистрируется после 72 часов жизни). Поздняя тромбоцитопения связана с поздней манифестацией внутриутробных инфекций, с развитием позднего неонатального сепсиса, НЭК, тромбоза крупных сосудов и побочными эффектами лекарственной терапии. Тромбоцитопению регистрируют по общепринятым (для детей и взрослых) значениям – менее 150 х 10⁹/л [6, 8].

По тяжести процесса:

В зависимости от степени тяжести тромбоцитопении выделяют легкую, среднетяжелую и тяжелую формы [18, 26, 27, 28, 29]:

1. 100-149 х 10⁹/л – легкая;

2. 50-99 х 10⁹/л – средней тяжести (умеренная);

3. менее 50 х 10⁹/л – тяжелая.

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

Клиническая картина у пациентов с преходящей неонатальной тромбоцитопенией складывается из общих клинических симптомов нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и персонифицированных клинических симптомов, связанных с конкретными нозологическими формами (факторами риска).

Основным клиническим проявлением тромбоцитопении является геморрагический синдром различной степени. Тромбоциты выполняют ангиотрофическую функцию, при дефиците тромбоцитов сосудистый эндотелий становится порозным, повышено-проницаемым, ломким, что приводит к возникновению геморрагий и кровотечений из микроциркуляторного русла. Для поддержания трофики сосудов достаточно 10-15 % тромбоцитов от числа циркулирующих в периферической крови. Число тромбоцитов 15-30 х 10⁹/л у здоровых новорожденных достаточно для поддержания эффективного тромбоцитарно-капиллярного гемостаза. Поэтому распространённость кровотечений у новорожденных с тромбоцитопенией составляет всего 20-30 % [3, 30]. 

ВЧК может быть первым признаком заболевания при НАИТ. Внутричерепные кровоизлияния встречается в 10-30 % случаев, в 10 % ВЧК возникает внутриутробно и к моменту родов может сформироваться порэнцефалия или гидроцефалия. Тромбоцитопения сохраняется до 4 - 12 недель, постепенно угасая [11, 16, 46].

При НТИТ с симптомами кровоточивости обычно регистрируется «малая» кровоточивость. Наиболее распространенные виды кровотечений включают петехии, экхимозы, носовое кровотечение, мелену, гематурию, кефалгематому, кровотечение из сосудов пуповины и кровотечение из мест венепункции. Частота ВЧК невелика составляет менее 1%. Тромбоцитопения может сохраняться до 4 месяцев, но риск кровотечения практически исчезает в возрасте 2 недель [5].

Более низкое количество тромбоцитов связано с повышенной частотой кровотечений и при тяжелой тромбоцитопении частота кровотечений составляет 69 - 82 % у пациентов ОРИТН (77,8 % при ранней тромбоцитопении и 64,5 % при поздней) [31, 32].

Геморрагический синдром имеет 4 степени: малый (незначительный), умеренный, большой (массивный, значимый) и тяжелый (таблица 1).

Таблица 1. Степени проявления геморрагического синдрома (кровоточивости) [126].

Частота проявлений малой кровоточивости составляет 89,2 %, большой - 10,8 % при кровоточивости на фоне тяжелой тромбоцитопении. В 27,6 % отмечается сочетание 2-х и более проявлений кровоточивости [31].

Степень тромбоцитопении не является предиктором риска кровотечения у новорожденных и даже при очень тяжелой тромбоцитопении кровоточивость может отсутствовать [35].

Наиболее вероятные предикторы кровотечения при тромбоцитопении: гестационный возраст < 28 - 34 недель, хронологический возраст < 10 дней, нарушение функциональной активности тромбоцитов, сепсис и НЭК [31, 36].

Отдельные клинические «негеморрагические» симптомы, как правило, связаны с конкретными нозологическими формами (факторами риска):

1) Ребёнок с преходящей неонатальной тромбоцитопенией может выглядеть здоровым, если причиной тромбоцитопении явились болезни матери (гипертония, эклампсия, HELLP - синдром). При иммунных формах тромбоцитопении и отсутствии геморрагического синдрома новорожденный также может выглядеть здоровым [37].

2) «Тромбоцитопения при ЗВУР». Новорожденные с ЗВУР подвержены повышенному риску раннего развития тромбоцитопении. Частота тромбоцитопений у детей при гестационном возрасте более 35 недель и значении массы тела < 10 перцентиля к сроку гестации составляет 31,5 %. У детей с ЗВУР и гестационным возрастом 32,6 ± 4 нед. ранняя тромбоцитопения выявляется в 53 % случаев, в 8 % - тяжелой степени. Выявлена прямая корреляция между тяжестью ЗВУР и тяжестью тромбоцитопении. «Тромбоцитопения при ЗВУР» - преходящая неонатальная тромбоцитопения, диагностируется только при отсутствии других факторов риска. «Тромбоцитопения при ЗВУР» - самокупирующийся процесс, обычно с минимальным количеством тромбоцитов на 3-й день жизни и продолжительностью около 3 недель [38, 39].

3) «Тромбоцитопения при перинатальной асфиксии». У 30 % доношенных и поздних недоношенных новорожденных при асфиксии в родах (рН крови из пуповины не более 6,99 и/или дефицитом ВЕ не менее (-) 16 ммоль/л) развивается состояние, названное «тромбоцитопенией при перинатальной асфиксии». У меньшинства из этих новорожденных имеется сопутствующая тяжелая форма ДВС-синдрома с очень низким и быстро снижающимся уровнем тромбоцитов, стойкой артериальной гипотензией, метаболическим ацидозом и плохим прогнозом по выживаемости. У подавляющего большинства новорожденных с тромбоцитопенией после перинатальной асфиксии состояние будет относительно благоприятным, без проявлений геморрагического синдрома, показатели числа тромбоцитов могут быть ниже 40 × 10⁹/л на 3 день жизни, такие дети не нуждаются в переливании концентрата тромбоцитов, их показатели числа тромбоцитов будут постепенно увеличиваться с 3-го дня жизни и достигнут нормативных значений через 3 недели без какого-либо специального вмешательства [40].

4) Тромбоз крупных сосудов сопровождается развитием значимой тромбоцитопении у новорожденных (в возрасте менее 28 дней частота венозной тромбоэмболии (ВТЭ) составляет примерно 75 на 10 000 госпитализаций) [41, 42, 43, 44].

5) Тромбоцитопения при сепсисе, НЭК, врожденных инфекциях [45].

2. Диагностика

Критерии установления диагноза преходящей неонатальной тромбоцитопении:

Основной критерий диагностики преходящей неонатальной тромбоцитопении:

Транзиторное снижение в общем (клиническом) анализе крови числа тромбоцитов ниже референсных значений для гестационного, хронологического или постконцептуального возраста у новорожденного ребенка.

В виду того, что к преходящей неонатальной тромбоцитопении в соответствии с МКБ 10 пересмотра относятся иммунные тромбоцитопении и тромбоцитопения вследствие обменной трансфузии, основное внимание уделяется иммунным тромбоцитопениям.

Критерии установления диагноза НАИТ:

1. Жалобы и анамнез: отсутствие факторов риска развития тромбоцитопении;

2. Физикальное обследование:

   - отсутствие негеморрагических клинических признаков и отклонений в физическом развитии;

   - возможно проявления геморрагического синдрома (кожный, кровоточивость из пуповины, мест инъекций, желудочное, кишечное кровотечение, кефалгематома);

3. Лабораторное исследование:

   - тяжелая тромбоцитопения;

   - несовместимость генотипа тромбоцитов матери и новорожденного (выполняется при возможности МО);

   - наличие антитромбоцитарных антител у матери (к тромбоцитам отца ребенка) и у новорожденного (выполняется при возможности МО);

4. Инструментальные исследования: возможно наличие внутренних кровотечений (внутричерепное, внутрибрюшное, кровоизлияние в надпочечник, гематурия, легочное и т.д.). 

5. Положительный эффект от патогенетической терапии.

   Кроме того, сочетание тяжелой неонатальной тромбоцитопении с паренхиматозным внутричерепным кровоизлиянием (ВЧК) в значительной степени указывает на НАИТ. При подозрении на НАИТ обследуют родителей. У матери и отца исследуют кровь на подтверждающий анализ (при возможностях конкретной медицинской организации). Основой тестирования является подтверждение несовместимости генотипа тромбоцитов матери и новорожденного. Первичный скрининг на антигены должен включать генотипирование HPA-1a (PlA1) (определение HPA-антигенов) у матери, отца и ребенка. В случае положительного результата проводится скрининг на наличие аллоантител в крови матери к тромбоцитам отца ребенка (определение содержания антитромбоцитарных антител). Если своевременно взять кровь у родителей нет возможности, можно провести скрининг сыворотки новорожденных на наличие антитромбоцитарных антител (определение содержания антитромбоцитарных антител).  Однако, низкая концентрация антител у новорожденного в сочетании со связыванием антител с тромбоцитами младенца часто приводит к ложноотрицательным результатам. Из-за сложности тестирования оценку следует проводить в опытной референс-лаборатории, которая располагает большим количеством типизированных контрольных образцов для выявления антител и соответствующей технологией на основе ДНК для определения нескольких антигенов.  Учитывая сложность лабораторной диагностики НАИТ, диагноз должен быть поставлен достаточно быстро на основании клинико-анамнестических данных, чтобы начать лечение. Если диагноз является предположительным и не может быть подтверждён лабораторно, необходимо начать эмпирическое лечение. В большинстве случаев НАИТ диагностируется случайно, когда вскоре после рождения у новорожденного обнаруживается тромбоцитопения с петехиями, экхимозами или «большими» кровотечениями.

Критерии установления диагноза НТИТ:

1. Жалобы и анамнез: наличие у матери аутоиммунных заболеваний и/или тромбоцитопении;

2. Физикальное обследование:

   - возможно проявления геморрагического синдрома (кожный, кровоточивость из пуповины, мест инъекций, желудочное, кишечное кровотечение, кефалгематома);

3. Лабораторное исследование:

   - тромбоцитопения различной степени;

   - наличие антитромбоцитарных антител у матери и у новорожденного (выполняется при возможности МО);

4. Инструментальные исследования: возможно наличие внутренних кровотечений (внутричерепное, внутрибрюшное, кровоизлияние в надпочечник, гематурия, легочное и т.д.);

5. Положительный эффект от патогенетической терапии.

   Все дети, рождённые от матерей с аутоиммунными заболеваниями, должны проходить скрининг на количество тромбоцитов (исследование уровня тромбоцитов в крови) сразу после рождения. Матери младенцев с необъяснимой неонатальной тромбоцитопенией должны быть обследованы на наличие аутоиммунного заболевания, даже при отсутствии тромбоцитопении, т.к. может возникнуть “компенсированное тромбоцитолитическое состояние”, которое позволяет тромбоцитам матери оставаться в пределах нормы, несмотря на постоянно циркулирующие аутоантитела к тромбоцитам. Если количество тромбоцитов у ребенка в норме, дальнейшее обследование не требуется. Если у ребёнка лёгкая степень тромбоцитопении, определение количества тромбоцитов следует повторить через 2-3 дня, поскольку оно обычно достигает минимального значения между 2 и 5 днями после рождения.

Критерии установления диагноза вторичных тромбоцитопений различной этиологии [127]:

1. Жалобы и анамнез в зависимости от предполагаемой этиологии:

– Наличие лекарственных препаратов у матери, способных вызывать тромбоцитопению;

– Наличие у матери неиммунных заболеваний и состояний, вызывающих развитие тромбоцитопении у ребенка (преэклампсия, артериальная гипертензия, HELLP-синдром);

– Асфиксия в родах;

– Наличие данных у матери о перенесенных бактериальных, вирусных или грибковых заболеваний;

– Наличие у новорожденного лекарственных препаратов, способных вызывать тромбоцитопению;

– Операция заменного переливания крови у новорожденного (тромбоцитопения вследствие обменных трансфузий).

2. Физикальное обследование:

– возможно проявления геморрагического синдрома (кожный, кровоточивость из пуповины, мест инъекций, желудочное, кишечное кровотечение, кефалгематома, легочное и т.д.);

– признаки течения инфекционного заболевания бактериальной, вирусной или грибковой этиологии (в соответствии с клиническими рекомендациями «Сепсис новорожденных», «Врожденная пневмония», «Врожденная цитомегаловирусная инфекция», «Кандидоз новорожденных»);

– наличие у новорожденного пороков развития или стигм дизэмбриогенеза (тромбоцитопения может входить в симптомокомплекс наследственных или генетически обусловленных синдромов, сопровождающихся тромбоцитопенией (синдром Вискотт-Олдрича, синдром Костмана, амегакариоцитарная тромбоцитопения, врожденный лейкоз, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, синдром отсутствия лучевой кости (TAR-синдром) и др.));

– наличие у новорожденного гигантских гемангиом (синдром Казабах-Меррит);

– наличие у новорожденного отечной формы гемолитической болезни новорожденных;

– наличие у новорожденного признаков нарушений болезни обмена.

3. Лабораторные исследования в зависимости от предполагаемой этиологии:

– тромбоцитопения различной степени тяжести;

– положительные результаты микробиологических или молекулярно-биологических исследований на бактериальные, вирусные или грибковые инфекции;

– положительные результаты на маркеры синдрома системного воспалительного ответа (исследование уровня C-реактивного белка в сыворотке крови, исследование уровня прокальцитонина в крови, исследование уровня пресепсина в крови, лейкопения, нейтропения, патологический нейтрофильный индекс) в соответствии с клиническими рекомендациями «Сепсис новорожденных», «Врожденная пневмония»);

– положительный прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса) для диагностики гемолитической болезни новорожденного;

– исследование активности и свойств фактора Виллебранда в крови при подозрении на болезнь Виллебранда 2В типа (с тромбоцитопенией);

– исследование агрегации тромбоцитов при подозрении на тромбоцитопатию с тромбоцитопенией;

– подтверждающие молекулярно-генетические исследования различных мутаций в генах в соответствии с подозреваемым заболеванием;

– результаты костно-мозговой пункции (получение цитологического препарата костного мозга путем пункции) в соответствии с подозреваемым заболеванием, сопровождающейся тромбоцитопенией (гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (первичный/вторичный), амегакариоцитарная тромбоцитопения, врожденный лейкоз и т.д.);

– положительные результаты расширенного неонатального скрининга (пропионовая, метилмалоновая ацидемия и т.д.).

4. Инструментальные исследования в зависимости от предполагаемой этиологии:

– наличие тромбоза различной локализации при ультразвуковых исследованиях;

– рентгенография локтевой кости и лучевой кости для подтверждения TAR-синдрома.  

2.1 Жалобы и анамнез

• Рекомендуется провести сбор акушерско-гинекологического анамнеза и жалоб у матери новорожденного с тромбоцитопенией/ с подозрением на тромбоцитопению для выявления возможных причин развития преходящей неонатальной тромбоцитопении [4, 5, 6, 7, 8, 14, 15, 21, 22, 24, 30].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: группы риска представлены в разделе 1.2.

При сборе акушерско-гинекологического анамнеза и жалоб учитывать приём лекарственных препаратов, вызывающих лекарственно-индуцированную тромбоцитопению, беременной при ранней неонатальной тромбоцитопении и ребенком при поздней неонатальной тромбоцитопении.

Необходимо уточнить число тромбоцитов матери в общем (клиническом) анализе крови во время беременности по данным карты беременной и после родов в истории родов [6, 7, 13, 18, 19, 20, 21, 22].

2.2 Физикальное обследование

• Новорожденному с тромбоцитопенией для выявления симптомов преходящей неонатальной тромбоцитопении рекомендуется проведение визуального осмотра терапевтического [1, 5, 6, 7, 8, 10, 19, 20, 26, 27, 29, 30, 31].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: визуальный осмотр терапевтический включает в себя поиск проявлений «больших» и «малых» кровотечений: осмотр кожи и слизистых (наличие геморрагических проявлений: петехии, экхимозы, кровоточивость из мест инъекций, кровянистые выделения из носа), осмотр пупочной ранки (кровоточивость), оценку отделяемого по зонду назогастральному/орогастральному,примесь крови при срыгиваниях,  наличие дыхательных нарушений, оценку отделяемого из ЭЭТ (цвет, количество), оценку неврологического статуса - расхождение черепных швов при субарахноидальном кровоизлиянии (САК), глазная симптоматика при САК и ВЖК, наличие прожилок крови или кровь в стуле, розовый оттенок или сгустки крови в моче).

Характерным клиническим признаком неонатальной тромбоцитопении у ребенка является наличие кровоточивости по тромбоцитарно-сосудистому типу. В динамике возможно появление симптомов постгеморрагической анемии при массивном кровотечении (бледность, тахикардия, тахипноэ, снижение показателей АД). В динамике через 24 -48 часов и позже может появиться желтушность кожного покрова (при рассасывании кровоизлияний). При иммунных тромбоцитопениях все клинические симптомы ограничены проявлениями кровоточивости.

При вторичных транзиторных тромбоцитопениях, не связанных с иммунным характером тромбоцитопении и материнскими факторами, клинические проявления соответствуют конкретному заболеванию (инфекционные заболевания, полицитемия, тяжелая асфиксия и т.п.).

2.3 Лабораторные исследования

• Новорожденному группы риска по развитию тромбоцитопении, а также при наличии любого проявления геморрагического синдрома, рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови развернутого с контролем в динамике для выявления тромбоцитопении, а также анемии, вследствие кровопотери и для диагностики гематологических признаков инфекционного заболевания [1, 5, 6, 7, 8, 10, 18, 19, 20, 26, 27, 29-33].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: при проведении общего (клинического) анализа крови следует учитывать:

- Оценку числа тромбоцитов проводить с учётом гестационного и хронологического возраста ребенка. При обследовании ребенка в возрасте < 72 часов использовать номограмму для детей первых трех дней жизни (Приложение А3.2). При тромбоцитопении менее 100 х 10⁹/л контроль уровня тромбоцитов проводить ежедневно в первую неделю жизни, далее по показаниям.

- Псевдотромбоцитопению. При использовании гематологических анализаторов различают явную и ложную тромбоцитопению.

Псевдотромбоцитопения обычно возникает in vitro как следствие забора крови в пробирках с этилендиаминтетрауксусной кислотой (ЭДТА) – вследствие индуцированной агрегации тромбоцитов с образованием тромбоцитарных микросгустков крови, а также при «гигантских» тромбоцитах. При выявлении тяжёлой тромбоцитопении без проявлений кровоточивости необходимо исключить ложную тромбоцитопению и провести оптический подсчет числа тромбоцитов (по Фонио) или повторное исследование в пробирке с реагентом для стабилизации крови при исследовании гемостаза (цитратом натрия). Псевдотромбоцитопения может быть также следствием присутствия большого количества «гигантских» тромбоцитов, которые по размеру не регистрируются гематологическим анализатором как тромбоцитарные клетки, а при оптическом подсчете фиксируются [47, 48, 49].

- Морфологию тромбоцитов. Современные гематологические счётчики позволяют оценить морфологическую характеристику тромбоцитов (при проведении просмотра мазка крови для анализа аномалий морфологии эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов) - средний объем тромбоцита (MPV). MPV увеличивается при активации тромбоцитов, что происходит в острый период гипоксии, инфекции и образования тромбов. Верификация микро- и макроклеточной тромбоцитопении позволит диагностировать врожденные и наследственные заболевания при дифференциальном диагнозе тромбоцитопений. Оценка степени зрелости тромбоцита проводится по содержанию сетчатых тромбоцитов (RP %) и процентному содержанию фракции незрелых тромбоцитов (IPF %). Сетчатые тромбоциты (с высоким содержанием РНК) - это тромбоциты, недавно выделившиеся из костного мозга (менее 24 часов назад). Аналогично ретикулоцитам при анемии, процент ретикулоцитарных тромбоцитов повышен при иммунной тромбоцитопении и тромбоцитопении потребления и снижен при врожденной апластической тромбоцитопении. Номограммы MPV и IPF представлены в Приложении А3.2 [18, 50, 51, 52, 53].

- Оценку показатели красной крови (исследование уровня общего гемоглобина, оценка гематокрита) для исключения полицитемии - фактора риска тромбоцитопении и контроля анемии, которая может развиться на фоне геморрагического синдрома.

- Оценку уровня лейкоцитов, нейтрофилов, нейтрофильный индекс (дифференцированный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула)) как возможную инфекционную причину тромбоцитопении.

• Новорожденному с проявлениями геморрагического синдрома рекомендуется исследование коагулограммы (ориентировочное исследование системы гемостаза) с исследованием уровня фибриногена в крови, активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), определение протромбинового (тромбопластинового) времени (ПТВ) в крови или в плазме, определение международного нормализованного отношения (MHO), для исключения нарушений коагуляционного звена системы гемостаза, в том числе геморрагической болезни новорожденных  [1, 6, 7, 10, 18-20, 29-33].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

• При подозрении на иммунную тромбоцитопению у новорожденного рекомендуется определение содержания антитромбоцитарных антител для подтверждения иммунного характера тромбоцитопении [54].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: данное исследование проводится при технической возможности конкретной МО. Помимо определения содержания антитромбоцитарных антител у ребенка, исследование также проводится в сыворотке крови матери.

2.4 Инструментальные исследования

• Всем новорожденным с умеренной и тяжёлой тромбоцитопенией для оценки наличия ВЧК рекомендуется проведение нейросонографии [1, 3, 18, 31, 32, 36].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

• Всем новорожденным с тяжёлой тромбоцитопенией рекомендуется проведение ультразвукового исследования органов брюшной полости (комплексного), почек для исключения внутренних кровотечений [18, 31, 32, 36, 133].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

2.5 Иные исследования

• Новорожденному с внутричерепным кровотечением или подозрением на внутричерепное кровотечение, обусловленное тромбоцитопенией, рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный [1, 18, 130-132].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4). 

• Ребенку с тромбоцитопенией с проявлениями геморрагического синдрома в случае отсутствия или недостаточного ответа на терапию, рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-гематолога первичный для исключения врожденных и наследственных тромбоцитопений [1, 18].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

• Новорожденному с тромбоцитопенией, требующей коррекции, рекомендуется гемотрансфузия концентрата тромбоцитов лейкоредуцированного для профилактики или купирования тромбоцитопенического кровотечения в дозе 10-15 мл/кг со скоростью 5 мл/кг/ч [128].

Уровень убедительности рекомендаций 5 (уровень достоверности доказательств - С). 

Комментарии: показания для гемотрансфузии концентрата тромбоцитов у новорожденных (таблица 2).

Таблица 2. Показания для трансфузии концентрата тромбоцитов лейкоредуцированного [128]

^а значительное кровотечение, в том числе ВЖК III и IV степени, внутричерепное кровотечение или недавно возникшее легочное кровотечение

^b тяжелое состояние определяется потребностью в респираторной поддержке (в т.ч. при высокопоточных назальных канюлях с потоком более 4 л) и/или потребностью в кислороде 30 % и более и/или гемодинамической нестабильностью.

• Новорожденному с НАИТ в случае, если у предыдущего сиблинга имелось ВЧК, рекомендуется трансфузия концентрата тромбоцитов лейкоредуцированного при уровне тромбоцитов в крови менее 50 х 10⁹/л для профилактики развития ВЧК [125, 128].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

• Новорожденному с иммунной тромбоцитопенией или подозрением на иммунную тромбоцитопению при тяжелой тромбоцитопении и/или наличии геморрагического синдрома умеренной и выше степени рекомендуется введение #иммуноглобулина человека нормального** (код АТХ J06ВА02) для внутривенного введения в дозе 1 г/кг/сут. в течение 1-3 дней или 400 мг/кг/сут. в течение 3-4 дней для повышения уровня тромбоцитов [125].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5). 

Комментарии: эффект наступает в течение 24-48 часов.

Тактика ведения аутоиммунной (трансиммунной) и аллоиммунной тромбоцитопении имеют свои особенности. При трансиммунной тромбоцитопении в качестве препарата первой линии используется #иммуноглобулин человека нормальный** (код АТХ J06ВА02), трансфузию концентрата тромбоцитов (при необходимости) следует проводить после введения #иммуноглобулина человека нормального** (код АТХ J06ВА02).

При аллоиммунной тромбоцитопении введение только #иммуноглобулина человека нормального** (код АТХ J06ВА) не способствует быстрому повышению тромбоцитов и препаратом первой линии является концентрат тромбоцитов с последующим или одновременным введением #иммуноглобулина человека нормального** (код АТХ J06ВА) [125].

• Новорожденному с иммунной тромбоцитопенией при отсутствии эффекта от проводимой терапии (#иммуноглобулин человека нормальный** (код АТХ J06ВА02), трансфузия концентрата тромбоцитов лейкоредуцированного) при жизнеугрожающем состоянии рекомендуется назначение глюкокортикоидов (код АТХ Н02АВ) - #метилпреднизолона** в дозе 1 мг/кг дважды в день в течение 5 дней для купирования тромбоцитопении [125].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

3.2 Хирургическое лечение

Не применимо.

3.3 Иное лечение

• Новорожденному с иммунной тромбоцитопенией рутинно не рекомендуется прекращение грудного вскармливания с целью дотации белков, жиров, углеводов, витаминов и микроэлементов [129].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5). 

Комментарии: если новорожденный с иммунной тромбоцитопенией находится на грудном вскармливании, и количество тромбоцитов у новорожденного остается низким дольше, чем ожидалось (≥ 1 недели), целесообразно прекратить грудное вскармливание на пробный период с мониторингом тромбоцитов (исследование уровня тромбоцитов в крови) [129].

4. Реабилитация

• Рекомендуется определение объема нейропсихологической реабилитации новорожденным после ВЧК с участием профильных специалистов [130].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

5. Профилактика

Профилактические мероприятия, направленные на снижение степени иммунной тромбоцитопении у новорожденных, включают в себя лечение ИТП у матери (терапия иммуноглобулином человека нормальным** (код АТХ J06ВА02), кортикостероидная терапия, спленэктомия), выявление возможных предикторов аллоиммунной тромбоцитопении (внутриутробные кровоизлияния, НАИТ у предыдущих детей) и внутриутробную коррекцию тромбоцитопении у плода (внутриутробные трансфузии тромбоцитов).

Профилактические мероприятия для снижения риска внутричерепных кровотечений включают в себя выбор тактики родоразрешения в пользу кесарева сечения.

• Новорожденному с иммунной тромбоцитопенией рекомендуется диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-гематолога [125].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: учитывая возможное развитие поздней тромбоцитопении у детей с иммунной тромбоцитопенией необходим контроль уровня тромбоцитов (исследование уровня тромбоцитов в крови) под наблюдением врача- гематолога. Кратность контроля уровня тромбоцитов (исследования уровня тромбоцитов в крови) определяется врачом-гематологом.

6. Организация оказания медицинской помощи

Лечение новорожденных с тромбоцитопенией проводится в стационарных условиях.

Показания для госпитализации в медицинскую организацию:

1) Наличие спонтанного кровотечения любой локализации;

2) Тяжелая тромбоцитопения без проявлений кровоточивости.

Показания к выписке пациента из медицинской организации:

1) Удовлетворительное состояние;

2) Достигнута стабилизация состояния ребенка, отсутствует кровотечение;

3) Нормализация или стабильное повышение уровня тромбоцитов;

4) Отсутствуют другие противопоказания к выписке.

7. Дополнительная информация

Прогноз заболевания при отсутствии сопутствующих заболеваний, как правило, благоприятный.