Менопауза определяется как последняя самостоятельная менструация [2].
Естественная менопауза отражает окончательное прекращение менструальных циклов вследствие снижения функции яичников [3]; является ретроспективным клиническим диагнозом, устанавливается после 12 последовательных месяцев отсутствия менструаций (аменореи).
Климактерический синдром – комплекс вегетативно-сосудистых, психических и обменно-эндокринных нарушений, возникающих у женщин на фоне угасания (или резкой потери) гормональной функции яичников и общего старения организма [4].
Период менопаузального перехода сопровождается колебаниями уровней половых гормонов, развитием овуляторной дисфункции, снижением секреции прогестерона и, как следствие, изменением характеристик менструального цикла [4].
Перименопауза характеризуется постепенным снижением, а затем и «выключением» функции яичников, развитием дефицита эстрогенов. Развившееся в результате этого состояние гипергонадотропного гипогонадизма характеризуется изменением функции лимбической системы, нарушением секреции нейрогормонов, развитием инволютивных и атрофических процессов в репродуктивных и нерепродуктивных органах-мишенях и развитием специфических симптомов [5].
В постменопаузе синтез эстрогенов продолжается, но в значительно более низких концентрациях, чем в репродуктивном периоде. Синтез эстрогенов происходит в основном за счет превращения андростендиона в эстрон (в большей степени) и тестостерона в эстрадиол под воздействием ароматазы [6], [7]. Ожирение наряду с увеличением активности ароматазы может быть связано с более высокими концентрациями эстрогенов и тестостерона в сыворотке крови женщин в постменопаузе [8], [9]. Выработка тестостерона яичниками снижается по мере увеличения возраста женщины и на уровень тестостерона не влияет факт наступления менопаузы [10], [11], при этом тека-клетки яичников в постменопаузе продолжают синтезировать тестостерон в ответ на повышенный уровень гонадотропинов [12].
На фоне снижения уровней эстрогенов у некоторых женщин возможно развитие абдоминального ожирения и повышение рисков метаболических нарушений, сердечно-сосудистых осложнений, а также относительной гиперандрогении, которая сопровождается появлением поздних акне, алопеции, гирсутизма [13], [14].
Средний возраст наступления менопаузы во всем мире составляет 48,8 лет (95% ДИ 48,3-49,2) со значительными колебаниями этого показателя в зависимости от географического региона проживания женщин [15], в РФ он колеблется от 49 до 51 года [4].
Около 75% женщин в возрасте от 45 до 55 лет предъявляют жалобы на приливы, при этом в 28,5% случаев – средней или тяжелой степени выраженности [16]; продолжительность симптомов может составлять 3-15 лет [17].
Вазомоторные симптомы чаще возникают в поздней фазе менопаузального перехода и особенно выражены в первые годы постменопаузы [18]. Распространенность нарушений сна у женщин в перименопаузе колеблется от 39% до 47%, у женщин в постменопаузе – от 35% до 60% [19].
Среди лиц в возрасте 50 лет и старше в РФ остеопороз выявляется у 34% женщин, а частота остеопении составляет 43% [20].
У 15% женщин в перименопаузе и до 80% женщин в постменопаузе отмечаются симптомы ГУМС или ВВА [21], [22], [23]. У 41% женщин в возрасте 50-79 лет есть хотя бы один из симптомов ВВА. Распространенность нарушений мочеиспускания (внезапное и непреодолимое желание помочиться, которое невозможно отсрочить, недержание мочи) у женщин зависит от длительности постменопаузы и увеличивается с 15,5% при длительности постменопаузы до 5 лет и до 41,4% при длительности менопаузы более 20 лет [24].
N95 Нарушения менопаузы и другие нарушения в околоменопаузном периоде:
N95.1 – Менопауза и климактерическое состояние у женщины
N95.2 – Постменопаузальный атрофический вагинит
N95.3 – Состояние, связанное с искусственно вызванной менопаузой
N95.8 – Другие уточненные нарушения менопаузного и перименопаузного периода
N95.9 – Менопаузные и перименопаузные нарушения неуточненные
Выделяют следующие типы менопаузы:
По причине наступления:
– самопроизвольная (естественная) менопауза;
– менопауза, наступившая в результате двухсторонней овариоэктомии (хирургическая менопауза) или химио-/лучевой терапии.
По времени наступления:
– преждевременная (преждевременная недостаточность яичников) (до 40 лет);
– ранняя (40-44 года);
– своевременная (45-55 лет);
– поздняя (старше 55 лет).
В 2001 г. впервые была разработана клинико-гормональная характеристика этапов старения репродуктивной системы (Stages of Reproductive Aging Workshop – STRAW), пересмотренная в 2011 г. с учетом результатов крупных когортных исследований, проведенных в течение последующих 10 лет (STRAW+10) (Приложение А3, рис. 1) [1].
Период менопаузального перехода характеризуется вариабельностью циклов, начинается в 40-45 лет и заканчивается с наступлением менопаузы. Отмечаются различные уровни фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), эстрадиола (Е2), а также снижение ингибина В и антимюллерова гормона (АМГ). На фоне задержек менструаций могут появляться вазомоторные, психологические, урогенитальные симптомы, ассоциированные со снижением уровня эстрогенов, а также отмечается высокая частота аномальных маточных кровотечений, связанных с овуляторной дисфункцией [5]. Эта фаза репродуктивного старения может длиться до 4-8 лет. Различают ранний (вариабельные уровни ФСГ и длительность менструального цикла) и поздний период менопаузального перехода (наступает за 1-3 года до последней менструации, стойкое повышение ФСГ ≥25 МЕ/л, отсутствие менструаций ≥60 дней) [25] [26].
Пременопауза. Термин «пременопауза» не рекомендуется использовать для обозначения последних нескольких лет перед менопаузой. В настоящее время этот термин рекомендуется использовать в значении всего репродуктивного периода и периода менопаузального перехода – то есть, от менархе до последней менструации [27].
Менопауза – стойкое прекращение менструаций, это последняя самостоятельная менструация, обусловленная возрастным снижением гормональной и «выключением» репродуктивной функции яичников. Дата наступления менопаузы оценивается ретроспективно: спустя 12 мес. отсутствия менструации.
Перименопауза включает период менопаузального перехода +12 мес. после последней самостоятельной менструации.
Постменопауза – период после наступления менопаузы.
Различают фазы раннего постменопаузального периода: +1а, +1b, +1c. Характерно прогрессирующее повышение уровней ФСГ, снижение Е2, АМГ и ингибина В. Эта фаза продолжается 5-8 лет, чаще персистируют симптомы климактерического синдрома.
Поздняя постменопаузальная фаза (+2) – Вазомоторные симптомы менее выражены, но могут персистировать в 15% случаев длительное время. На первый план выходит соматическое старение. (см. приложение А3)
Клинические признаки, возникающие в период пери- и постменопаузы ввиду недостатка эстрогенов, характеризуют первые проявления климактерического (менопаузального) синдрома. Установлена четкая взаимосвязь дефицита эстрогенов и вазомоторных симптомов, нарушений сна/бессонницы, сухости влагалища, диспареунии, лабильности настроения, депрессии, а также расстройства когнитивной функции [19], [28], развития висцерального (абдоминального) ожирения, колебаний артериального давления [29], [30].
Существующие данные о связи сексуальной дисфункции с дефицитом эстрогенов в настоящее время неоднозначны.
Вазомоторные симптомы (приливы жара, потливость, ознобы) являются наиболее частыми и ранними проявлениями периода пери- и ранней постменопаузы. Средняя продолжительность приливов составляет 7,4 года, однако в последнее время появляется все больше данных проспективных исследований о том, что у значительного числа женщин они могут продолжаться ≥10 лет [3]. Согласно документу IMS (2024г.) приливы считаются самостоятельным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин [31].
Наиболее типичная жалоба пациенток с нарушениями сна – частые пробуждения (фрагментация сна). Другими проявлениями являются бессонница, трудности засыпания и ранние пробуждения. Нередко нарушения сна сочетаются с вазомоторными симптомами, а также с повышенной тревожностью, лабильность настроения. В возникновении нарушений сна в период пери- и постменопаузы немаловажную роль играют психосоциальные факторы, стресс и сопутствующие заболевания [32].
Сухость влагалища, зуд и диспареуния (болезненность при половом акте) являются симптомами, связанными с ВВА. В основе развития ВВА лежит дефицит половых гормонов (в первую очередь эстрогенов), вызывающий ряд инволютивных (атрофических) процессов в урогенитальном тракте и сопровождается изменением состава микробиоты. Симптомы ВВА нередко сочетаются с расстройствами мочеиспускания (поллакиурией, ноктурией, цисталгией, императивными позывами к мочеиспусканию). Симптомокомплекс, возникающий у женщин на фоне дефицита эстрогенов, включающий физиологические и анатомические изменения во влагалище, уретре, мочевом пузыре и наружных половых органах получил название генитоуринарный менопаузальный синдром (ГУМС) [23].
Возникновение депрессии в период пери- и постменопаузы связано с недостатком эстрогенов в организме женщины, часто сочетается с вазомоторными симптомами и ночной потливостью, что ведет к нарушению сна и бессоннице, и является результатом нарушения регуляции норадренергической и серотонинергической систем [19]. Эти же процессы имеют отношение к нарушениям когнитивной функции (как правило, снижение концентрации внимания и памяти), которые в большей степени наблюдаются у пациенток в период перименопаузы, однако связь когнитивных нарушений и дефицита эстрогенов носят более сложный характер [33]. Следует отметить, что данные проявления нередко коррелируют с вазомоторными симптомами, депрессией и тревожными состояниями у женщин в пери- и постменопаузе [34].
Увеличение абдоминального/висцерального жира и уменьшение мышечной массы более выражены в постменопаузе и связано с повышенным риском смертности даже среди лиц с нормальным ИМТ [35].
В диагностике менопаузы и определении стадии репродуктивного старения важным является сбор анамнестических данных, включающий информацию о менструации, наличии менопаузальных симптомов. Данные лабораторных и инструментальных обследований необходимы в случае затруднений при установлении диагноза, а также для выявления ассоциированных с менопаузой состояний.
Критерии установления диагноза/состояния на основании патогномоничных данных:
1) анамнестических данных
2) физикального обследования
3) лабораторных исследований
4) инструментального обследования [4].
Рекомендуется при опросе пациентки обращать внимание на наличие следующих жалоб и признаков для диагностики климактерических симптомов [3], [4], [19], [21], [23], [31], [33], [35], [36], [37], [38], [39].
- вазомоторные – приливы, повышенная ночная потливость, ознобы;
- психоэмоциональные – депрессия, раздражительность, возбудимость, расстройство сна, слабость, снижение памяти и концентрации внимания;
- урогенитальные и сексуальные – зуд, жжение, сухость во влагалище, диспареуния, дизурия;
- скелетно-мышечные – миалгии, артралгии.
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 3).
Комментарии: Следует подчеркнуть большую индивидуальную вариабельность менопаузальных симптомов среди пациенток как по времени их появления, так и по длительности и интенсивности.
Рекомендуется всем пациенткам на этапе постановки диагноза использовать терминологию и систему критериев STRAW +10 для определения стадии репродуктивного старения [21], [42].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: Терминология и система критериев STRAW +10 применимы у большинства женщин, поскольку процесс старения репродуктивной системы универсален. Классификация стадии репродуктивного старения по STRAW +10 неприменима у пациенток с синдромом поликистозных яичников, преждевременной недостаточностью яичинков, после гистерэктомии, абляции эндометрия, или использующих в настоящее время ВМС-ЛНГ, КОК (по АТХ – Гормональные пероральные контрацептивы). У этих групп пациенток необходимо обращать внимание на возникновение вазомоторных и психоэмоциональных симптомов как ранних признаков приближающейся менопаузы.
Рекомендуется пациенткам с наличием менопаузальных симптомов проводить анкетирование (Шкала Грина) (приложение Г) для определения степени их тяжести [29].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Рекомендуется всем пациенткам проводить тщательный сбор анамнестических данных для выявления факторов риска онкологических заболеваний органов репродуктивной системы и молочной железы, сердечно-сосудистых заболеваний, остеопороза и других коморбидных состояний для определения плана обследования и лечения [19], [27], [43].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: сбор анамнеза подразумевает опрос пациентки относительно жалоб, наследственной патологии (наличие онкологических заболеваний: рак молочной железы, эндометрия, яичников, кишечника; тромбоэмболические события; сахарный диабет; сердечно-сосудистые заболевания – инсульты, инфаркты до 50 лет [29]; остеопороз, включая переломы), акушерского анамнеза (гестационный сахарный диабет, преэклампсия, артериальная гипертензия), вредных привычек, сопутствующих соматических, эндокринных и системных заболеваний, хирургических вмешательств, гинекологической патологии, текущей или проводимой ранее лекарственной терапии. При выявлении коморбидных состояний показана консультация профильных специалистов.
Рекомендуется всем пациенткам проведение визуального осмотра наружных половых органов и бимануального влагалищного исследования для диагностики патологии вульвы, влагалища, шейки матки и органов малого таза [43].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Рекомендуется всем пациенткам визуальное исследование и пальпация молочных желез для диагностики патологии молочной железы [42], [44]
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Рекомендуется всем пациенткам измерение окружности талии (ОТ), как ключевого показателя абдоминального/висцерального ожирения [26], [44], [47], [48].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Рекомендуется всем пациенткам определение массы тела, роста и вычисление индекса массы тела (ИМТ) для диагностики избыточной массы тела и ожирения [3], [26], [45], [46], [48], [49], [50].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Рекомендуется проводить гормональное обследование пациенткам в случае наличия затруднений при определении стадии репродуктивного старения [27], [42], [43], [45], [49], [50], [51], [52], [53].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Рекомендуется исследование уровня ФСГ в сыворотке крови у женщин до 45 лет с менопаузальными симптомами, включая аменорею или нерегулярные менструации [51], у женщин до 45 лет с синдромом поликистозных яичников, абляцией эндометрия или у женщин, нуждающихся в дифференциальной диагностике аменореи; у женщин до 45 лет после гистерэктомии без придатков;
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: исследование уровня ФСГ в сыворотке крови проводится дважды на 2-5 день менструального цикла в двух последующих менструальных циклах при наличии менструаций, в случае аменореи – в любой день дважды с перерывом 4-6 недель.
Рекомендуется исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови для дифференциальной диагностики причин олигоменореи/аменореи, атипичных вазомоторных симптомов, нарушений сна, быстрой утомляемости, колебаний веса [52], [54].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5);
Рекомендуется исследование уровня пролактина в крови у женщин для дифференциальной диагностики причин олигоменореи/аменореи, галактореи [52], [54].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Рекомендуется определение концентрации водородных ионов (рН) отделяемого слизистой оболочки влагалища женщинам в пери- и постменопаузе с симптомами ВВА [52, 54].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: тест-полоски для определения pH вагинального секрета.
Рекомендуется при наличии жалоб и клинических признаков ГУМС женщинам в пери- и постменопаузе проводить молекулярно-биологическое исследование влагалищного отделяемого на микроорганизмы-маркеры бактериального вагиноза или микробиологическое (культуральное) исследование отделяемого женских половых органов на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы для оценки микробиоты влагалища [31], [47], [55].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Рекомендуется при наличии факторов риска остеопороза, низкоэнергетических переломов в анамнезе, а также при ожирении женщинам в пери- и постменопаузе исследование уровня 25-ОН витамина D крови для выявления недостаточности/дефицита [53].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Рекомендуется всем пациенткам проводить цитологическое исследование микропрепарата шейки матки (ПАП-тест) и определение ДНК вирусов папилломы человека (Papilloma virus) высокого канцерогенного риска в отделяемом (соскобе) из цервикального канала методом ПЦР, количественное исследование для скрининга поражений шейки матки [54], [56].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: Цервикальный скрининг следует проводить согласно приказу МЗ РФ № 1130н от 2020г [43].
Рекомендуется женщинам в постменопаузе (старше 40 лет) проводить оценку индивидуальной 10-летней вероятности переломов (с использованием алгоритма FRAX) [57], [58], [59].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: Оценка индивидуальной 10-летней вероятности переломов проводится с использованием алгоритма FRAX в качестве скринингового метода. Наиболее информативным методом оценки минеральной плотности кости и диагностики остеопороза является двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (ДЭРА) (по НМУ – рентгеноденситометрия поясничного отдела позвоночника, рентгеноденситометрия проксимального отдела бедренной кости) [60].
Рекомендуется при наличии низкоэнергетических переломов в анамнезе или факторов риска остеопороза или выявленного среднего (промежуточного) индивидуального 10-летнего риска остеопоротического перелома (по алгоритму FRAX) женщинам в пери- и постменопаузе проведение двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА) поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости (по НМУ – рентгеноденситометрия поясничного отдела позвоночника, рентгеноденситометрия проксимального отдела бедренной кости) с целью оценки минеральной плотности кости (МПК) [20], [61], [62], [63].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3).
Комментарии: Для оценки МПК используются критерии ВОЗ по интерпретации результатов ДЭРА у женщин [61]:
- норма – показатели Т-критерия ≥-1 стандартных отклонений от пиковой костной массы;
- остеопения – показатели Т-критерия от -1 до -2,5 стандартных отклонений;
- остеопороз – показатели Т-критерия -2,5 стандартных отклонений и ниже;
- тяжелый остеопороз – показатели Т-критерия -2,5 стандартных отклонений и ниже с наличием в анамнезе одного и более переломов.
Рекомендуется всем женщинам с диагнозом ПНЯ базовое проведение двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА) поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости (по НМУ – рентгеноденситометрия поясничного отдела позвоночника, рентгеноденситометрия проксимального отдела бедренной кости) с целью оценки МПК [64], [65].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: Женщины с диагнозом ПНЯ имеют как общеизвестные факторы риска развития остеопороза, так и специфические (такие как выключение функции яичников до накопления пиковой костной массы, отсутствие лечения более 1 года из-за задержки постановки диагноза, неадекватная терапия и несоблюдение рекомендаций). Рекомендуется интерпретировать результаты ДЭРА у женщин с ПНЯ [64], [65].
– МПК в пределах возрастной нормы – показатели Z-критерия >-2 стандартных отклонений;
– низкая МПК – показатели Z-критерия ≤-2 стандартных отклонений;
– остеопороз – показатели Т-критерия <-2,5 стандартных отклонений и ниже и/или наличие низкоэнергетического перелома (особенно вертебрального)
Рекомендуется проведение комплексного обследования женщинам в пери- и постменопаузе перед назначением МГТ для выявления противопоказаний и/или риска возможных нежелательных явлений [4], [21], [27], [49], [65], [66], [67], [68]
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: Обязательное обследование перед назначением МГТ включает:
- ультразвуковое исследование органов малого таза с целью исключения органической патологии органов малого таза; при толщине эндометрия ≤4 мм у женщин в пери- и постменопаузе МГТ не противопоказана; >4 мм – в фазе менопаузального перехода назначаются прогестагены в течение 10 дней и проводится контрольное ультразвуковое исследование органов малого таза комплексное (трансвагинальное и трансабдоминальное) на 5-7й день менструальноподобного кровотечения или на фоне его отсутствия через 7-14 дней после окончания приема гестагенов; >4 мм в постменопаузе – рекомендовано проводить гистероскопию и раздельное диагностическое выскабливание полости матки и цервикального канала или аспирационную биопсию эндометрия (по НМУ – биопсия тканей матки) для уточнения состояния эндометрия [69].
- обследование молочных желез: визуальный осмотр, пальпация, маммография в двух проекциях, начиная с возраста 40 лет, и УЗИ молочных желез в возрасте до 40 лет с оценкой по шкале BI-RADS и классификацией маммографической плотности по ACR с целью исключения патологии молочных желез [66], [68]. Высокая маммографическая плотность молочных желез (тип строения C или D по ACR) является фактором высокого риска рака молочной железы (РМЖ) и требует дополнительного обследования – УЗИ молочных желез [66], [68]. Высокая маммографическая плотность может снижать чувствительность маммографии до 48%, что требует дополнительных методов обследования в дополнение к маммографии (УЗИ молочных желез, МРТ молочных желез с контрастированием) [66]. При наличии узловых образований молочных желез, и/ или категории по шкале BI-RADS, отличной от 1 или 2 и/или высокой маммографической плотности (ACR: С или D) и/или других значимых факторов риска РМЖ рекомендована консультация врача-онколога (врача-маммолога) для определения наличия или отсутствия противопоказаний для приема МГТ (ЗГТ половыми стероидами) со стороны молочных желез.
- Цитологическое исследование микропрепарата шейки матки – ПАП-тест [56]. При наличии данных проведенного обследования по результатам прохождения диспансеризации, дополнительно данное обследование не проводится. При отсутствии результатов диспансеризации, необходимо назначить пациентке указанный метод обследования.
- Измерение артериального давления на периферических артериях
- общий (клинический) анализ крови
- анализ крови биохимический общетерапевтический (исследование уровня глюкозы в крови/гликированного гемоглобина в крови натощак, общего белка в крови, общего и прямого билирубина в крови, креатинина в крови) и анализ крови для оценки нарушений липидного обмена биохимический (исследование уровня холестерина крови, холестерина липопротеинов низкой плотности, уровня холестерина липопротеинов высокой плотности в крови, уровня триглицеридов в крови) [4]; при подозрении на наличие метаболического синдрома или нарушений углеводного обмена (НГТ, СД 2 типа) рекомендуется проведение перорального 2-часового глюкозотолерантного теста, как надежного индикатора нарушения толерантности к глюкозе.
Рекомендуется проведение ряда дополнительных обследований перед назначением МГТ женщинам при соответствующих данных анамнеза и показаниях [4], [26], [40], [48], [64], [65], [68], [69].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарий: при соответствующих данных анамнеза и показаниях проводится ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) и анализ крови биохимический общетерапевтический (определение активности АЛТ, АСТ, ГГТ в крови); коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза); определение полиморфизма G20210A протромбина в гене фактора II свертывания крови; молекулярно-генетическое исследование мутации G1691A в гене фактора V (мутация Лейдена в V факторе свертывания), колоноскопия.
3.1 Консервативное лечение
3.1.1. Системная менопаузальная гормонотерапия
Рекомендовано использовать индивидуальный подход к каждой пациентке, что является приоритетным при выборе тактики лечения климактерического синдрома [27], [29], [43], [75].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: Менопаузальная гормонотерапия (МГТ) позволяет эффективно купировать симптомы климактерического синдрома, а также уменьшить/отсрочить развитие отдаленных последствий дефицита эстрогенов.
Врач при выборе терапии должен соблюдать принципы современной концепции персонализации менопаузальной гормональной терапии.
Начало системной МГТ необходимо рассматривать у женщин в возрасте менее 60 лет и с длительностью постменопаузы менее 10 лет. Оптимальное время для старта МГТ – период пери- и ранней постменопаузы. Отсутствуют возрастные ограничения при назначении локальной терапии эстрогенами (эстриолом) симптомов ГУМС.
Терапевтическая цель должна заключаться в использовании наиболее подходящей минимальной эффективной дозы МГТ в соответствии с целями лечения.
Индивидуализация МГТ (выбор дозы, лекарственной формы препарата, его состава, режима использования) проводится с учетом возраста пациентки, стадии репродуктивного старения, гинекологических заболеваний, коморбидных состояний, предпочтений женщины.
Наличие показаний к назначению МГТ и отсутствие противопоказаний.
Применение МГТ требует периодической коррекции дозировок в зависимости от стадии репродуктивного старения, возраста, эффективности и переносимости лечения. По мере увеличения возраста пациентки и длительности постменопаузы целесообразно снижать дозу МГТ.
Мониторинг лечения и регулярная (не реже 1 раз в год) переоценка польза/риск. Длительность терапии определяется целью терапии и балансом польза/ риск.
При выборе МГТ учитывается профиль безопасности составляющих компонентов.
Назначение, коррекция или отмена МГТ, а также динамический контроль за эффективностью и переносимостью лечения лежит в зоне ответственности врача акушера-гинеколога.
-
Рекомендуется назначение менопаузальной гормональной терапии (МГТ) женщинам в перименопаузе и постменопаузе для лечения:
- Вазомоторных симптомов умеренной и тяжелой степени, существенно снижающих качество жизни,
- Симптомов ГУМС, сексуальной дисфункции
[4], [33], [40], [21], [45], [46], [47], [49], [50], [52], [63], [64], [72], [74], [75], [76], [77], [78], [79], [80], [81], [82], [83].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарий: Цель МГТ у женщин в перименопаузе и постменопаузе – частично восполнить дефицит половых гормонов, используя минимальные (оптимальные) дозы гормональных препаратов, способные улучшить общее состояние пациенток, купировать климактерические симптомы, обеспечить профилактику поздних обменных нарушений. При наличии других клинических симптомов, указывающих на дефицит эстрогенов (включая артралгии, мышечные боли, снижение памяти, нарушения сна и психо-эмоциональные нарушения), существенно снижающих качество жизни, возможно назначение МГТ после дообследовании у профильных специалистов и исключении других причин для данных симптомов [21], [83], [84].
По данным когортных и плацебо контролируемых исследований своевременный старт МГТ в перименопаузе или в первые 5 лет постменопаузы снижает риск развития субклинического атеросклероза, ИБС и когнитивных нарушений (при условии нормальной когнитивной функции на момент начала МГТ) [85], [86], [87].
Рекомендуется назначение менопаузальной гормональной терапии (МГТ) женщинам в перименопаузе и постменопаузе для профилактики постменопаузального остеопороза [4], [20], [21], [47], [49], [52], [62], [65], [78], [79], [82], [88].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарий: Пациенткам в постменопаузе (старше 40 лет) показан скрининг для оценки 10-летнего риска основных остеопоротических переломов с использованием алгоритма FRAX. При выявлении среднего (промежуточного) риска (см. Приложение Д) или в случае наличия низкоэнергетических переломов в анамнезе или других факторов риска остеопороза – показано проведение ДЭРА.
МГТ является эффективным методом предотвращения потери костной массы, которая наиболее выражена в первые 3-5 лет постменопаузы, а также способствует сохранению качества кости и межпозвонковых дисков у женщин в постменопаузе. Эффективность МГТ доказана в отношении снижения риска перелома в популяции постменопаузальных женщин.
Снижение риска остеопоротических переломов зависит от длительности приема и возраста начала МГТ, защитный эффект прекращается после отмены терапии.
Имеются доказательные данные о предотвращении потери МПК при пероральном и трансдермальном применении стандартных и низких доз эстрадиола в составе МГТ (по АТХ – Прогестагены и эстрогены в комбинации; Прогестагены и эстрогены (для последовательного «календарного» приема); Прогестагены и эстрогены (фиксированное сочетание)), а также о предотвращении переломов позвонков и других локализаций при применении тиболона (по АТХ – другие эстрогены).
Мониторинг эффективности терапии осуществляется с помощью ДЭРА – 1 раз в 1-2 года.
Рекомендуется назначение менопаузальной/заместительной гормональной терапии (МГТ/ЗГТ) женщинам для восполнения дефицита эстрогенов при преждевременной недостаточности яичников и ранней менопаузе, в т.ч. после химио-/лучевой терапии, двусторонней овариоэктомии [49], [50], [65], [66], [79], [82], [89].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарий: Показаниями к назначению ЗГТ половыми стероидами являются лечение симптомов эстрогендефицита, а также первичная профилактика остеопороза. Начинать заместительную гормональную терапию следует как можно раньше после постановки диагноза ПНЯ при отсутствии противопоказаний.
-
Рекомендуется врачу-акушеру-гинекологу учитывать наличие относительных противопоказаний к МГТ с целью оценки рисков лечения для решения вопроса о возможности ее назначения, а также для индивидуального подбора типа, режима, дозы и пути введения МГТ [29]:
Длительность постменопаузы (более 10 лет на момент старта МГТ); курение; ИМТ ≥30 кг/м2;
отягощенный семейный анамнез по венозным тромбоэмболиям (ВТЭ); повышенный риск рака молочной железы; отягощенный акушерский анамнез (наличие артериальной гипертензии, преэклампсии, гестационного диабета, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты);
мигрень; неконтролируемая артериальная гипертензия; коллагенозы; эпилепсия, наличие миомы матки, эндометриоза [82], [90].
Уровень убедительности рекомендаций А уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: назначение МГТ возможно при наличии миомы матки небольших размеров (с межмышечным или субсерозным расположением) при условии проведения ультразвукового исследования матки и придатков не реже 1 раза в 6 месяцев на фоне МГТ. При обнаружении роста/увеличения количества или изменения структуры миоматозных узлов МГТ необходимо отменить [90] [91].
Пациенткам с эндометриозом/аденомиозом в анамнезе в качестве МГТ показана комбинированная эстроген-гестагенная терапия или тиболон, в том числе после гистерэктомии [92].
Отягощенный семейный анамнез по раку молочной железы не является противопоказанием для МГТ и требует дополнительной оценки других факторов риска.
При выявленном носительстве мутаций BRCA1/2 (при отсутствии РМЖ в анамнезе) при назначении МГТ рекомендована консультация врача-онколога и проведение селективного скрининга [75], [93].
-
Не рекомендуется назначение МГТ пациенткам при наличии у них следующих заболеваний/состояний (абсолютные противопоказания):
Кровотечение из половых путей неясного генеза (требуют дообследования и лечения, определение противопоказаний к МГТ или их отсутствие); рак молочной железы (диагностированный, подозреваемый или в анамнезе); диагностированные или подозреваемые эстрогензависимые злокачественные новообразования (эндометрия, яичников, матки); острые и хронические заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации функциональных проб печени), в том числе злокачественные опухоли печени; тромбозы (артериальные и венозные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в том числе тромбоз глубоких вен; тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, ишемические или геморрагические цереброваскулярные нарушения); генетические тромбофилии высокого риска (дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S), антифосфолипидный синдром, наличие миомы матки с субмукозным расположением узла; наличие полипа эндометрия; аллергия к компонентам МГТ; кожная порфирия; прогестагензависимые новообразования (например, менингиома) (для гестагенов) [4], [29], [21], [49], [50], [51], [52], [63], [64], [72], [74], [81], [93], [94], [95].
Уровень убедительности рекомендаций А, уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: При наличии у пациентки миомы матки с субмукозным расположением узла или при наличии полипа эндометрия рекомендовано оперативное лечение (в случае миомы матки с субмукозным расположением узла – гистероскопическая миомэктомия; в случае полипа эндометрия – гистероскопия, раздельное диагностическое выскабливанием или гистерорезектоскопия (полипэктомия)). После получения результатов патологоанатомического исследования рассмотреть вопрос о назначении МГТ.
3.1.1 Режимы и характеристики МГТ
Рекомендуется индивидуальный подбор режима и пути введения препаратов МГТ пациенткам с учетом выраженности симптомов, персонального и семейного анамнеза, стадии репродуктивного старения (по STRAW+10), результатов соответствующих исследований, наличия коморбидных состояний, предпочтений и ожиданий женщины для обеспечения высокой эффективности, безопасности терапии и приверженности к ней [1], [3], [4], [37], [21], [45], [47], [49], [50], [52], [65], [69], [70], [79], [82], [96], [97], [98].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарий: Препараты МГТ, зарегистрированные в Российской Федерации, имеют широкий спектр лекарственных форм, путей и способов их введения, а также обладают благоприятным профилем безопасности и эффективности, в том числе в отношении рисков сердечно-сосудистых событий и ВТЭО [29].
При инициации МГТ целесообразно подбирать минимальную эффективную дозу препарата. По мере увеличения возраста женщины и длительности постменопаузы рекомендуется рассмотреть возможность снижения дозировки.
В перименопаузе используются стандартные и низкие дозы эстрогенов (по АТХ – Эстрогены) в составе МГТ. В постменопаузе используются низкие и ультранизкие дозы эстрогенов в составе МГТ.
У женщин в постменопаузе старше 45 лет низкодозированные и ультранизкодозированные пероральные эстрогены в составе комбинированной монофазной МГТ эффективны для лечения вазомоторных симптомов, при этом имеют более благоприятный профиль безопасности и переносимости в сравнении со стандартными дозами эстрогенов.
В РФ зарегистрированы пероральные препараты МГТ с включением стандартных (2 мг), низких (1 мг) и ультранизких (0,5 мг) доз эстрадиола (по АТХ – Прогестагены и эстрогены в комбинации; Антиандрогены и эстрогены; Прогестагены и эстрогены (для последовательного «календарного» приема); Прогестагены и эстрогены (фиксированное сочетание).
В РФ зарегистрированы трансдермальные формы эстрогенов для МГТ – эстрадиол (по АТХ – Эстрадиол) 0,06% – накожный гель с включением максимальной суточной дозы 3 мг эстрадиола (5,0 г геля), стандартной суточной дозы 1,5 мг эстрадиола (2,5 г геля), низкой суточной дозы #0,75 мг эстрадиола (1,25 г геля); Эстрадиол (по АТХ – Эстрадиол) 0,1% накожный гель с включением максимальной суточной дозы 1,5 мг эстрадиола (1,5 г геля), стандартной суточной дозы 1 мг эстрадиола (1,0 г геля), низкой суточной дозы 0,5 мг эстрадиола (0,5 г геля).
Трансдермальные формы эстрогенов вследствие отсутствия первичной стадии печеночного метаболизма имеют благоприятный профиль безопасности при высоких рисках ВТЭО и ЖКБ [71], [99], [100], [101].
Основная функция гестагена в составе МГТ: защитное действие на эндометрий. Важно учитывать свойства прогестагена в составе МГТ. Микронизированный прогестерон** (МНН: Прогестерон**), дидрогестерон** и ряд других прогестагенов (по АТХ – Гестагены), кроме защитного влияния на эндометрий могут обладать и другими эффектами. Например, дроспиренон в составе комбинации с эстрадиолом (по АТХ – Прогестагены и эстрогены) обладает антиминералокортикоидным и антиандрогенным эффектом, способностью препятствовать задержке жидкости, улучшать ряд метаболических параметров [97], [98]. Микронизированный прогестерон** (МНН: Прогестерон**) и дидрогестерон** в наименьшей степени ассоциированы с повышением риска РМЖ в сравнении с другими гестагенами в составе МГТ [104], [105], [106]. Современная низкодозированная и ультранизкодозированная комбинированная пероральная МГТ с эстрадиолом, который используется в составе МГТ, и гестагенами (дидрогестерон** [71] [107] [108] [109] [99] [110] [111], микронизированный прогестерон** (МНН: Прогестерон**) [71], [101], [107], [108], [109], дроспиренон [112], левоноргестрел и др.) представляется достаточно безопасной в отношении тромботических осложнений [29]. Однако оценка пользы и риска назначения МГТ, выбор лекарственного препарата, его состава, и пути введения должны проводиться индивидуально, с учетом особенностей клинической картины и наличия факторов риска ВТЭО.
В качестве МГТ у женщин в постменопаузе в ряде стран (в том числе в РФ) также используется синтетический стероид тиболон (по АТХ – другие эстрогены). При пероральном приеме препарат метаболизируется с образованием трех активных метаболитов, из которых два обладают эстрогеноподобной активностью, в то время как третий метаболит обладает слабой гестагеноподобной и андрогеноподобной активностью. Эффективность его применения для купирования климактерических симптомов сопоставима с эстрадиолом в составе МГТ (2,5 мг тиболона эквивалентно по действию 1-1,5 мг эстрадиола). Препарат используется для лечения симптомов эстрогенной недостаточности у женщин в постменопаузе (но не ранее чем через 12 месяцев после последней менструации) или сразу после двусторонней овариэктомии, для профилактики и лечения остеопороза при непереносимости или противопоказаниях к применению других лекарственных средств, используемых для профилактики остеопороза, а также может благоприятно влиять на сексуальную функцию у женщин в постменопаузе. Тиболон не оказывает пролиферативной активности в отношении эндометрия и молочных желез, значимого влияния на рост миоматозных узлов [40], [96].
Рекомендуется назначение монотерапии эстрогенами (по АТХ – Эстрогены) в непрерывном режиме женщинам с удаленной маткой, вне зависимости от фазы климактерия, для лечения климактерических симптомов и/или профилактики остеопороза [4], [39], [62], [111]
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: необходимо учитывать показания к гистерэктомии и объем операции (тотальная или субтотальная). Монотерапия эстрогенами показана только при тотальной гистерэктомии. В случае надвлагалищной ампутации матки, а также пациенткам после гистерэктомии по поводу аденомиоза, с распространенным наружным генитальным эндометриозом в анамнезе, показано назначение комбинированной эстроген-гестагенной терапии или тиболона [21], [92], [115]
Используются препараты, содержащие эстрадиол. Пути введения: пероральный (таблетки) и парентеральный (накожный – гели) в непрерывном режиме.
Рекомендуется назначение монотерапии прогестагенами (по АТХ – Гестагены) женщинам в периоде менопаузального перехода для профилактики гиперпластических процессов эндометрия и регуляции менструального цикла [4], [5], [49], [114].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3).
Комментарий: используется микронизированный прогестерон** (МНН: Прогестерон**) в дозе 200-400 мг в сутки; #дидрогестерон** 10-20 мг в сутки [117]. Прогестерон и его производные назначаются на срок не менее 10-15 дней.
#Левоноргестрел в дозе 52 мг в форме внутриматочной терапевтической системы (по АТХ – Пластиковые спирали с гестагенами) имеет показание к использованию в качестве гестагенного компонента МГТ. Применение #левоноргестрела в форме внутриматочной терапевтической системы (по АТХ – Пластиковые спирали с гестагенами) в период менопаузального перехода возможно у женщин, нуждающихся в контрацепции, а также при наличии обильных маточных кровотечений, не связанных с органической патологией матки [69].
Рекомендуется назначение комбинированной эстроген-гестагенной терапии (по АТХ – Прогестагены и эстрогены в комбинации; Антиандрогены и эстрогены; Прогестагены и эстрогены (для последовательного «календарного» приема); Прогестагены и эстрогены (фиксированное сочетание)) в циклическом режиме женщинам с интактной маткой в перименопаузе, через 6 месяцев после последней менструации, для лечения климактерических симптомов и профилактики постменопаузального остеопороза [31], [36], [39], [48], [49], [50], [51], [65], [83], [119], [120].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: По согласованию с врачом-акушером-гинекологом возможно назначение МГТ не ранее чем через 3 месяца после последней менструации.
Следует информировать женщину о том, что препараты МГТ не обладают контрацептивным эффектом.
В перименопаузе используются стандартные и низкие дозы эстрогенов в составе МГТ.
В РФ зарегистрированы комбинированные формы пероральных препаратов, содержащие стандартную дозу (2 мг) и низкую дозу (1 мг) эстрадиола в сочетании с гестагеном, а также препарат перорального эстрадиола (2 мг).
Для трансдермальной МГТ используется стандартная доза – 1,5 мг эстрадиола 0,06% накожного геля (2,5 г геля); 1,0 мг эстрадиола 0,1% накожного геля (1,0 г геля) (применяется согласно инструкции к препарату).
При назначении трансдермального пути введения эстрогенов в качестве гестагенного компонента используются микронизированный прогестерон** (МНН: Прогестерон**) (по АТХ – Гестагены) (перорально или вагинально) в дозе 200-300 мг в сутки; дидрогестерон** (по АТХ – Гестагены) перорально 10-20 мг в сутки в зависимости от ИМТ. Прогестерон и его производные назначаются на срок не менее 10-14 дней.
Рекомендуется назначение комбинированной эстроген-гестагенной терапии (по АТХ – Прогестагены и эстрогены в комбинации; Антиандрогены и эстрогены; Прогестагены и эстрогены (для последовательного «календарного» приема); Прогестагены и эстрогены (фиксированное сочетание)) в циклическом режиме женщинам с ПНЯ (спонтанной или хирургической, вследствие химио- или лучевой терапии) с интактной маткой для лечения климактерических симптомов и профилактики остеопороза [3], [41], [50], [65], [78], [120], [121], [122], [123], [124].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: При назначении терапии пациенткам с ПНЯ учитывают предпочтения пациентки относительно пути и способа введения препарата, а также необходимость контрацепции. Рекомендуется назначение эстроген-гестагенной терапии в циклическом режиме женщинам с ПНЯ для лечения климактерических симптомов, улучшения качества жизни, профилактики остеопороза и других возраст-ассоциированных заболеваний как минимум до возраста естественной менопаузы – 50-51 года. При длительном применении ЗГТ при ПНЯ есть возможность перехода на непрерывную монофазную терапию при необходимости.
При ПНЯ в качестве эстрогенного компонента заместительной терапии препаратами половых гормонов возможно назначать трансдермальные или пероральные формы эстрогенов в стандартных или, при необходимости (недостаточное купирование симптомов), высоких дозах [27], [123].
Трансдермальные формы эстрогенов (по АТХ – Эстрадиол) включают 0,06% накожный гель в суточной дозе 1,5-2,25 мг эстрадиола (эстрадиола гемигидрата), максимально до 3,0 мг (2,5-3,75 г геля, максимально до 5,0 г в сутки) или 0,1% накожный гель в суточной дозе 1,0-1,5 мг эстрадиола (эстрадиола гемигидрата) (1,0-1,5 г геля).
Пероральные формы эстрогенов включают эстрадиол в суточной дозе 2 мг (по АТХ – Прогестагены и эстрогены в комбинации); Прогестагены и эстрогены (для последовательного «календарного» приема); Прогестагены и эстрогены (фиксированное сочетание).
В качестве гестагенного компонента возможно использовать (микронизированный) #прогестерон** (МНН – прогестерон**) (по АТХ – Гестагены) в дозе 200-400 мг/сут (перорально или вагинально) или #дидрогестерон** перорально в дозе 10-20 мг/сут на срок 12-14 дней во вторую фазу менструального цикла для профилактики гиперпластических процессов эндометрия [41, 69, 75, 83].
Возможно использование пероральных фиксированных сочетаний прогестагенов и эстрогенов (по АТХ – Прогестагены и эстрогены в комбинации); Прогестагены и эстрогены (для последовательного «календарного» приема); Прогестагены и эстрогены (фиксированое сочетание)): 2 мг эстрадиола с 10 мг дидрогестерона** или 2 мг эстрадиола с 150 мкг левоноргестрела в сутки в циклическом режиме [65], [78].
Рекомендуется назначение монофазной комбинированной низкодозированной эстроген-гестагенной терапии (по АТХ – Прогестагены и эстрогены в комбинации; Прогестагены и эстрогены (для последовательного «календарного» приема); Прогестагены и эстрогены (фиксированное сочетание)) в непрерывном режиме женщинам с интактной маткой в постменопаузе для лечения климактерических симптомов и профилактики постменопаузального остеопороза [4], [40], [44], [48], [49], [47], [51], [64], [83], [123], [124].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: Непрерывный монофазный режим МГТ назначается не ранее чем через 12 месяцев после последней менструации. Для пероральной МГТ используется низкая доза эстрогена – 1 мг эстрадиола. В РФ зарегистрированы следующие комбинированные формы пероральных препаратов: эстрадиол 1 мг/дидрогестерон 5 мг; эстрадиола 1 мг/дроспиренон 2 мг.
Для трансдермальной МГТ в ранней постменопаузе используется доза – 1,5 мг эстрадиола 0,06% накожного геля (2,5 г геля); 1 мг эстрадиола 0,1% накожного геля (1 г геля), с последующим снижением дозы через 3-5 лет применения [69], [98].
По согласованию с врачом-акушером-гинекологом возможно назначение МГТ, начиная с 0,75 мг эстрадиола 0,06% накожного геля (1,25 г геля) или 0,5 мг эстрадиола 0,1% накожного геля (0,5 г геля) с индивидуальной коррекцией дозы (при необходимости).
При назначении трансдермального пути введения эстрогенов в качестве гестагенного компонента дополнительно используются микронизированный прогестерон** (МНН: Прогестерон**) (перорально или вагинально) в дозе 100 мг в сутки (при повышении дозы эстрогенов – 200 мг в сутки); дидрогестерон** 10 мг в сутки (при повышении дозы эстрогенов – 20 мг в сутки); внутриматочная система с левоноргестрелом (ВМС-ЛНГ) 52 мг (по АТХ – Пластиковые спирали с гестагенами); прогестерон** (гель вагинальный) – 90 мг (1 аппликатор) 2 раза в неделю.
Переход на монофазный комбинированный режим МГТ при применении циклической комбинированной МГТ возможен в следующих случаях:
- Через 1-2 года приема низкодозированной МГТ в циклическом режиме при возрасте женщины на момент начала терапии старше 50 лет.
- По достижении пациенткой среднего возраста менопаузы (51-52 года), при начале использования МГТ до 50 лет.
- При изменении характера менструальноподобной реакции: скудные мажущие выделения/полное отсутствие в течение более 2-х последовательных циклов.
- При желании пациентки прекратить менструальноподобную реакцию после приема низкодозированной циклической МГТ в течение не менее 12 месяцев (во избежание прорывных кровотечений) [115].
Рекомендуется назначение монофазной комбинированной ультранизкодозированной эстроген-гестагенной терапии (по АТХ – Прогестагены и эстрогены в комбинации; Прогестагены и эстрогены (для последовательного «календарного» приема); Прогестагены и эстрогены (фиксированное сочетание)) в непрерывном режиме женщинам с интактной маткой в постменопаузе для лечения климактерических симптомов [4], [40], [44], [48], [49], [51].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: Для пероральной МГТ женщинам в постменопаузе возможно использовать ультранизкую дозу эстрогена – 0,5 мг эстрадиола в составе препарата. В РФ зарегистрированы следующие комбинированные формы пероральных препаратов: эстрадиол 0,5 мг/дидрогестерон 2,5 мг; эстрадиола 0,5мг/дроспиренон 0,25мг.
Рекомендуется при назначении МГТ пациенткам с сердечно-сосудистыми и метаболическими заболеваниями пользоваться Российскими критериями приемлемости с целью минимизации рисков и определения категории безопасности МГТ, а также выбора режима и дозы препаратов [29] (см. приложение В)
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: МГТ (как пероральная, так и трансдермальная) может быть назначена при варикозном расширении вен нижних конечностей, при курении (с учетом совокупности всех факторов риска), а также при условии контроля АД с помощью антигипертензивных препаратов. МГТ положительно влияет на липидный профиль у женщин в пери- и постменопаузе. Своевременно начатая МГТ может снизить риск развития СД 2 типа на 30%.
При выявлении/подозрении на наличие факторов сердечно-сосудистого риска, сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний пациентке должна быть рекомендована консультация врача терапевтического профиля.
Рекомендуется отдавать предпочтение трансдермальному пути введения препаратов эстрогенов у женщин с климактерическими симптомами при наличии заболеваний желудочно-кишечного тракта, связанных с нарушением всасываемости [98].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Не рекомендуется назначать препараты тестостерона (по АТХ – Производные 3-оксоандростена) для лечения женщин с когнитивными, сердечно-сосудистыми и метаболическими нарушениями [4], [21], [128].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарий: В РФ препараты тестостерона для лечения климактерических симптомов не зарегистрированы. Согласно данным систематического обзора и мета-анализа РКИ 2019 года препараты тестостерона могут быть эффективны для лечения женщин в постменопаузе, у которых после биопсихосоциальной оценки диагностировано снижение сексуального влечения. Эффективность в отношении улучшения общего самочувствия, скелетно-мышечного и когнитивного здоровья, а также показатели безопасности требуют дальнейшего изучения [128].
Не рекомендуется накладывать произвольные ограничения на длительность МГТ при наличии показаний и отсутствии противопоказаний к ее применению [3], [4], [40], [44], [48], [75].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: Решение о продолжении МГТ принимается совместно пациенткой (хорошо информированной) и ее врачом, с учетом конкретных целей лечения и объективной оценки текущих индивидуальных преимуществ и рисков терапии.
Нет никаких причин накладывать жесткие ограничения на продолжительность МГТ. Данные наиболее важных РКИ свидетельствуют в поддержку безопасности терапии, по крайней мере, в течение 5 лет у здоровых женщин, начавших ее до возраста 60 лет [105].
Эксперты NAMS в 2015 г. (и 2022г) опубликовали заявление о возможном продолжении использования МГТ в минимальной эффективной дозе у женщин в возрасте ˃65 лет для лечения персистирующих приливов при условии, что пациентка получила подробную информацию о возможных рисках и находится под тщательным врачебным наблюдением [75].
Нет окончательного решения, каким образом лучше прекращать прием МГТ: постепенно или резко. У некоторых женщин ультранизкая доза гормонального препарата способна поддерживать общее благополучие и адекватное купирование симптомов, поэтому они предпочитают получать такое лечение до момента их полного завершения.
3.1.2 Локальная гормональная терапия
В РФ для вагинального применения зарегистрированы препараты эстриола (по АТХ Природные и олусинтетические эстрогены (G03CA)) в форме свечей, крема или геля в различных дозах: стандартной 0,5 мг, низкой 0,2 мг и ультранизкой 0,05 и 0,03 мг. Препараты с содержанием низкой и ультранизкой дозы эстриола представлены как в виде монотерапии, так и в сочетании с лактобактериями (по АТХ – Другие антисептики и противомикробные препараты для лечения гинекологических заболеваний (G01AX)).
Рекомендовано назначение локальной гормонотерапии, содержащей стандартную дозу эстриола (по АТХ – Природные и полусинтетические эстрогены (G03CA)) 0,5 мг, женщинам в перименопаузе и постменопаузе для купирования проявлений генитоуринарного менопаузального синдрома [129], [130], [131], [132], [133], [134], [135].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1a).
Комментарий: Локальная (вагинальная) терапия эстриолом предпочтительна для женщин с жалобами на сухость влагалища, диспареунию или дискомфорт при половой жизни, связанный с этим состоянием. Эффективность локального эстриола 0.5 мг в лечении ГУМС/ВВА доказана в ходе РКИ и систематических обзоров [127], [128], [129]. В начале лечения препараты назначают ежедневно в терапевтической дозе 0.5 мг в течение 2-4 недель (терапия насыщения), по мере улучшения – 2 раза в неделю длительно (поддерживающая терапия) (см. таблицу 4 приложения А3). Лечение ГУМС рассматривается как долговременная терапия, так как ограничений для перерывов и возобновления приема этих препаратов нет. Симптомы ГУМС и выраженность атрофических изменений мочеполового тракта имеют прогрессирующее течение и возобновляются через 1-3 месяца после прекращения гормональной терапии. Эстриол интравагинально не имеет возрастных ограничений и может быть назначен женщинам старше 60 лет. В зависимости от тяжести симптомов гормональные препараты могут использоваться совместно с лубрикантами. Следует учесть для пациенток, принимающих системную МГТ, что она может быть недостаточно эффективна для купирования симптомов ГУМС, и это может потребовать дополнительного назначения локальной терапии эстрогенами. Длительные когортные исследования со сроком наблюдения от 7 до 18 лет, данные РКИ при сроке наблюдения до 52 недель показывают отсутствие влияния локальных эстрогенов на эндометрий, поэтому не требуется дополнительного использования прогестагенов [129].
Локальная гормональная терапия эстрогенами эффективна для профилактики рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей, возникающих в постменопаузе на фоне атрофических изменений урогенитального тракта [131], [132]. Применение локальных эстрогенов может давать положительный эффект в отношении симптомов гиперактивного мочевого пузыря [133].
Рекомендовано назначение локальной гормонотерапии, содержащей низкую дозу эстриола 0,2 мг в комбинации с лиофилизированной культурой лактобактерий и 2,0 мг прогестерона (по АТХ – Прочие препараты, применяемые в гинекологии); содержащей ультранизкую дозу эстриола 0,05 мг (по АТХ – Эстриол); ультранизкую дозу эстриола 0,03 мг в комбинации с лиофилизированной культурой лактобактерий (по АТХ – Прочие препараты, применяемые в гинекологии), женщинам при эстрогендефицитных состояниях/постменопаузе для купирования симптомов вульвовагинальной атрофии [136], [137], [138], [139], [140], [141], [142], [143], [144], [145] [146].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2a).
Комментарий: Плацебо – контролируемые и сравнительные исследования показали эффективность локальных препаратов, содержащих низкую и ультранизкую дозы эстриола (в комбинации с лиофилизированной культурой лактобактерий или без нее) для коррекции симптомов вульвовагинальной атрофии и поддержания здоровой экосистемы влагалища.
3.2 Негормональное лечение
3.2.1. К негормональным медикаментозным методам лечения менопаузальных симптомов относятся:
СИОЗС, СИОЗСН, препараты цимицифуги (МНН: Цимицифуги кистевидной корневищ с корнями экстракт), бета-аланина, полипептидов эпифиза (МНН: Полипептиды шишковидной железы [эпифиза] крупного рогатого скота) [2], [4], [21], [44], [48], [49], [70], [117], [145], [146], [147], [148], [149], [150], [151], [153], [154], [155], [156], [157], [158], [159], [160], [161], [162], [163], [164], [167], [168], [169], [170].
Рекомендуется применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) женщинам с климактерическим синдромом, имеющих противопоказания к МГТ, в том числе пациенткам с гормонозависимыми злокачественными новообразованиями, или не желающих использовать МГТ, с целью купирования вазомоторных и психоэмоциональных симптомов и улучшения сна [2], [117], [146], [147], [150], [151], [152], [153], [155], [156], [157], [158], [159].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарий: к препаратам, которые достоверно облегчают вазомоторные симптомы и улучшают сон, относятся СИОЗС и СИОЗСН. Однако, В РФ СИОЗС и СИОЗСН не имеют зарегистрированных показаний к применению при климактерическом синдроме.
К СИОЗС относятся препараты #пароксетин** (используемые дозы 10-20 мг/сут) [150], [156, 195], #циталопрам (используемые дозы 10-20 мг/сут) [148], [170, 195], #эсциталопрам (используемые дозы 10-20 мг/сут) [149] и #флуоксетин** (используемые дозы 20 мг/сут [170, 195]). К СИОЗСН – #венлафаксин (используемые дозы 75 (37,5-150) мг/сут) [157],[158, 195].
У женщин, перенесших рак молочной железы и получающих тамоксифен**, следует отдавать предпочтение #венлафаксину, #эсциталопраму или #циталопраму [148], [149], [158] и избегать применения #пароксетина, #флуоксетина и #сертралина** из-за влияния на метаболизм тамоксифена** [195].
СИОЗС не влияют на активность ингибиторов ароматазы и могут безопасно использоваться у женщин, получающих данные препараты.
Длительность терапии СИОЗС и СИОЗСН составляет 3-6 месяцев. Вопрос о продолжении терапии решается индивидуально.
С целью минимизации побочных эффектов СИОЗС и СИОЗСН лечение начинают с минимальных доз с постепенным увеличением. Отмена препарата также должна проводиться с постепенным снижением дозы в течение не менее чем 2 недель во избежание появления симптомов отмены [160].
Рекомендуется применение лекарственных препаратов цимицифуги кистевидной корневищ с корнями экстракт (по АТХ – Прочие препараты, применяемые в гинекологии) женщинам при наличии у них противопоказаний к МГТ или иных факторов, препятствующих ее назначению, для терапии вазомоторных симптомов легкой и средней степени тяжести [2], [171], [172].
Уровень убедительности рекомендаций B (
Неприменимо
Специфических профилактических мероприятий в отношении пациенток в пери- и постменопаузе не разработано. Неспецифическая профилактика подразумевает физическую активность, правильное питание и ведение здорового образа жизни.
Рекомендуются регулярные физические упражнения женщинам в пери- и постменопаузе для улучшения качества жизни, снижения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и общей смертности [201], [202].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарий: Оптимальные физические нагрузки составляют как минимум 150 минут аэробных упражнений средней интенсивности или 75 минут высокой интенсивности в неделю, возможно сочетание упражнение средней и высокой интенсивности. При выборе интенсивности аэробной активности необходимо учитывать физическое состояние и возраст женщины. Кроме того, рекомендовано прохождение не менее 10 000 шагов в сутки. У физически активных лиц улучшается метаболический профиль, сохраняются мышечная масса (профилактика саркопении) и сила, когнитивные способности и качество жизни. Заболевания сердца, инсульт, переломы и некоторые онкологические заболевания, например, рак молочной железы и рак толстой кишки, встречаются гораздо реже [201], [203].
Рекомендуется снижение массы тела женщинам в пери- и постменопаузе при наличии избыточной массы тела или ожирения для снижения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и общей смертности [201], [202], [203], [204].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарий: у женщин вазомоторные симптомы увеличиваются по частоте и интенсивности параллельно повышению ИМТ. Снижение массы тела приводит к облегчению вазомоторных симптомов. У женщин, начиная с периода менопаузального перехода, происходит прибавка массы тела и перераспределение жировой ткани с преимущественным накоплением висцерального жира, что приводит к возникновению инсулинорезистентности и развитию метаболического синдрома. Снижение массы тела лишь на 5-10% достаточно для коррекции многих нарушений, ассоциированных с нарушениями углеводного обмена (НТГ, СД 2 типа). При неэффективности применяемых стратегий необходимо вести пациентку согласно клиническим рекомендациям «Ожирение».
Рекомендуется следовать принципам здорового питания женщинам в пери- и постменопаузе для снижения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и общей смертности [201], [200], [204], [205].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: Основные компоненты здорового питания: несколько порций в день фруктов и овощей, цельных злаков, рыба дважды в неделю и низкое общее потребление жиров, рекомендуется отдавать предпочтение оливковому маслу. Потребление соли должно быть ограничено, а дневное количество алкоголя не должно превышать 20 г.
Рекомендуется отказаться от курения женщинам в пери- и постменопаузе для снижения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и общей смертности [201], [206].
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарий: Доказано более раннее наступление менопаузы у курящих женщин. Результаты крупномасштабных исследований показывают, что даже незначительное/умеренное, но длительное курение, значимо коррелирует с внезапной кардиальной смертью у женщин (в 2 раза выше по сравнению с некурящими сверстницами); риск внезапной кардиальной смерти возрастает на 8% в течение каждых 5-ти лет курения).
Рекомендуется женщинам в пери- и постменопаузе следовать принципам, способствующим сохранению когнитивной функции в старшем возрасте [207], [208].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: Существует три главных подхода для сохранения когнитивной функции: - улучшение состояния головного мозга за счет профилактики и лечения артериальной гипертензии, сахарного диабета 2 типа, дислипидемии, ожирения и отказа от курения; - повышение когнитивного резерва с помощью различных видов досуга, стимулирующих познавательную деятельность, и высокой социальной активности; - профилактика патологических изменений, характерных для болезни Альцгеймера, которая включает регулярные физические занятия, применение методик по формированию стрессоустойчивости.
МГТ, начатая в среднем возрасте, способствует снижению риска болезни Альцгеймера и деменции. Необходим новый стиль взаимоотношений врач – пациент, при котором врач становится советчиком, а пациентка должна взять ответственность за свое собственное здоровье.
Рекомендуется мониторирование эффективности лечения и выявление нежелательных эффектов женщинам в пери- и постменопаузе, принимающим МГТ, через 1-2 месяца после начала лечения. Далее каждые 6 месяцев в течение первого года терапии, затем 1 раз в год [3], [4].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: Наблюдение за пациентками, принимающими системную МГТ, включает: ультразвуковое исследование органов малого таза комплексное (трансвагинальное и трансабдоминальное) (не реже 1 раза в год; для пациенток с миомой матки не реже 1 раза в 6 месяцев); маммографию в двух проекциях с оценкой по шкале BI-RADS и ACR в возрасте после 40 лет и УЗИ молочных желез в возрасте до 40 лет с оценкой по шкале BI-RADS ежегодно; анализ крови биохимический общетерапевтический: (исследование уровня глюкозы в крови/гликированного гемоглобина в крови натощак, общего белка в крови, общего и прямого билирубина в крови, креатинина в крови) и анализ крови для оценки нарушений липидного обмена биохимический (исследование уровня холестерина крови, холестерина липопротеинов низкой плотности в крови, уровня холестерина липопротеинов высокой плотности в крови, триглицеридов в крови); общий (клинический) анализ крови; исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови (по показаниям); коагулограмму (ориентировочное исследование системы гемостаза – по показаниям); исследование уровня 25-ОН витамина D в крови (по показаниям); определение полиморфизма G20210A протромбина в гене фактора II свертывания крови и молекулярно-генетическое исследование мутации G1691A в гене фактора V (мутация Лейдена в V факторе свертывания) (по показаниям); рентгеноденситометрию поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА) (по показаниям).
Пациентки, принимающие только локальную гормонотерапию, проходят обследование согласно Приказу Министерства здравоохранения Российской Федерации от 20.10.2020 № 1130н "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю ‘акушерство и гинекология,’
Рекомендуется женщинам, принимающим МГТ, ежегодно оценивать соотношение польза/риск для решения вопроса о продолжении МГТ [21], [82], [209], [210].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарий: Потенциальная связь между использованием МГТ и раком молочной железы является спорной. Данные, полученные в исследовании WHI (Women’s Health Initiative) не показали повышения риска РМЖ у женщин, впервые применяющих МГТ в течение 5-7 лет после начала терапии. Согласно результатам WHI, повышенный риск РМЖ существует в случае применении определенной комбинации эстрогенов с синтетическим прогестагеном (КЭЭ и МПА) более 5 лет. При этом скорректированный относительный риск (на другие факторы риска) не является статистически значимым. Фактический риск РМЖ на фоне МГТ низок и оценивается как в менее чем 0,1% в год или <1 случая на 1000 женщин-лет среди пользователей МГТ, что ниже, чем риск, связанный с эндогенными факторами, такими как повышенная плотность молочных желез или таких факторов, как ожирение, гиподинамия и потребление алкоголя. Согласно данным ряда исследований, МГТ, содержащее микронизированный прогестерон (МНН: Прогестерон**) или дидрогестерон** не повышает риски РМЖ [21], [104], [105], [106], [211].
Результаты клинических исследований указывают, что риск развития рака молочной железы зависит от продолжительности МГТ, ее состава, возраста начала терапии, наличия сопутствующих факторов риска (избыточный вес и ожирение, курение, прием алкоголя и т.д.) [104], [105], [210], [212], [213], [214], [215], [216], [217]. При этом по данным РКИ применение МГТ не сопровождается повышением смертности от рака молочной железы [218].
Стационарное лечение не предусмотрено.
