Ph-негативные миелопролиферативные новообразования

РазработчикАссоциация содействия развитию гематологии, трансфузиологии и трансплантации костного мозга "Национальное гематологическое общество"

МКБ-10D45: Полицитемия истинная, D47.1: Хроническая миелопролиферативная болезнь, D47.3: Эссенциальная (геморрагическая) тромбоцитемия, D47.4: , D75.1: Вторичная полицитемия

Год утверждения2025

Пересмотр не позднее2027

Возрастная категорияВзрослые

СтатусДействует

Ссылка на оригиналhttps://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/120_2

Первичный миелофиброз (ПМФ), истинная полицитемия (ИП) и эссенциальная тромбоцитемии (ЭТ) – группа гетерогенных заболеваний системы кроветворения, известных под общим названием «Ph – негативные миелопролиферативные новообразования» (МПН) [1-5]. МПН представляют собой клональные заболевания, возникающие на уровне стволовой кроветворной клетки, характеризуются пролиферацией одной или более клеточной линии миелопоэза в костном мозге с признаками сохранной терминальной дифференцировки, сопровождаются изменением показателей периферической крови [1–6].

Истинная полицитемия (ИП) — клональное МПН, которое характеризуется пролиферацией эритроидного, гранулоцитарного, мегакариоцитарного ростков миелопоэза с преимущественной пролиферацией эритроидного ростка кроветворения (панмиелоз), увеличением количества эритроцитов и повышением концентрации гемоглобина, тромбоцитозом, лейкоцитозом в крови (панцитоз), независимостью эритропоэза от нормальных механизмов цитокиновой регуляции. Почти все больные являются носителями мутации V617F в гене JAK2 или другой функционально сходной мутации.

Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) — клональное МПН с неконтролируемой пролиферацией мегакариоцитов, характеризуется повышенным числом крупных и гигантских мегакариоцитов в костном мозге, тромбоцитозом в крови (>450×10⁹/л), высоким риском тромбозов и/или кровотечений.

Первичный миелофиброз (ПМФ) - морфологический термин, который характеризует фиброз стромы костного мозга с вытеснением элементов гемопоэза. Выделяют миелофиброз первичный (ПМФ) и возникший в результате прогрессирования/трансформации ИП или ЭТ. Первичный миелофиброз возникает de novo, характеризуется клональной пролиферацией стволовых клеток, аномальной экспрессией цитокинов, фиброзом костного мозга, гепатоспленомегалией вследствие экстрамедуллярного гемопоэза, симптомами опухолевой интоксикации, кахексией, лейкоэритробластозом (состояние, которое характеризуется лейкоцитозом, сдвигом лейкоцитарной формулы до бластных клеток, появлением в крови эритробластов), прогрессированием с исходом в острый миелоидный лейкоз, невысокой выживаемостью. Вторичный миелофиброз возникает при прогрессировании/трансформации ИП или ЭТ.

Миелопролиферативное новообразование неклассифицированное (МПНн). Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения 5 издания (ВОЗ) 2024 г. [6], данный диагноз следует использовать при наличии клинических, лабораторных и гистологических (по трепанобиоптату костного мозга) признаков МПН, не соответствующих какой-либо определенной нозологической форме классических Ph-негативных МПН. Чаще всего эту категорию используют на ранних стадиях заболевания (манифестация) при расхождении между клиническими, лабораторными и морфологическими данными; на стадии фиброза стромы костного мозга/остеосклероза при исключении миелодиспластических синдромов или заболевания из группы МДС/МПН с фиброзом стромы; в фазе акселерации (10-19%) бластных клеток в костном мозге или крови; бластном кризе (БК) установленного ранее МПН; в случаях сочетания МПН с воспалительными, метаболическими или опухолевыми заболеваниями, маскирующими основные признаки той или иной нозологической формы. МПНн не диагностируется при малом для диагностики объеме трепанобиоптата костного мозга, отсутствии предоставленных врачами анамнестических, клинических, лабораторных данных, проведении предшествующей терапии цитостатическими препаратами или колониестимулирующими факторами, наличии реарранжировок генов PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, выявлении химерного гена BCR::ABL1 [6].

Этиология МПН до сих пор не установлена. Ведущей гипотезой является многоэтапность возникновения заболевания, при которой предрасположенность к нему реализуется под воздействием внешних факторов, повреждающих геном нормальной клетки и приводящих к возникновению клона с накоплением дальнейших генетических событий, что сопровождается клональной эволюцией [5, 6].

Мутации в гене JAK2 возникают на уровне гемопоэтических стволовых клеток (клетки-предшественники) [7]. Мутация в 14 экзоне гена JAK2 (JAK2 V617F) выявляется более чем у 90% пациентов с ИП и у 60% с ЭТ или МФ [8, 9]. Мутации в 12 экзоне гена JAK2 были описаны у 2–3% пациентов с ИП, причем ведущим морфологическим признаком является пролиферация эритроидного ростка [10].

Мутации в гене, кодирующем рецептор тромбопоэтина (MPL W515L/K), наблюдаются примерно у 5–8% всех пациентов с МФ и у 1–4% с ЭТ [11].

Мутации в 9 экзоне гена CALR наблюдаются примерно у 20–35% всех пациентов с ЭТ и МФ, что составляет 60–80% случаев JAK2/MPL-негативных ЭТ и МФ [11-13]. Наиболее частыми вариантами мутаций в гене CALR являются делеции 52 пар оснований (тип 1) и вставки 5 пар оснований (тип 2). Отмечено, что мутации в гене CALR 1-го типа чаще встречаются у пациентов с ПМФ, а мутации в гене CALR 2-го типа преимущественно связаны с ЭТ [14].

Мутации в генах, которые участвуют в передаче сигнала (CBL и LNK/SH2B3), модификации хроматина (TET2, EZH2, IDH1/2, ASXL1 и DNM3TA), сплайсинге РНК (SF3B1, SRSF2 и U2AF1) и супрессии опухолей (ген TP53) также могут быть выявлены у пациентов с МПН [15].

Тройной негативный вариант, предполагающий отсутствие мутаций в генах JAK2, CALR, MPL, встречается примерно у 10% пациентов с ПМФ и является прогностически неблагоприятным [15].

У больных ПМФ с мутациями в гене CALR показатели общей выживаемости (ОВ) лучше, в сравнении с пациентами, у которых определяются мутации JAK2 V617F или MPL W515L/K. Медиана выживаемости была значительно выше у пациентов с мутацией типа 1, чем с типом 2 [14]. Медиана ОВ составила 18 лет у пациентов с мутациями в гене CALR, 9 лет - с мутацией JAK2 V617F или мутацией MPL W515L/K, 3 года – у больных с тройным негативным статусом [17]. В многофакторном анализе, с поправкой на возраст, мутации в гене CALR сохранили свою значимость по сравнению с мутацией JAK2 V617F (р = 0,019) или тройным негативным статусом (р <0,001). Десятилетняя кумулятивная частота прогрессирования с развитием БК также была ниже (9%) у пациентов с мутациями в гене CALR по сравнению с 19% у больных с мутацией JAK2 V617F, 17% - с мутацией MPL W515L/K и 34% - с тройным негативным заболеванием [17]. У больных ПМФ с мутациями в гене MPL отмечается низкий уровень гемоглобина при постановке диагноза и высокий риск развития трансфузионной зависимости [18].

Мутации в генах ASXL1, EZH2, SRSF2, TP53, IDH1, IDH2, U2AF1 считаются мутациями высокого молекулярного риска, связаны с худшей ОВ и выживаемостью без БК [19]. Мутации в генах ASXL1, EZH2, SRSF2, U2AF1, RAS определяют прогноз в отношении ОВ, тогда как мутации в генах ASXL1, SRSF2, TET2, TP53, IDH1/2 являются предикторами риска БК у пациентов с ПМФ [18]. Медиана ОВ у пациентов с хотя бы одной мутацией в прогностически значимых генах (ASXL1, EZH2, SRSF2, IDH1, IDH2) по сравнению с больными, у которых мутации не определяются ни в одном из этих генов, составила 81 против 148 месяцев (р <0,0001) [20]. Однако изолированные мутации в гене ASXL1 сохраняли свою прогностическую значимость после учета факторов прогноза, включенных в индексы IPSS, DIPSS, DIPSS plus. На показатели ОВ и выживаемости без лейкоза оказывает влияние число выявленных мутаций. Медиана ОВ составила 3 года у пациентов с двумя или более мутациями высокого молекулярного риска по сравнению с 7 и 12 годами у больных с одной мутацией и без мутаций соответственно. Выживаемость без лейкоза была равна 7, 11 лет и 27 лет соответственно [21].

У пациентов с пост-ИП и пост-ЭТ МФ прогностическое значение мутаций в генах ASXL1, EZH2, SRSF2, TP53, IDH1, IDH2, U2AF1, за исключением мутации в гене SRSF2, не установлено [22].

ИП с мутацией в экзоне 12 JAK2 характеризуется более высокой концентрацией гемоглобина, а также низким числом тромбоцитов, лейкоцитов ко времени постановки диагноза по сравнению с ИП с мутацией JAK2 V617F. Риски тромботических осложнений, прогрессирования с развитием пост-ИП МФ, БК не зависят от молекулярного статуса пациента. Однако число летальных исходов значительно выше у пациентов с мутацией JAK2 V617F [23].

ЭТ с мутациями в гене CALR характеризуется более молодым возрастом, преобладанием мужчин, высоким количеством тромбоцитов, низкой концентрацией гемоглобина, меньшим числом лейкоцитов и меньшим риском развития тромботических осложнений, чем ЭТ с мутацией в гене JAK2. В то же время наличие мутаций в гене MPL может быть связано с высоким риском трансформации в пост-ЭТ МФ. У больных ЭТ с мутациями в гене CALR по сравнению с мутациями в гене MPL отмечается низкий риск тромботических осложнений, при аналогичных уровнях гемоглобина, количестве лейкоцитов и тромбоцитов. Мутации в гене CALR не влияют на риск тромботических осложнений, показатели ОВ, прогрессирование заболевания с развитием пост-ЭТ МФ или БК [24].

Широкое использование NGS (секвенирование нового поколения) позволило выявить неблагоприятные мутации в ряде генов у пациентов с ИП и ЭТ, связанные с повышенным риском прогрессирования заболевания с развитием БК [25]. У пациентов с ИП наличие хотя бы одной мутации в генах ASXL1, SRSF2, IDH2 было ассоциировано с худшей ОВ и выживаемостью без МФ, но не оказывало существенного влияния на показатели ОВ без БК [26]. У пациентов с ЭТ мутации в генах SH2B3, IDH2, U2AF1, SF3B1, EZH2, TP53 были идентифицированы как значимые прогностически неблагоприятные факторы в отношении ОВ, выживаемости без МФ и БК. Развитие пост-ЭТ МФ чаще наблюдалось у пациентов с мутациями в генах SF3B1 и IDH1/2, хотя постоянно высокое или стабильное увеличение аллельной нагрузки JAK2 V617F на фоне циторедуктивной терапии было самым значимым предвестником прогрессирования с развитием вторичного МФ [27].

В ряде исследований сообщается о росте заболеваемости МПН за последнее десятилетие, которое связывают не только с постоянным совершенствованием критериев диагностики и классификации этих заболеваний. Однако многие исследования выполнены с учетом данных, полученных до 2008 г., и основаны на более ранних подходах к диагностике МПН [28, 29].

Общая стандартизованная заболеваемость основными Ph-негативными МПН в Швеции была равна 4,45 (4,34 – 4,56), ИП – 1,48 (1,42 -1,54), ЭТ 1,6 (1,53- 1,66), ПМФ 0,52 (0,48 – 0,56); в Австралии 2,3 (2,25- 2,35), ИП 0,90 (0,87 – 0,94), ЭТ 0,95 (0,92 – 0,98), ПМФ 0,45 (0,42 – 0,47); в Канаде 2,72 (2,63 – 2,78), ИП 0,44 (0,41 – 0,47), ЭТ 1,16 (1,11 – 1,21), ПМФ 0,8 (0,76 – 0,84); в Беларуси 1,96 (1,86–2,07), ИП — 0,93 (0,86–1,01), ЭТ — 0,63 (0,57–0,70), ПМФ — 0,40 (0,36–0,45) на 100 000 населения [29-33]. Грубые показатели заболеваемости в Санкт-Петербурге при ИП составили 0,83 (0,50 – 1,15), ЭТ 1,00 (0,60 – 2,10), ПМФ 1,01 (0,65 – 1,35) [33].

Представленные различия в заболеваемости вероятнее всего связаны с недостатками первичной диагностики и отсутствием единой системы учета, а не различной распространенностью заболеваний

D45 Полицитемия истинная

D47.1 Хроническая миелопролиферативная болезнь

D47.3 Эссенциальная (геморрагическая) тромбоцитемия

D47.4 Остеомиелофиброз

D75.1 Вторичная полицитемия

В соответствии с классификацией ВОЗ 5 изд. 2024 г. группа МПН объединяет восемь нозологически очерченных форм заболеваний:

1) хронический миелоидный лейкоз BCR::ABL1+;

2) хронический нейтрофильный лейкоз;

3) истинная полицитемия;

4) эссенциальная тромбоцитемия;

5) первичный миелофиброз (префиброзная стадия и фиброзная стадия);

6) хронический эозинофильный лейкоз;

7) ювенильный миеломоноцитарный лейкоз;

8) МПН неклассифицированное [6].

Клиническая картина истинной полицитемии

Для ИП характерно наличие двух основных синдромов – плеторического и миелопролиферативного.

Плеторический синдром (от «плетора» – полнокровие) характеризуется увеличением массы циркулирующих эритроцитов, что приводит к появлению жалоб на головокружение, головные боли, ухудшение зрения, кожный зуд, приступы стенокардии. При осмотре кожа и видимые слизистые оболочки с красно-синюшным оттенком. Положительный симптом Купермана - изменён цвет мягкого нёба при сохранении обычной окраски твердого нёба. Сосудистые осложнения – артериальные и венозные тромбозы любой локализации. Микрососудистые осложнения – «мушки перед глазами», транзиторная ишемическая атака, эритромелалгия (приступы покраснения пальцев рук и ног, которые сопровождаются болью и жжением.

Миелопролиферативный синдром обусловлен гиперплазией трех ростков кроветворения. Проявляется кожным зудом, потливостью, слабостью, повышенной температурой тела, болей в костях. Повышенный распад гранулоцитов сопровождается нарушением обмена уратов, что проявляется мочекислым диатезом, образованием камней в почках, подагрой, подагрической полиартралгией. Спленомегалия (реже – гепатомегалия) может быть обусловлена увеличением секвестрирующей функции селезенки. Характерен панцитоз в крови [37].

Клиническая картина эссенциальной тромбоцитемии

У больных ЭТ могут наблюдаться общего характера: утомляемость, снижение концентрации внимания. Микроциркуляторные осложнения проявляются болезненными покраснениями в области пальцев рук и ног, отеком и жжением (эритромелалгия). Нарушения микроциркуляции головного мозга (транзиторные ишемические атаки) представляют собой периодические преходящие нарушения зрения, речи (дизартрия) или походки, головную боль, нарушение ясности сознания, головокружения или мигрень. Тромбоэмболия – наиболее распространенное и опасное осложнение при ЭТ, выражающееся в тромбозах венозной и артериальной систем, в частности, крупных сосудов брюшной полости (воротной вены и ее ветвей, селезеночной и брыжеечных вен), вен нижних конечностей, коронарных артерий, артерий головного мозга. Геморрагические осложнения – кровотечения. Во время беременности отмечается повышенная частота спонтанных невынашиваний беременности, плацентарных инфарктов с последующим нарушением роста и гибелью плода [1, 2, 3, 35-37].

Клиническая картина первичного миелофиброза

Фазы ПМФ

В клиническом течении ПМФ выделяют фазы, отражающие степень прогрессирования заболевания: хроническая фаза, фаза акселерации, терминальная фаза бластной трансформации, или бластный криз. Хроническая фаза является начальной стадией ПМФ и диагностируется у большинства (>90%) впервые выявленных пациентов. Наиболее характерными признаками являются изменения клинического анализа крови (лейкоэритробластоз, постепенный сдвиг в нейтрофильном и эритроидном рядах до молодых форм с наличием промежуточных форм созревания), увеличение размеров печени и селезенки, наличие симптомов опухолевой интоксикации (лихорадка, потеря массы тела, профузные ночные поты). Фаза акселерации диагностируется при наличии 10–19% бластных клеток в костном мозге или периферической крови [84]. БК является терминальной стадией развития патологического процесса при ПМФ. Диагностическим критерием БК при ПМФ является наличие в периферической крови или в костном мозге не менее 20% бластных клеток [84].

Стадии ПМФ

В классификации ВОЗ 5 изд. 20224 г. выделяют префиброзную/раннюю и фиброзную стадии ПМФ. Дифференциальную диагностику следует проводить на основании гистологического исследования трепанобиоптата костного мозга, лабораторных характеристик, клинических данных. Префиброзная стадия характеризуется гиперклеточностью костного мозга с расширением гранулоцитарного ростка, пролиферацией мегакариоцитарного ростка с атипией, нарушением гистотопографии и структуры мегакариоцитов, отсутствием или минимальным ретикулиновым фиброзом (MF-0/MF-1 по Европейской системе градации). Префиброзная стадия ПМФ отвечает основным критериям классификации ВОЗ, но лейкоэритробластоз, спленомегалия и анемия чаще всего отсутствуют. В клинической практике появление анемии, повышение числа лейкоцитов или концентрации ЛДГ в сыворотке должны насторожить врача и заставить пересмотреть диагноз. Фиброзная стадия морфологически характеризуется ретикулиновым, коллагеновым фиброзом костного мозга (MF-2/MF-3 по Европейской системе градации), редукцией эритроидного ростка, выраженной атипией элементов мегакариоцитопоэза. Клиническая картина характеризуется спленомегалией, анемией, повышением активности ЛДГ, лейкоэритробластозом в гемограмме, появлением каплевидных эритроцитов [85].

Клиническая картина

Клиническая картина при ПМФ характеризуется многообразием проявлений. Начальный период болезни у большинства пациентов на протяжении ряда лет может протекать бессимптомно. Нередко заболевание обнаруживают неожиданно при исследовании общего анализа крови во время профилактического осмотра или по поводу сопутствующей патологии. Клинические проявления ПМФ не являются патогномоничными и складываются из нескольких синдромов [1, 2, 3, 35-37]:

синдром опухолевой интоксикации — прогрессирующая слабость, не соответствующая степени анемии, снижение аппетита, потеря массы тела, потливость, субфебрильная температура, боль в костях, суставах, зуд кожи, ухудшение течения сопутствующих заболеваний;

синдром опухолевой пролиферации — боль и чувство тяжести в левом подреберье, связанное с увеличением селезенки, гепатомегалия. При длительном течении заболевания у больных могут также развиваться очаги экстрамедуллярного кроветворения в других органах и тканях (лимфатические узлы, легкие, плевра, брюшина, спинной и головной мозг, кожа, мягкие ткани конечностей), обусловливая клинические проявления, связанные с поражением этих органов;

анемический синдром — общая слабость, одышка, снижение переносимости физической нагрузки, бледность кожи и слизистых оболочек, тахикардия, артериальная гипотензия, ухудшение течения сердечно-сосудистых заболеваний;

тромботические осложнения — тромбозы и тромбоэмболии сосудов разных органов и тканей, тромбофлебиты периферических сосудов, инфаркт миокарда, нарушения мозгового кровообращения, которые при бессимптомном течении ПМФ служат поводом к обследованию;

синдром инфекционных осложнений — развитие оппортунистических инфекций или более тяжелое течение обычных инфекционных заболеваний;
геморрагический синдром — кровоточивость при минимальных травмах или спонтанные петехиальные либо синячковые кровоизлияния. Причиной кровоточивости может быть тромбоцитопения на фоне фиброза костного мозга, гипертромбоцитоз и вторичный дефицит фактора Виллебранда, коагулопатия вследствие нарушения функции печени и развития портальной гипертензии;
клинические проявления, обусловленные компрессией органов, за счет выраженной спленомегалии, гепатомегалии;
портальная гипертензия (выделяют следующие причины печеночных блоков: пресинусоидальный тромботический блок, синусоидальная обструкция, постсинусоидальный блок по типу синдрома Бадда—Киари).

Трансформация истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии в миелофиброз

Клинически трансформация ИП и ЭТ в МФ проявляется снижением числа клеточных элементов крови (часто наблюдается анемия), появлением левого сдвига гранулоцитарного ростка и эритрокариоцитов в гемограмме, увеличением селезенки, что обусловлено появлением экстрамедуллярного миелопоэза. Морфологически имеется сходство между пост-ИП МФ и ПМФ. К отличительным признакам пост-ИП МФ следует отнести редкость формирования плотных кластеров мегакариоцитов, отсутствие уродливых гиперхромных/атипичных форм и гиперсегментацию ядер преимущественно разрозненно расположенных мегакариоцитов среди ретикулиновой и коллагеновой стромы. Клетки с нарушениями ядерно-цитоплазматического соотношения с крупными гиперхромными гиполобулярными ядрами (с незрелой морфологией) немногочисленны [82].

К прогрессированию/трансформации ИП следует относить:

появление МДС-подобных морфологических признаков (возможна трансформация в МДС);
появление нейтрофилеза (по типу хронического нейтрофильного лейкоза);
появление выраженного моноцитоза и МДС/МПН-подобных признаков (по типу хронического миеломоноцитарного лейкоза) [82].

Прогноз

В целом прогноз у больных ИП благоприятный, зависит от характера и тяжести тромботических осложнений, времени до трансформации в постполицитемический миелофиброз (пост-ИП МФ) или прогрессирования заболевания с исходом в БК / острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). Согласно данным ВОЗ, 10-летняя выживаемость больных ИП составляет более 75%. Риск трансформации в ОМЛ равен 5%, риск развития миелофиброза составляет менее 10% [6]. Причинами смерти больных ИП могут быть тромбозы, геморрагические, инфекционные осложнения, нарушения функции внутренних органов, частота которых существенно увеличивается при развитии пост-ИП МФ или трансформации в ОМЛ [39].

Стратификация риска тромботических осложнений при ИП

Стратификация риска у больных ИП в первую очередь предназначена для оценки вероятности тромботических осложнений, вносящих наибольший вклад в смертность и инвалидизацию. Возраст старше 60 лет, тромбозы в анамнезе, сердечно-сосудистые факторы риска (курение, артериальная гипертензия, сахарный диабет, дислипидемия, избыточная масса тела, гиподинамия) являются основными критериями для отнесения больных ИП к группам низкого (0 факторов риска), промежуточного (1 фактор риска — сердечно-сосудистые факторы риска) или высокого риска (1–2 фактора риска — возраст старше 60 лет и/или тромбозы в анамнезе независимо от наличия сердечно-сосудистых факторов риска) [40].

Гипертромбоцитоз (>1000×10⁹/л) является фактором риска геморрагических осложнений из-за развития приобретенного синдрома Виллебранда [41].

Критерии установления диагноза/состояния: на основании:

1) анамнестических данных,

2) физикального обследования,

3) лабораторных исследований,

4) инструментального обследования и др.

Рекомендуется при обследовании пациентов с подозрением на ИП использовать критерии диагностики ВОЗ 5 изд. 2024 г. для повышения точности диагностики [6].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии:

Большие критерии:

· уровень гемоглобина более 165 г/л у мужчин и 160 г/л у женщин, или гематокрит более 49% у мужчин и более 48% у женщин, или увеличение массы циркулирующих эритроцитов более 25% от расчетных значений;

· гиперклеточный костный мозг за счет расширения трех ростков миелопоэза, включающего расширение эритроидного ростка, гранулоцитарного ростка, пролиферацию мегакариоцитов, представленных плеоморфными и зрелыми формами;

· мутация гена JAK2 в экзоне 14 (JAK2 V617F) или в экзоне 12

Малый критерий:

· уровень эритропоэтина крови (ЭПО) ниже референсных значений.

Диагноз ИП устанавливается при наличии трех больших критериев или первых двух больших и малого критериев.

Рекомендуется при обследовании пациентов с подозрением на ЭТ использовать критерии диагностики ВОЗ 2022 г. для повышения точности диагностики [6].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии:

Большие критерии:

· уровень тромбоцитов более 450×10⁹/л;

·пролиферация мегакариоцитарного ростка с увеличением количества крупных и гигантских мегакариоцитов с гиперлобулярными ядрами; отсутствие значительного расширения или омоложения нейтрофильного гранулопоэза; очень редко – незначительное увеличение степени ретикулинового фиброза;

· несоответствие критериям ВОЗ для BCR::ABL1-позитивного хронического миелолейкоза, истинной полицитемии, первичного миелофиброза или иных миелоидных неоплазий;

· наличие мутации JAK2V617F, CALR или MPL.

Малый критерий:

· при отсутствии мутации JAK2, CALR или MPL, наличие клонального маркера или отсутствие доказательств для реактивного тромбоцитоза.

Диагноз является достоверным при наличии всех четырех больших критериев или первых трех больших и малого критериев.

Рекомендуется при обследовании пациентов с подозрением на ПМФ использовать критерии диагностики ВОЗ 2024 г. для повышения точности диагностики [6].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии:

Критерии для установления префиброзной и фиброзной стадии ПМФ различаются.

Префиброзная стадия ПМФ

Большие критерии:

· Пролиферация мегакариоцитов с атипией¹ без ретикулинового фиброза более 1 стадии (MF-0 или MF-1), сопровождающаяся повышенной клеточностью костного мозга, пролиферацией гранулоцитарного ростка и часто сниженным эритропоэзом.

·Несоответствие критериям ВОЗ для диагностики ХМЛ, ИП, ЭТ, МДС или других миелопролиферативных новообразований².

· Обнаружение мутаций в JAK2, CALR или MPL, при отсутствии этих мутаций наличие других клональных маркеров (ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/2, SRSF2, SF3B1), или отсутствие ретикулинового фиброза малой степени (степень MF-1) реактивной природы (инфекции, аутоиммунные заболевания, состояния хронического воспаления, волосатоклеточный лейкоз или другие лимфопролиферативные новообразования, метастазы опухолей или хронические интоксикации)³.

Малые критерии:

а) анемия, не связанная с сопутствующими заболеваниями;

б) лейкоцитоз ≥11×10⁹/л;

в) увеличение размеров селезенки, определяемое пальпаторно и/или с помощью визуализации;

г) повышение активности ЛДГ выше нормы.

Для установления диагноза «префиброзная стадия ПМФ» требуется наличие всех трех больших критериев и по меньшей мере одного малого критерия, подтвержденного в двух последовательных определениях.

Рекомендуется при обследовании пациентов с подозрением на пост-ИП МФ, пост-ЭТ МФ использовать критерии диагностики ВОЗ 2024 г. для повышения точности диагностики [6].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии:

Обязательные критерии:

·первично диагностированная ЭТ или ИП согласно критериям ВОЗ;

· фиброз костного мозга MF-2–3 по Европейской системе градации.

Дополнительные критерии:

·анемия или снижение концентрации гемоглобина ≥20 г/л от исходной;

·лейкоцитоз и эритробластоз в периферической крови;

· увеличение размеров селезенки (селезенка выступает >5 см из-под нижнего края реберной дуги);

· повышение активности ЛДГ в сыворотке;

· появление конституциональных симптомов.

Для установления диагноза пост-ИП МФ или пост-ЭТ МФ необходимо наличие двух обязательных и как минимум двух дополнительных критериев.

________________________________________________________________________

¹От малых до крупных мегакариоцитов с незрелой морфологией – нарушенным ядерно-цитоплазматическим соотношением, атипичными гиперхромными гиполобулярными/уродливыми ядрами, с формированием рыхлых и плотных кластеров.

² Исключение ИП основано на уровнях гемоглобина и гематокрита. Определение массы циркулирующих эритроцитов не требуется. Нет BCR-ABL1. Нет дизэритропоэза и дизгранулопоэза.

³Пациенты с заболеваниями, приводящими к реактивному миелофибозу.

Фиброзная стадия ПМФ

Большие критерии:

·пролиферация мегакариоцитов с признаками атипии в сочетании с ретикулиновым и/или коллагеновым фиброзом степени 2 или 3 (MF-2 или MF-3);

· несоответствие критериям ВОЗ для диагностики ЭТ, ИП, ХМЛ, МДС или других миелопролиферативных новообразований;

· обнаружение мутаций в генах JAK2, CALR или MPL, при отсутствии этих мутаций наличие других клональных маркеров (ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/2, SRSF2, SF3B1) или отсутствие ретикулинового фиброза низкой степени (степень MF-1) реактивной природы (инфекции, аутоиммунные заболевания, состояния хронического воспаления, волосатоклеточный лейкоз или другие лимфопролиферативные новообразования, метастазы опухолей или хронические интоксикации).

Малые критерии:

а) анемия, не связанная с сопутствующими заболеваниями;

б) лейкоцитоз ≥11×10⁹/л;

в) увеличение размеров селезенки, определяемое пальпаторно и/или с помощью визуализации;

г) повышение активности ЛДГ выше нормы;

д) лейкоэритробластоз.

Для верификации диагноза фиброзной стадии ПМФ требуется наличие всех трех больших критериев и по крайней мере одного малого критерия, подтвержденного в двух последовательных определениях.

Рекомендуется при обследовании пациентов с подозрением на пост-ИП МФ/пост-ЭТ МФ использовать критерии диагностики ВОЗ 2024 г. для повышения точности диагностики [6].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии:

Большие критерии:

·Первично диагностированная согласно критериям ВОЗ ЭТ или ИП;

· Фиброз костного мозга MF-2 или MF-3 (оценка по шкале 0–3) или 3–4 (оценка по шкале 0–4).

Малые критерии:

а) анемия или снижение уровня гемоглобина более чем на 20 г/л;

б) лейкоэритробластоз;

в) увеличение размеров селезенки (пальпируемая селезенка более 5 см от края реберной дуги) или появление спленомегалии;

г) повышение активности ЛДГ выше нормы;

д) симптомы опухолевой интоксикации: потеря более 10% веса за 6 месяцев, ночная потливость, необъяснимая лихорадка (>37,5°С).

Диагноз пост-ИП МФ и пост-ЭТ МФ может быть установлен при наличии двух больших и не менее двух малых критериев.

Рекомендуется проводить сбор анамнеза и жалоб при заболеваниях органов кроветворения и крови всем пациентам с подозрением и предварительным диагнозом Ph-негативное МПН в момент первичного обращения с целью уточнения таких характеристик как национальность, семейный анамнез, тромбозы в анамнезе, курение, сопутствующие заболевания с целью определения необходимости проведения дополнительных диагностических мероприятий [4, 5, 37, 71, 100].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется заполнять опросник МПН10 (Приложение Г) при первичном обращении, а затем еженедельно после установления диагноза всем пациентам с диагнозом Ph-негативное МПН с целью контроля конституциональных симптомов [133-135].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии:

Мониторинг симптомов и качества жизни у больных МПН следует проводить с использованием стандартизованных опросников [133]. Опросник МПН10 является одним из наиболее простых и удобных в клинической практике инструментов для оценки специфических симптомов у больных МПН и мониторинга течения заболевания [133-135]. Опросник МПН10 позволяет оценить степень тяжести 10 симптомов, чаще всего встречающихся у этой категории пациентов: слабости, быстрого наполнения желудка во время еды, неприятных ощущений (дискомфорта) в животе, вялости (снижения активности), проблем с концентрацией внимания, ночной потливости, кожного зуда, болей в костях, повышения температуры тела и непреднамеренного снижения массы тела. Симптомы оцениваются пациентом по 10-балльной шкале: 0 — нет симптома, 10 — максимальная степень тяжести симптома, которую можно себе представить (Приложение Г1). Максимальный уровень слабости оценивается за прошедшие 24 часа; максимальный уровень быстрого наполнения желудка во время еды, неприятных ощущений (дискомфорта) в животе, вялости (снижения активности), проблем с концентрацией внимания, ночной потливости, кожного зуда, болей в костях, повышения температуры тела — за прошедшую неделю; максимальный уровень непреднамеренного снижения массы тела — за последние 6 мес. Обработка данных по опроснику МПН10 предполагает наряду с анализом информации о степени тяжести каждого из 10 симптомов по 10-балльной шкале расчет общего результата оценки симптомов в виде среднего балла их выраженности. Диапазон значений общего результата оценки симптомов — от 0 до 100 баллов (чем выше балл, тем больше общая степень тяжести всех симптомов). Опросник должен использоваться при оценке клинического ответа на терапию. Его следует применять до начала терапии и регулярно в процессе лечения [133, 134]. Ответом на лечение считается снижение общего балла опросника МПН10 на ≥50% [135]. Использование информации, полученной напрямую от больного, при анализе симптомов заболевания и оценке их динамики в процессе лечения способствует реализации пациент-ориентированного подхода.

Опросник должен использоваться для оценки клинического ответа на терапию (Приложение Г1).

Рекомендуется проведение визуального осмотра терапевтического, пальпации терапевтической, аускультации терапевтической при каждом обращении всем пациентам с подозрением, предварительным диагнозом, установленным диагнозом Ph-негативное МПН с целью выявления конкретного патологического процесса, вызвавшего нарушение нормальной жизнедеятельности [4, 37, 71, 100].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: физикальное обследование включает оценку окраски кожи, видимых слизистых оболочек, осмотр кожи нижних конечностей (пигментация, трофические расстройства, отеки, геморрагии), пальпацию печени и селезенки, оценку состояния легких, сердца, ЖКТ, почек.

Рекомендуется проводить общий (клинический) анализ крови (с дифференциальным подсчетом клеток крови, исследованием морфологии, определением СОЭ), просмотр мазка крови для анализа аномалий морфологии эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов, всем пациентам с подозрением и предварительным диагнозом Ph-негативное МПН с целью первичной диагностики основного заболевания, определения прогностических параметров, определения объема дополнительного обследования [4, 5, 20, 37].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств –5)

Комментарии: исследование следует выполнять на момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в три месяца или чаще в соответствии с уровнем тромбоцитов, лейкоцитов, гемоглобина.

Рекомендуется исследовать уровень эритропоэтина крови у пациентов с уровнем гемоглобина более 165 г/л у мужчин и 160 г/л у женщин, или гематокритом более 49% у мужчин и более 48% у женщин для верификации диагноза, а также при наблюдении – в случае развития анемии с целью дифференциальной диагностики, определения прогноза, выбора тактики терапии [5-7, 20].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: исследование уровня ЭПО крови является малым диагностическим критерием при установлении диагноза ИП.

Рекомендуется пациентам с МПН с уровнем гемоглобина ниже референсных значений выполнять комплекс исследований для диагностики нарушений обмена железа (исследование уровня ферритина в крови, исследование уровня железа сыворотки крови, исследование уровня трансферрина сыворотки крови, исследование железосвязывающей способности сыворотки) для уточнения характера анемии и определения тактики лечения [5, 20, 37].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при МПН, в частности ПМФ, анемия может носить смешанный генез (анемия хронических заболеваний и железодефицитная). Исследование обмена железа позволит определить ведущую причину анемического синдрома и назначить патогенетическую терапию. При наблюдении исследование обмена железа следует проводить при развитии анемии, снижении уровня гемоглобина на 20 г/л от исходного уровня, при появлении клинических признаков тканевого дефицита железа.

Рекомендуется исследование уровня фолиевой кислоты в сыворотке крови, определение уровня витамина B12 (цианокобаламин) в крови для уточнения характера анемии и определения тактики лечения [5, 20, 37].

Рекомендуется Молекулярно-генетическое исследование мутации в гене V617F (замена 617-ой аминокислоты с валина на фенилаланин) JAK2 (янус тирозин-киназа второго типа) в крови, Молекулярно-генетическое исследование маркеров Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (мутации в генах Jak2, MPL и CALR) для верификации диагноза [6-13, 20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: выявление мутации JAK2V617F с высокой степенью вероятности позволяет установить диагноз ИП у пациентов с соответствующей клинической картиной; выявление мутаций JAK2V617F, MPLW515L/K, в экзоне 9 гена CALR с высокой степенью вероятности позволяет установить диагноз ПМФ или ЭТ у пациентов с соответствующей клинической картиной. Молекулярно–генетическое исследование позволяет провести дифференциальную диагностику как в группе МПН, так и между МПН и вторичными эритроцитозом, тромбоцитозом, миелофиброзом. Однако в 13-17% случаев МПН не выявляются «драйверные» мутации

Рекомендуется всем пациентам с подозрением на МПН определение экспрессии мРНК BCR-ABLp210 (количественное), определение экспрессии мРНК BCR-ABLp190 (количественное) для дифференциальной диагностики Ph-негативных МПН с ХМЛ [5-10, 20].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется всем пациентам с подозрением и предварительным диагнозом Ph-негативное МПН выполнение коагулограммы (ориентировочное исследование системы гемостаза) (определение тромбинового времени в крови, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), исследование уровня фибриногена в крови, определение активности антитромбина III в крови, исследование уровня протеина C в крови, определение активности протеина S в крови, определение концентрации Д-димера в крови, исследование агрегации тромбоцитов) для оценки риска тромботических и геморрагических осложнений [3, 37, 48, 49, 71, 100].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: у пациентов с Ph-негативными МПН высокий риск как тромботических, так и геморрагических осложнений. Коагулограмму (ориентировочное исследование системы гемостаза) выполняют на момент установления диагноза, далее – по клиническим показаниям.

Рекомендуется всем пациентам с подозрением и предварительным диагнозом Ph-негативное МПН исследование уровня мочевой кислоты в крови, определение активности лактатдегидрогеназы в крови, исследование уровня С-реактивного белка в сыворотке крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, определение активности лактатдегидрогеназы в крови с целью верификации диагноза, диагностики сопутствующей патологии, оценки функции печени [4, 5, 20].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: уровень активности ЛДГ сыворотки крови является малым диагностическим критерием ПМФ. Анализ крови биохимический общетерапевтический выполняют на момент установления диагноза, не реже 1 раза в 6 месяцев при наблюдении, не реже 1 раза в три месяца при циторедуктивной терапии.

Рекомендуется молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене JAK2 в крови методом секвенирования (мутации в 12 экзоне гена JAK2) пациентам с уровнем гемоглобина более 165 г/л у мужчин и 160 г/л у женщин, или гематокритом более 49% у мужчин и более 48% у женщин при отрицательных результатах молекулярно–генетического исследования маркеров Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (мутации в генах Jak2, MPL и CALR) для верификации диагноза ИП [6-14, 17, 20].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: мутации 12 экзона гена JAK2V617F выявляются в 2-5% наблюдений при ИП.

Рекомендуется молекулярно-генетическое исследование мутаций в генах ASXL1, EZH2, TET2, SRSF2, SF3B1 в крови, молекулярно–генетическое исследование мутаций в гене IDH1 в биопсийном (операционном) материале, молекулярно–генетическое исследование мутаций в гене IDH2 в биопсийном (операционном) материале у пациентов Ph-негативными МПН при отрицательном результате молекулярно–генетического исследования маркеров Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (мутации в генах Jak2, MPL и CALR) для верификации диагноза, для решения вопроса о проведении алло-ТГСК при ПМФ [9, 10, 89, 90].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: выявление мутаций в генах ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/2, SRSF2, SF3B1 у больных Ph-негативными МПН при отсутствии драйверных мутаций позволяет доказать клональность и является основанием применения большого диагностического критерия [9]. Наличие мутаций в генах ASXL1, EZH2, IDH1/2, SRSF2 у больных ПМФ определяет высокий риск прогрессирования, короткую общую выживаемость.

Рекомендуется цитогенетическое исследование (кариотип) костного мозга у пациентов с нетипичной клинической, морфологической картиной заболевания, при отсутствии мутаций генов JAK2, CALR, MPL; всем кандидатам на алло-ТГСК с целью оценки цитогенетических факторов неблагоприятного прогноза [5-20].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Частота выявления хромосомных аберраций до 10% на момент постановки диагноза. Выявление хромосомных аберраций при стандартном цитогенетическом исследовании является неблагоприятным прогностическим критерием при определении степени риска согласно индексу DIPSS+ (Приложение Г). Тактика ведения пациентов с МПН базируется на определении прогностической группы.

Рекомендуется всем пациентам перед проведением инвазивных процедур, перед госпитализацией, по клиническим показаниям в группах риска для выявления гемотрансмиссивных инфекций [5, 37, 108]:

определение антител к бледной трепонеме (Treponema pallidum) иммуноферментным методом (ИФА) в крови) или определение антител к бледной трепонеме (Treponema pallidum) в нетрепонемных тестах (RPR, РМП) (качественное и полуколичественное исследование) в сыворотке крови;

антитела к ВИЧ (Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови; Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови;

исследования на вирусные гепатиты В и С – определение антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови и определение антигена вируса гепатита C (Hepatitis C virus) в крови.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется всем пациентам с предварительным диагнозом МПН получение гистологического препарата костного мозга (трепанобиопсия гребня подвздошной кости) с патологоанатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением иммуногистохимических методов для выявления ретикулиновых и коллагеновых волокон для установления диагноза, проведения дифференциальной диагностики в группе Ph-негативных МПН [6, 20, 37].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: гистологическое исследование костного мозга на момент диагностики следует выполнять всем пациентам с пороговым уровнем гемоглобина и гематокрита, что позволяет исключить ЭТ и ПМФ. Гистологическое исследование костного мозга введено в большие критерии диагностики ПМФ в классификации ВОЗ.

При наблюдении исследование выполняется по клиническим показаниям (констатация прогрессии или ремиссии заболевания).

Рекомендуется ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), ультразвуковое исследование почек и надпочечников, ультразвуковое исследование лимфатических узлов (одна анатомическая зона) всем пациентам для определения сопутствующей патологии, оценки степени гепатомегалии и спленомегалии [4-6, 20, 37].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: на момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в год и дополнительно по показаниям.

Рекомендуется дуплексное сканирование нижней полой вены и вен портальной системы пациентам с МПН при подозрении на тромбоз воротной вены, ветвей воротной вены, селезеночной вены, верхней брыжеечной вены для выявления признаков тромбоза сосудов портальной системы [119].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: исследование позволяет выявить как прямые, так и косвенные признаки тромбоза сосудов портальной системы, своевременно поставить диагноз и определить лечебную тактику. В случае острого тромбоза необходима госпитализация в гематологическое отделение.

Рекомендуется пациентам с МПН при остром болевом синдроме в левом подреберье, при подозрении на инфаркт селезенки, при состоявшемся тромбозе в системе портальных вен (обнаруженном при ультразвуковом исследовании) компьютерная томография органов брюшной полости с двойным контрастированием, или магнитно-резонансная томография органов брюшной полости с внутривенным контрастированием, для определения объема селезенки, оценки состояния сосудов брюшной полости [1, 5].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: острые хирургические патологии брюшной полости крайне опасны и требуют срочного хирургического вмешательства. Тромбоз сосудов портальной системы различают полный и частичный, а также острую и хроническую форму. Острая форма может проявляться ишемией и инфарктом кишечника вследствие распространения тромба на мезентериальные сосуды. Хроническая форма чаще бессимптомная в силу включения компенсаторных механизмов, таких как дилатация печеночной артерии и развитие сети коллатералей. Проявлениями хронического тромбоза могут быть кровотечения из желудочно-кишечного тракта как следствие портальной гипертензии и билиопатия. В таких случаях необходимо рассмотреть вопрос о хирургическом лечении (спленэктомия, наложение портокавального анастомоза, эндоскопическое лигирование варикозных расширений пищевода).

Рекомендуется всем пациентам с портальной гипертензией вследствие массивной спленомегалии и/или тромбоза в системе портальных сосудов проведение эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) с оценкой вен пищевода для выявления варикозно-расширенных вен в пищеводе и желудке, выявления портальной гипертензионной васкуло- и гастропатии [62, 105].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: у данной категории пациентов высокий риск кровотечений из варикозно–расширенных вен пищевода и желудка. При отсутствии риска кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода ЭГДС выполняют не реже 1 раза в год. В случае наличия риска кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода исследование выполняют не реже 1 раза в 3 месяца.

Рекомендуется пациентам с МПН с цефалгическим синдромом для определения сопутствующей патологии проведение дуплексного сканирования брахиоцефальных артерий с цветным допплеровским картированием кровотока с целью определения риска тромбоза в системе церебральных артерий, риска ТИА и ОНМК [66, 67, 125].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Рекомендуется оценка риска тромботических осложнений и смерти от сердечно–сосудистых осложнений, для выявления противопоказаний к лечению гидроксикарбамидом**, руксолитинибом**, анагрелидом [1, 5, 20, 37].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Выявление факторов риска развития сердечно-сосудистой патологии у пациентов с МПН позволяет своевременно выделить группу пациентов, требующих активного наблюдения и проведения профилактической гемокорректирующей терапии в сочетании со специфической циторедуктивной терапией.

Рекомендуется применять стратификацию риска у пациентов с ИП для оценки вероятности тромботических осложнений, привносящих наибольший вклад в структуру смертности и инвалидизации, обусловленную заболеванием, а также шкалу для определения прогноза [49, 68, 71, 73].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –4)

Комментарии: по результатам исследований наиболее устойчивыми факторами риска для тромботических осложнений при ИП являются возраст старше 60 лет и наличие тромбозов в анамнезе. При этом целесообразно также учитывать общие факторы риска для сердечно-сосудистых, тромботических и геморрагических осложнений (Приложение Г2). Для оценки индивидуального прогноза целесообразно использовать индекс, разработанный в 2013 г. (Приложение Г3).

Рекомендуется применять стратификацию риска у пациентов с ЭТ для оценки вероятности артериального тромбоза, обусловливающего инвалидизацию и ограничивающих продолжительность жизни пациентов [43, 67-71].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: на основании международных многоцентровых исследований экспертами ВОЗ был разработан международный прогностический индекс риска развития артериального тромбоза при ЭТ - The International Prognostic Score for ET (IPSET-thrombosis) (Приложение Г4)

Рекомендуется применять стратификацию риска у всех пациентов с ИП для определения индивидуального прогноза пациента для определения тактики терапии [44, 64, 71, 82, 84].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –4)

Комментарии: прогнозирование ОВ базируется на оценке не только клинических, лабораторных, но и молекулярных характеристик. Неблагоприятные мутации выявляются у 2% пациентов с ИП. Новые данные легли в основу разработки Международной прогностической системы с учетом молекулярно – генетических данных для истинной полицитемии (MIPSS-PV) (Приложение Г).

Рекомендуется применять стратификацию риска у всех пациентов с ПМФ для определения индивидуального прогноза пациента для определения тактики терапии [71, 86-90].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –4)

Комментарии: в 2009 г. F. Cervantes et al. предложили Международный индекс оценки прогноза (International Prognostic Scoring System, IPSS), который служит для определения прогноза на момент установления диагноза. Были выявлены следующие факторы, достоверно влияющие на выживаемость пациентов: возраст, уровень гемоглобина, процент бластов в периферической крови и наличие симптомов опухолевой интоксикации. В созданной прогностической системе используется балльная оценка, где каждому из признаков присваивается по одному баллу (Приложение Г5). Разделенные по количеству прогностических баллов группы пациентов статистически значимо различаются по длительности общей выживаемости.

В 2010 г. F. Passamonti et al. система IPSS была модифицирована с помощью присвоения фактору уровня гемоглобина менее 100 г/л двух баллов вместо одного. Также была изменена классификация по группам риска соответственно баллам (Приложение Г6). Новый прогностический индекс Dynamic IPSS (DIPSS) способен предсказывать риск трансформации в любой момент оценки, а не только при установлении диагноза. На прогноз при ПМФ оказывает влияние ряд молекулярных маркеров – это мутации в генах JAK2, MPL, CALR, EZH2, ASXL1, IDH1/2, SRSF2. Перечисленные маркеры включены в Международную мутационную прогностическую шкалу MIPSS

Рекомендуется применять стратификацию риска у всех пациентов с ЭТ для определения индивидуального прогноза пациента для определения тактики терапии [44, 68-70].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –4)

Комментарии: прогнозирование течения ЭТ основано на комплексной оценке клинических, лабораторных, молекулярных данных. Неблагоприятные мутации выявляются в 10% наблюдений при ЭТ. В исследованиях подтверждено независимое прогностически неблагоприятное влияние на показатели выживаемости мутаций в генах SF3B1/SRSF2, возраста >60 лет, мужского пола. Полученная информация легла в основу Международной прогностической системы, учитывающей результаты молекулярно-генетических исследований у пациентов с ЭТ (MIPSS-ET)

3.1 Лечение истинной полицитемии

Цели терапии ИП: предотвращение и лечение тромботических осложнений; контроль симптомов опухолевой интоксикации (снижение массы тела, потливость, лихорадка); сведение к минимуму рисков бластной трансформации и в пост-ИП МФ; предупреждение осложнений в случае беременности, хирургических операций.

Рекомендуется проведение кровопусканий (флеботомий) для поддержания гематокрита в пределах 40-45% для всех пациентов с ИП с целью снижения риска сердечно–сосудистых осложнений [40, 45].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: кровопускание проводят в стерильных условиях, в процедурном кабинете. Противопоказания: шок, коллапс и другие состояния, сопровождающиеся падением АД, анемия, истощение и резко выраженный склероз мозговых сосудов, тромботические и геморрагические события в анамнезе, пожилой возраст. Объем гемоэксфузии зависит от общего состояния больного и в среднем составляет 250–500 мл с последующим восполнением объема циркулирующей крови 0,9% раствором натрия хлорида** либо с предварительной внутривенной капельной инфузией объема жидкости, превышающего планируемый объем кровопускания. Для уменьшения риска и лечения тромбозов на фоне гемоэксфузии возможно внутривенное введение 5000 ЕД гепарина натрия**, в том числе добавление его в инфузию восполняющей жидкости. Кровопускания проводятся через день, пациентам с сопутствующей сердечно-сосудистой и легочной патологией — 2 раза в неделю (либо уменьшают объем крови, удаляемой во время процедуры). Основной целью лечения является поддержание гематокрита в пределах 40–45%. При принятии решения о сеансах кровопусканий концентрацию гемоглобина не учитывают [46]. Альтернативой кровопусканиям является проведение аппаратного эритроцитафереза.

Рекомендуется для всех пациентов с ИП прием #ацетилсалициловой кислоты** (75-300 мг/сут) с целью профилактики тромботических осложнений [36, 41, 71].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств –2)

Комментарии: терапия низкими дозами #ацетилсалициловой кислоты** эффективна для купирования вазомоторных симптомов, связанных с ИП. Вазомоторные симптомы включают головные боли, головокружение, транзиторные неврологические нарушения, появление скотомы, шум в ушах, атипичный дискомфорт в груди, парестезии и эритромелалгию. Эти симптомы обусловлены аномальными взаимодействиями тромбоцитов и эндотелия на малых сосудах. Гистопатологические исследования при эритромелалгии выявили богатые тромбоцитами артериолярные микротромбы с эндотелиальным воспалением и пролиферацией интимы сосудов, сопровождающиеся повышенным потреблением тромбоцитов.

Рекомендуется прием #ацетилсалициловой кислоты** по 75-150 мг 2 раза в день всем пациентам с ИП с сердечно-сосудистыми факторами риска, лейкоцитозом, при неадекватном контроле конституциональных симптомов при однократном приеме препарата для снижения риска тромботических осложнений [49, 71].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется #клопидогрел** (75 мг/сут) для всех пациентов с ИП при непереносимости или противопоказаниях для #ацетилсалициловой кислоты** с целью профилактики тромботических осложнений [1, 2, 48, 49].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется купирование модифицируемых сердечно-сосудистых факторов риска для всех пациентов с ИП с целью снижения риска тромботических осложнений [1, 2, 4].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: отказ от курения, нормализация уровня артериального давления, коррекция гиперхолестеринемии, гипергликемии, нормализация веса, адекватное лечение сердечно-сосудистых заболеваний снижает риск тромботических осложнений.

Рекомендуется назначение аллопуринола** в дозе 100–300 мг/сутки или фебуксостата в дозе 80-120 мг/сут пациентам с ИП при гиперурикемии. Показанием к проведению терапии аллопуринолом** является повышенный уровень мочевой кислоты, в том числе при отсутствии клинической симптоматики [5, 137].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: назначение препаратов проводится под контролем уровня мочевой кислоты в крови в соответствии с инструкцией.

Рекомендуется для пациентов с ИП для устранения кожного зуда (как конституционального симптома МПН) лечение антигистаминными средствами системного действия, анксиолитиками, при неэффективности симптоматической терапии – #интерферон альфа-2b** 1-5 млн МЕ п/к 3-5 р/нед, руксолитиниб**, гидроксикарбамид** [1, 2, 5, 37, 54, 59, 61, 137, 138].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: патогенетического средства для лечения кожного зуда (как конституционального симптома МПН) не существует. Проводится симптоматическая терапия.

Рекомендуется наблюдение, симптоматическая терапия (кровопускания/ЭЦФ, #ацетилсалициловая кислота** 100 мг в день, перорально, длительно) для пациентов с ИП группы низкого риска с целью снижения риска развития тромбогеморрагических осложнений [1, 4, 41, 49, 71, 73].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Рекомендуется медикаментозная терапия для пациентов с ИП группы низкого риска развития тромбогеморрагических осложнений в случаях плохой переносимости кровопусканий/ЭЦФ, частых кровопусканиях (при необходимости проведения гемоэксфузий чаще, чем 1 раз в 3 месяца), признаках прогрессирования болезни (появление конституциональных симптомов, нарастание лейкоцитоза и/или тромбоцитоза), симптоматической или прогрессирующей спленомегалии не обусловленной синдром Бадда - Киари), при тромбоцитозе >1000х10⁹/л [1, 2, 5, 37, 54, 59].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: выбор препарата первой линии определяется возрастом (назначение #интерферона альфа-2b** по 0,5-5 млн МЕ п/к 3-5 раз в неделю, подкожное введение лекарственного препарата, длительно, предпочтительно молодым пациентам [53, 54, 59, 137, 138, 139]); сопутствующей патологией (#интерферон альфа-2b** следует назначать с осторожностью при аутоиммунных заболеваниях, эпилепсии, депрессии, гидроксикарбамид** следует назначать с осторожностью при базалиоме, катаракте); гидроксикарбамид** противопоказан при беременности (за исключением случаев, когда польза превышает потенциальный риск использования препарата), руксолитиниб** зарегистрирован для назначения при резистентности или непереносимости гидроксикарбамида**, возможно назначение по индивидуальным показаниям при резистентности или непереносимости препаратов #интерферона-альфа-2b**, тромботических и/или геморрагических осложнениях, синдроме портальной гипертензии, синдроме Бадда-Киари (Приложение А3, таблица 1) [77].

В настоящее время хорошо известно, что #интерферон альфа-2b** может контролировать уровень гематокрита, размеры селезенки и симптомы опухолевой интоксикации у большинства пациентов с ИП. Терапия #пэгинтерфероном альфа-2b** в дозировке 0,5 мкг/кг (35 мкг/нед) 1 раз в неделю, подкожное введение лекарственного препарата, позволяет получить гематологические ремиссии в 80% наблюдений, а также снижение аллельной нагрузки JAK2V617F (полная молекулярная ремиссия 5-10%) [58, 60, 137, 138, 140]. Однако широкое применение интерферонов ограничивается плохой переносимостью. Побочные эффекты были зарегистрированы у 96% пациентов, 22% прекратили лечение по причине нежелательных явлений.

В клиническом исследовании 3 фазы руксолитиниб** показал преимущество в сравнении с гидроксикарбамидом** у больных ИП с непереносимостью или резистентностью к гидроксикарбамиду** [61, 76, 77]. Контроль гематокрита составляет 60% для руксолитиниба** против 20% для гидроксикарбамида**. Контроль над размерами селезенки и конституциональными симптомами был лучше при использовании руксолитиниба**.

Терапия бусульфаном** эффективна у пациентов с ИП. У 65 пациентов с ИП, у которых заболевание было диагностировано до 60 лет, получавших бусульфан**, медиана выживаемости составила 19 лет. Только у 2 пациентов (3,5%) на терапии только бусульфаном**, развился острый лейкоз. Эти цифры были в пределах базового риска, присущего заболеванию, и ничем не отличаются от тех, которые наблюдаются при терапии гидроксикарбамидом** [63].

Рекомендуется коррекция дозировки руксолитиниба** для лечения пациентов ИП, в случае развития гематологических НЯ с целью купирования осложнений лечения [61, 75].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Приложение А3, таблица 2.

Критерии оценки эффективности и переносимости лечения ИП.

Рекомендуется лечение всех пациентов с ИП продолжать до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект (для контроля симптомов интоксикации, размеров селезенки, профилактики тромботических осложнений, увеличения продолжительности жизни) [1, 2, 5, 37].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: истинная полицитемия является хроническим заболеванием, лечение проводится длительное.

Рекомендуется проводить оценку эффективности и переносимости проводимой терапии у всех пациентов ИП с использованием критериев клинико-гематологического ответа и резистентности/непереносимости гидроксикарбамида** ELN [65].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: тактика ведения пациентов в настоящее время зависит только от клинико-гематологического ответа на терапию. Клиническая значимость цитогенетических, молекулярных, морфологических ответов в настоящее время оценивается в исследованиях (Приложение Г9).

Критерии клинико-гематологического ответа при лечении ИП.

Полный ответ: гематокрит <45% без необходимости гемоэксфузий (эритроцитафереза); тромбоциты ≤400х10⁹/л, лейкоциты ≤10х10⁹/л, нормальные размеры селезенки, нет симптомов заболевания (нарушения микроциркуляции, кожный зуд, головная боль).

Частичный ответ: не соответствует критериям полного ответа, гематокрит <45% без необходимости гемоэксфузий (эритроцитафереза) ИЛИ ответ по трем или более критериям (лейкоциты, тромбоциты, размеры селезенки, симптомы заболевания).

Отсутствие ответа: любой ответ, не соответствующий частичному или полному ответам.

Критерии резистентности и непереносимости гидроксикарбамида**.

1 Необходимость кровопусканий для поддержания гематокрита <45% после 3 месяцев терапии гидроксикарбамидом** ≥2000 мг/день ИЛИ

2 Неконтролируемая миелопролиферация (тромбоциты >400х10⁹/л и лейкоциты >10 х 10⁹/л) после 3 месяцев терапии гидроксикарбамидом** ≥2000 мг/день ИЛИ

3 Невозможность редуцировать массивную спленомегалию (более 10 см ниже реберной дуги при пальпации) на 50% от исходного размера ИЛИ

4. Невозможность облегчить симптомы, вызванные массивной спленомегалией после 3 месяцев терапии гидроксикарбамидом** ≥2000 мг/день ИЛИ

5. АЧН <1,0х10⁹/л или тромбоциты <100х10⁹/л или гемоглобин <10х10⁹/л при минимальной дозе гидроксикарбамида**, необходимой для достижения полного или частичного ответа ИЛИ

6. Язвы на голенях или другая токсичность, опосредованная гидроксикарбамидом** (изменения со стороны кожи и слизистых, гастроинтестинальные симптомы, пневмонит, лихорадка) при любой дозе гидроксикарбамида** [65].

Рекомендуется переход на другую линию терапии в случае неэффективности или непереносимости проводимой терапии [1, 2, 6, 45, 65].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: вопрос о смене терапии решается индивидуально. В случаях удовлетворительной переносимости и отсутствия побочных эффектов первой линии терапии возможна эскалация дозировки препарата.

Рекомендуется возмещение дефицита железа всем пациентам с ИП у которых лабораторными методами подтвержден дефицит железа только в случае наличия выраженных клинических признаков тканевого дефицита железа [37, 64].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: в случае дефицита железа, вызванного кровопусканием/ЭЦФ или анемии, развившейся вследствие кровотечений, в исключительных случаях может рассматриваться необходимость терапии препаратами железа. Данную терапию следует проводить при постоянном тщательном мониторинге общего (клинического) анализа крови.

3.2 Лечение эссенциальной тромбоцитемии

Цели терапии ЭТ: предупреждение тромботических или геморрагических осложнений; минимизация риска прогрессирования заболевания с исходом в пост-ЭТ МФ или бластную трансформацию; контроль симптомов интоксикации; предупреждение осложнений в случае беременности, хирургических манипуляций [1, 2, 5].

Целевой уровень тромбоцитов у пациентов, получающих терапию должен соответствовать нижней границе нормы - 400х10⁹/л [1, 2, 6].

Рекомендуется профилактика сердечно-сосудистых заболеваний для всех пациентов с ЭТ с целью устранения факторов риска тромбозов [2, 5, 68, 73].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется прием #ацетилсалициловой кислоты** по 75-150 мг 1-2 раза в день пациентам с ЭТ с сердечно-сосудистыми факторами риска, лейкоцитозом для снижения риска тромботических осложнений [49, 71].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется #клопидогрел** (75 мг/сут) для всех пациентов с ЭТ при непереносимости или противопоказаниях для #ацетилсалициловой кислоты** с целью профилактики тромботических осложнений [1, 2, 49, 138].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется пациентам с ЭТ проведение плановых хирургических вмешательств и лечения у врача-стоматолога после нормализации числа тромбоцитов с целью снижения риска тромбогеморрагических осложнений [1, 2, 5, 71].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: отмена проводимой терапии #ацетилсалициловой кислотой**, #клопидогрелом** должна проходить заблаговременно (за 5-7 дней до вмешательства в соответствии с фармакокинетикой применяемого препарата) перед оперативными вмешательствами и продолжена после [1, 2, 5].

Рекомендуется наблюдение, при необходимости профилактическое назначение #ацетилсалициловой кислоты** 100 мг 1 раз в день, перорально, для пациентов с ЭТ группы низкого риска тромботических осложнений (Приложение Г4) [1, 2, 37, 49, 71].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: пациентам показано наблюдение, циторедуктивная терапия инициируется в следующих случаях:

· тромбоцитоз (тромбоциты >1000×10⁹ /л);

·перед плановыми хирургическими вмешательствами;

· прогрессирование заболевания (увеличение количества тромбоцитов >300×10⁹ /л за 3 месяца, появление спленомегалии, симптомов общего характера);

· осложнения (тромбоз или кровотечение) [1, 2, 71].

Рекомендуется проведение специфической терапии для пациентов с ЭТ группы промежуточного риска (Приложение Г4, Приложение А3, таблица 3) [1, 2, 6, 71].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется для пациентов младше 60 лет из группы промежуточного риска ЭТ первая линия терапии — наблюдение, #интерферон альфа-2b** в начальной дозе 1-3 млн МЕ подкожно 3 раза в неделю и/или анагрелид и/или #пэгинтерферон альфа-2b** 45-90 мкг/нед (начальная доза составляет 0,5 мкг/кг/нед с повышением при необходимости до 2,0 мкг/кг/нед); вторая линия терапии — гидроксикарбамид** в соответствии с инструкцией к препарату и/или анагрелид в соответствии с инструкцией к препарату [51, 58, 60, 71, 78, 81, 138]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: #интерферон альфа-2b** - начальная доза 1-3 млн МЕ подкожно 3 раза в неделю с возможной коррекцией дозы до 3-10 млн МЕ на введение в дробных дозах, режим введения также выбирается индивидуально с учетом переносимости (ежедневно, через день, пять дней в неделю и пр.) [138] до достижения полного или частичного ответа, продолжение поддерживающей терапии в минимальной дозе достаточной для сохранения достигнутого ответа [78]; #пэгинтерферон альфа-2b** 45-90 мкг/нед [58, 60]

Рекомендуется для пациентов старше 60 лет из группы промежуточного риска ЭТ первая линия терапии — гидроксикарбамид**; вторая линия терапии —анагрелид, и/или #интерферон альфа-2b** [51, 71, 78, 81, 138]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется для пациентов младше 40 лет из группы высокого риска ЭТ первая линия терапии —#интерферон альфа-2b** и/или анагрелид и/или #пэгинтерферон альфа-2b**; вторая линия терапии — гидроксикарбамид** [58, 60, 71, 78, 138].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: #интерферон альфа-2b** - начальная доза 1-3 млн МЕ подкожно 3 раза в неделю с возможной коррекцией дозы до 3-10 млн МЕ на введение в дробных дозах, режим введения также выбирается индивидуально с учетом переносимости (ежедневно, через день, пять дней в неделю и пр.) до достижения полного или частичного ответа, продолжение поддерживающей терапии в минимальной дозе достаточной для сохранения достигнутого ответа [78, 138];

#пэгинтерферон альфа-2b** 45-90 мкг/нед [58, 60]

#Интерферон альфа-2b** позволяет быстро нормализовать количество тромбоцитов. Общий (полный и частичный) гематологический ответ составил 80%. У большинства больных #интерферон альфа-2b** позволяет уменьшить кожный зуд, опосредованный МПН. Однако нежелательные явления почти у четверти пациентов могут послужить причиной отмены #интерферона альфа-2b** [54, 138]

#Пэгинтерферон альфа-2b** п/к 45-90 мкг/нед [58, 60]

Доза #пэгинтерферона альфа-2b** зависит от массы тела (Приложение А3, табл. 3). Его применение позволяет быстро получить гематологический ответ – к 2 месяцам терапии частота полного ответа составила 91% [79]. За все время наблюдения частота полного гематологического ответа была 86%. У пациентов с достигнутым полным гематологическим ответом наблюдалось улучшение в отношении конституциональных симптомов в сравнении с больными с неудачей лечения (р <0,01). Аллельная нагрузка JAK2 V617F снизилась с 48,97% (0,45%-74,24%) до 22,1% (0,33%-65,42%). #Пэгинтерферон альфа-2b** характеризуется удовлетворительной переносимостью. Серьезных нежелательных явлений не наблюдалось. Частота тромботических событий составила 2,8% [78-80, 138].

Рекомендуется для пациентов старше 40 лет из группы высокого риска ЭТ первая линия терапии — гидроксикарбамид**; вторая линия терапии — анагрелид и/или #интерферон альфа-2b** и/или #пэгинтерферон альфа-2b** [51, 54, 58, 71, 138]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: #интерферон альфа-2b** - начальная доза 1-3 млн МЕ подкожно 3 раза в неделю с возможной коррекцией дозы до 3-10 млн МЕ на введение в дробных дозах, режим введения также выбирается индивидуально с учетом переносимости (ежедневно, через день, пять дней в неделю и пр.) до достижения полного или частичного ответа, продолжение поддерживающей терапии в минимальной дозе достаточной для сохранения достигнутого ответа [78, 138];

#пэгинтерферон альфа-2b** 45-90 мкг/нед [58, 60]

Одним из факторов, лимитирующих назначение лечебной дозы препаратов, является развитие нежелательных явлений (в первую очередь, со стороны системы крови). Комбинированная терапия (гидроксикарбамид** + анагрелид, гидроксикарбамид** + #интерферон альфа-2b**) может быть альтернативой при появлении гематологической токсичности. Назначение комбинаций препаратов позволит снизить дозировки и тем самым купировать или предотвратить нежелательные явления (Приложение А3).

Критерии оценки эффективности и переносимости лечения ЭТ.

Рекомендуется проводить оценку клинико-гематологического ответа всем пациентам с ЭТ, получающим терапию для определения дальнейшей тактики ведения пациента [65].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Критерии клинико-гематологического ответа при лечении ЭТ представлены в Приложении Г10.

Рекомендуется проводить оценку молекулярного ответа у пациентов с ЭТ, получающих терапию при наличии возможности молекулярного мониторинга [65].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: тактика ведения пациентов в настоящее время зависит только от клинико-гематологического ответа на терапию. У части пациентов может быть достигнут и молекулярный ответ (приложение Г9). Однако прогностическая значимость молекулярных ответов неизвестна.

Рекомендуется получение гистологического препарата костного мозга (трепанобиопсия) и патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением иммуногистохимических методов исследование пациентам с ЭТ в случае решения вопроса о необходимости смены проводимой терапии, при оценке трансформации в пост-ЭТ МФ [65].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: в рутинной клинической практике трепанобиопсию следует выполнять при появлении признаков прогрессирования заболевания.

Рекомендуется проведение оценки резистентности/непереносимости гидроксикарбамида** у пациентов с ЭТ в соответствии с критериями ELN с целью своевременной смены терапии [45, 65].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Критерии резистентности к гидроксикарбамиду**/его непереносимости у больных ЭТ:

· количество тромбоцитов >600х10⁹/л, после 3 месяцев терапии гидроксикарбамидом** 2000 мг/день (2500 мг/день у пациентов более 80 кг);

· количество тромбоцитов >400х10⁹/л, количество лейкоцитов <2,5х10⁹/л, при любой дозе гидроксикарбамида**;

· количество тромбоцитов >400х10⁹/л, уровень гемоглобина <100 г/л, при любой дозе гидроксикарбамида**;

· язвы на голенях или другие токсические проявления, обусловленные гидроксикарбамидом** при любой дозе препарата;

· лихорадка, вызванная приемом гидроксикарбамида**.

3.3 Лечение первичного миелофиброза

Цели терапии ПМФ:

контроль заболевания: предупреждение прогрессирования, увеличение общей и безрецидивной выживаемости;

облегчение симптоматики, улучшение качества жизни (лечение анемии и других цитопений, уменьшение размеров селезенки, контроль симптомов интоксикации);

предупреждение осложнений в случае беременности, хирургических операций [1, 5].

Основные факторы, влияющие на выбор варианта лечения, следующие:

· группа риска (по системам IPSS, DIPSS, DIPSS+, MIPSS, MIPSS70, MIPSS70-plus version 2.0);

· наличие и степень выраженности симптомов заболевания;

· возраст больного;

· сопутствующие заболевания;

· наличие совместимых по системе HLA доноров и возможность выполнения алло-ТГСК. [1, 5, 37, 91, 100, 138].

Рекомендуется проводить выбор метода лечения с учетом отнесения пациента в группу риска в соответствии с прогностическими индексами (IPSS, DIPSS, DIPSS+) (Приложение Г5, Приложение Г6, Приложение Г7); коморбидности; наличия совместимых по системе HLA доноров и возможности выполнения алло-ТГСК [1,5, 37, 91, 100, 138].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: низкий и промежуточный-1 риск. Как правило, это пациенты с нормальной или незначительно сниженной концентрацией гемоглобина, умеренным лейкоцитозом без бластных клеток в периферической крови, умеренным фиброзом костного мозга. У пациентов этой группы вероятны длительная (7–15 лет) продолжительность жизни и низкий риск прогрессирования заболевания с исходом в ОМЛ. Применение агрессивных методов лечения у таких пациентов сопряжено с более высоким риском побочных эффектов, чем риск прогрессирования заболевания. При отсутствии симптомов интоксикации и осложнений часто оправданно только динамическое наблюдение [91, 100].

При выборе тактики лечения больных моложе 60 лет без выраженной сопутствующей патологии в течение 1–2 лет от начала заболевания следует обсудить возможность проведения алло-ТГСК. Терапию следует начинать при появлении симптомов, ограничивающих жизнедеятельность больного: коррекция анемии препаратами, стимулирующими эритропоэз (АТХ B03XA Другие антианемические препараты) купирование симптомов опухолевой интоксикации глюкокортикоидами. Быстро прогрессирующая симптоматическая спленомегалия, угроза разрыва селезенки, наличие симптомов общего характера, неэффективность симптоматической терапии служат показаниями для проведения терапии.

В качестве патогенетических средств могут быть рекомендованы ингибиторы янус-ассоциированной киназы (JAK). У больных группы низкого риска ингибиторы янус-ассоциированной киназы (JAK) применяются в случае прогрессирующей и/или сопровождающейся симптомами спленомегалии при неэффективности гидроксикарбамида** и/или интерферонов. У больных из группы промежуточного-1 риска ингибиторы янус-ассоциированной киназы (JAK) применяются при наличии симптомов опухолевой интоксикации или прогрессирующей спленомегалии в качестве второй и последующих линий терапии, т. е. при неэффективности гидроксикарбамида**, интерферонов в течение 3–6 мес.

Промежуточный-2 и высокий риск (IPSS, DIPSS, DIPSS+). Это больные с клинически значимой анемией, высоким лейкоцитозом со сдвигом до бластных клеток, иногда — с тромбоцитопенией, выраженным фиброзом костного мозга, нередко с хромосомными аберрациями. У данной категории больных в ближайшие годы высокий риск БК. При выборе тактики лечения больных моложе 60 лет без выраженной сопутствующей патологии следует обсудить возможность проведения алло-ТГСК. При невозможности планирования алло-ТГСК проводят циторедуктивную и симптоматическую терапию. Преимущественно выбирают препараты в соответствии с клиническими проявлениями заболевания как для улучшения качества жизни, так и для увеличения ее продолжительности. Основной перспективой дальнейшего улучшения результатов лечения у больных, отнесенных в группы промежуточного-2 и высокого риска, является применение ингибиторов янус-ассоциированной киназы (JAK). Назначение ингибиторов янус-ассоциированной киназы (JAK) показано в рамках первой линии терапии при наличии симптоматической спленомегалии и/или симптомов общего характера в сочетании со значительной спленомегалией. Для этих больных нет других лекарственных средств для быстрого сокращения размера селезенки и улучшения качества жизни [91, 100].

Рекомендуется проведение алло-ТГСК пациентам с ПМФ с промежуточным-2 или высоким риском по DIPSS (Приложение Г5, Приложение Г6,) и DIPSS+ (Приложение Г7), вторичным миелофиброзом, без значимых сопутствующих заболеваний, с удовлетворительным cоматическим статусом (в постели пациент проводит меньше 50% времени, может осуществлять весь уход за собой, но не может выполнять никакой рабочей деятельности, не требуется лечение в условиях стационара), при наличии HLA-идентичного родственного или неродственного донора [85-92].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: с учетом крайне неблагоприятного прогноза в этой группе больных могут рассматриваться также альтернативные источники донорских гемопоэтических стволовых клеток (гаплоидентичный или частично совместимый донор).

Больные с низким и промежуточным-1 риском также являются возможными кандидатами на алло-ТГСК. При первых признаках прогрессирования заболевания должен быть решен вопрос о возможности проведения алло-ТГСК. У больных ПМФ из групп низкого и промежуточный-1 риска необходимо выявление мутаций высокого молекулярного риска.

Больные в фазе трансформации в ОМЛ также могут быть кандидатами на алло-ТГСК после проведения индукционной терапии по программе лечения ОМЛ или применением комбинированной терапии гипометилирующими агентами (АТХ L01BC Аналоги пиримидина) и ингибиторами BCL2 (АТХ L01XX Прочие противоопухолевые препараты) [69].

Рекомендуется перед проведением алло-ТГСК медикаментозная терапия ингибиторами янус-ассоциированной киназы (JAK), а в некоторых случаях спленэктомия у пациентов со значительной спленомегалией с целью улучшения общей и бессобытийной выживаемости [91, 92, 97-104].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Влияние спленэктомии на исход алло-ТГСК в настоящее время не вполне ясно и требует дополнительного изучения.

Рекомендуется назначение терапии всем пациентов с ПМФ группы промежуточного-2 и высокого рисков (IPSS, DIPSS, DIPSS+) с целью сдерживания пролиферации опухолевого клона, контроля показателей крови, профилактики осложнений [99, 100, 138, 139].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: противоопухолевые препараты, как правило, назначают в качестве монотерапии в низких дозах:

Гидроксикарбамид** 10–30 мг/кг/сут внутрь;

#Меркаптопурин** 1–2 мг/кг/сут внутрь;

#Цитарабин** 10–20 мг/м²/сут в/м или в/в, курсом 10–14 дней каждый месяц;

Рекомендуется лечение #интерфероном альфа-2b** 0,5-1 млн МЕ п/к 3 раза в неделю, с коррекцией дозы до минимально достаточной для достижения и поддержания клинического эффекта и удовлетворительной переносимости. 2-3 млн МЕ/нед, являющейся минимально достаточной для достижения и поддержания клинического эффекта и удовлетворительной переносимости. Дозировка может составлять от 2-3 млн МЕ в неделю, до 10 млн МЕ в неделю в дробных дозах, режим введения также выбирается индивидуально с учетом переносимости (ежедневно, через день, пять дней в неделю и пр.), длительно, как терапии первой линии у пациентов моложе 60 лет с ранней стадией ПМФ при отсутствии массивной спленомегалии [77, 138, 139].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется применение у пациентов с симптоматической анемией #эпоэтин альфа** или #эпоэтин бета** с целью стимуляции эритропоэза для купирования анемии и уменьшения потребности в гемотрансфузиях [94, 138].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: препараты, стимулирующие эритропоэз (АТХ B03XA Другие антианемические препараты), используются для купирования анемии и уменьшения потребности в гемотрансфузиях. Их применение более эффективно при показателях эритропоэтина менее 125 МЕ/л, отсутствии трансфузионной зависимости и выраженной спленомегалии. Начальной дозой #эпоэтина альфа** или #эпоэтина бета** является 150 МЕ/кг 3 раза в неделю, также возможно введение 40 000 МЕ/кг один раз в неделю [138]. При недостаточном ответе через 1-3 месяца доза может быть повышена в 2 раза. При отсутствии ответа лечение следует прекратить через 3–4 мес. Вместе с тем с учетом патогенеза заболевания общая эффективность введения эритропоэтина составляет около 56 %, а эффект длится в среднем около 1 года [94].

Рекомендуется руксолитиниб** пациентам с ПМФ из групп низкого и промежуточного-1 риска, с резистентностью к гидроксикарбамиду**, другим противоопухолевым препаратам или интерферонам, а также больным из групп промежуточного-2 и высокого риска, как препарат выбора Приложение Г5, Приложение Г6, Приложение Г7) [97-102].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: начальная доза препарата зависит от уровня тромбоцитов: по 15 мг 2 раза в сутки для пациентов с уровнем тромбоцитов 100–200×10⁹/л; по 20 мг 2 раза в сутки для пациентов с уровнем тромбоцитов более 200×10⁹/л. Максимальная доза составляет по 25 мг 2 раза в сутки. Начальная доза у пациентов с уровнем тромбоцитов 50–100×10⁹/л — по 10 мг 2 раза в сутки. В первые 4 нед. терапии дозировку не следует менять [97, 100, 140]. Коррекция дозы препарата проводится на основании безопасности и эффективности проводимого лечения. Лечение пациентов с ПМФ должно быть приостановлено при уровне тромбоцитов менее 50×10/л и появлении геморрагического синдрома или при снижении абсолютного числа нейтрофилов до менее 0,5×10⁹/л [97-100]. После восстановления уровня тромбоцитов и нейтрофилов терапия может быть возобновлена в дозе по 5 мг 2 раза в сутки (Приложение А3, табл. 4, 5), при стабильных показателях и удовлетворительной переносимости доза может быть постепенно увеличена [97-100]. Рекомендуется коррекция дозы препарата при снижении числа тромбоцитов менее 125×10⁹/л (Приложение А3, табл. 4, 5) [97, 100].

В случае отмены препарата развивается синдром «цитокиновой отдачи», выражающийся в быстром возврате симптомов интоксикации вплоть до системной воспалительной реакции и спленомегалии. В связи с этим требуется постепенная отмена препарата, назначение глюкокортикоидов в низких дозах [100-102].

Рекомендуется федратиниб пациентам с ПМФ при спленомегалии и/или наличии выраженных конституциональных симптомов, непереносимости или резистентности к руксолитинибу** [30].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: к наиболее частым нежелательным явлениям федратиниба относятся: диарея, тошнота, анемия, рвота, утомляемость, тромбоцитопения, запор и др. В качестве наиболее опасного нежелательного явления, отраженного в инструкции по медицинскому применению препарата, зарегистрировано поражение головного мозга (энцефалопатия) [30, 100]. Федратиниб одобрен в Российской Федерации для лечения взрослых больных ПМФ, пост-ИП МФ, пост-ЭТ промежуточного-2 или высокого рисков.

Рекомендуется хирургическое лечение (СЭ, кор

Основные направления реабилитации: медикаментозная терапия; оптимизация физической активности; соблюдение диеты; предупреждение стрессовых ситуаций и переутомления; борьба с вредными привычками; работа с медицинским психологом.

Рекомендуется проведение услуг по медицинской реабилитации пациента, перенесшего злокачественное новообразование лимфоидной и кроветворной ткани, услуги по медицинской реабилитации пациента, перенесшего химиотерапию, для всех пациентов с Ph-негативными МПН для восстановления организма [136].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: основой услуг по медицинской реабилитации пациента является формирование правильного образа жизни пациентов, а также диетотерапия, фармакотерапия и адекватная физическая активность. Данные мероприятия применяются в комплексе, а их характер подбирается индивидуально для каждого пациента во всех случаях.

Рекомендуется всем пациентам с МПН наряду с медикаментозной терапией и физической активизацией проводить немедикаментозную клинико-психологическую адаптацию, нейропсихологическую реабилитацию, в связи с различными психологическими нарушениями: тревожностью, внутренней напряженностью, раздражительностью, склонностью к уходу в болезнь, обилием жалоб на общее состояние [136].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: клинико-психологическая адаптация, нейропсихологическая реабилитация включает разъяснительные беседы с целью формирования у пациента и его родственников адекватных представлений о болезни и путях избавления от нее и ее последствий, о необходимости соответствующего образа жизни, т. е. режима труда, отдыха и питания, некоторых привычек как факторов риска осложнений МПН. Клинико-психологическая адаптация, нейропсихологическая реабилитация не менее важна, чем медикаментозная, так как у пациентов часто отмечаются страх смерти, снижение настроения, тревога, нарушение сна.

Так как точные этиологические причины МПН не известны, не существует какого-либо известного способа надежной профилактики.

Пациенты с МПН нуждаются в постоянном динамическом наблюдении у врача-гематолога в течение всей жизни. Частота наблюдения варьирует от 1 – до 3-4 раз в год.

5.1 Профилактика и диспансерное наблюдение пациентов с истинной полицитемией

Рекомендуется проводить регулярный контроль клинического статуса пациентов с оценкой симптомов опухолевой интоксикации по опроснику МПН10, лабораторный контроль, инструментальное обследование всех пациентов с ИП для определения дальнейшей тактики ведения пациентов (Приложение Г12) [37, 113, 133-135].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

5.2 Профилактика и диспансерное наблюдение пациентов с эссенциальной тромбоцитемией

Рекомендуется проводить регулярный контроль клинического статуса с оценкой симптомов опухолевой интоксикации по опроснику МПН10, лабораторный контроль, инструментальное обследование всех пациентов с ЭТ для определения дальнейшей тактики ведения пациентов (Приложение Г12) [37, 113, 133-135].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

5.3 Профилактика и диспансерное наблюдение пациентов с первичным миелофиброзом

Рекомендуется проводить регулярный контроль клинического статуса с оценкой симптомов опухолевой интоксикации по опроснику МПН10, лабораторный контроль, инструментальное обследование всех пациентов с ПМФ для определения дальнейшей тактики ведения пациентов (Приложение Г12) [37, 113, 133-135].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Большинство пациентов с МПН могут получать лечение амбулаторно, они не нуждаются в госпитализации для обследования, уточнения диагноза и консервативной терапии в лечебных дозах.

Показания для плановой госпитализации:

обследование пациентов с высоким риском геморрагических осложнений при проведении инвазивных манипуляций;
подбор индивидуальной дозировки таргетной лекарственной терапии;
анемический синдром при тяжелой анемии с целью гемозаместительной терапии;
хирургическое лечение МПН (спленэктомия, наложение портокавального анастомоза, эндоскопическое лигирование варикозных расширений пищевода);
осложнения от проводимой терапии;
коррекция терапии при развитии осложнений заболевания (кровотечение, тромбоз, серозит);
наличие отягощающих состояние пациента сопутствующих заболеваний;
коррекция проводимой терапии (подбор дозировки как стандартных препаратов, так и таргетных препаратов), смена проводимого медикаментозного лечения;
подготовка и проведение алло-ТГСК.

Показания для экстренной госпитализации:

инфаркт селезенки;
анемический синдром, неуточненный;
гемолитическая анемия (гемолитический криз);
геморрагический синдром III-IV степени;
глубокая тромбоцитопения (тромбоциты <20х10⁹/л) при наличии выраженного геморрагического синдрома (в т. ч. в анамнезе);
острый тромбоз;
бластный криз.

Показания к выписке пациента из стационара:

установление диагноза при отсутствии показаний к терапии;
определена схема лечения;
купирование осложнений заболевания.

7.1 Лечебные подходы при хирургических вмешательствах

У пациентов с МПН высокий риск как тромботических осложнений, так и кровотечения во время хирургических операций. Перед плановой операцией целесообразно назначение лекарственных препаратов для нормализации числа клеток периферической крови. У всех пациентов с МПН при проведении плановых оперативных вмешательств необходима отмена #ацетилсалициловой кислоты**, #клопидогрела** и всех препаратов для лечения МПН в соответствии с фармакокинетикой лекарственного средства.

В случае развития постспленэктомического тромбоцитоза рекомендовано назначение гидроксикарбамида** или анагрелида 1 - 3 мг в сутки, перорально, профилактическое введение антитромботических средств, назначение #ацетилсалициловой кислоты** (100 мг/сут) с целью профилактики тромботических осложнений [36, 41, 49, 71, 73],

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

После операции рекомендуется всем пациентам с Ph-негативными МПН проведение профилактики тромбообразования с ежедневным или чаще по клиническим показаниям контролем уровня тромбоцитов [1, 2, 5, 37, 100, 116].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

7.2 Тромбогеморрагические осложнения и их лечение у пациентов МПН

Тромбозы, тромбоэмболии и кровотечения являются наиболее типичными осложнениями МПН. Тромботические осложнения включают следующие:

инсульт/транзиторные ишемические атаки;
окклюзии артерии или вен сетчатки;
нарушения проходимости коронарных артерий;
эмболия легочной артерии;
тромбоз глубоких вен;
эритромелалгия.

Факторы риска (связанные с пациентом):

возраст >60 лет;
тромбозы в анамнезе;
уровень тромбоцитов ≥1500×10⁹/л;
избыточная масса тела;
наличие сердечно-сосудистых факторов риска (курение, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия);
курение
наличие тромбофилических факторов риска (мутации (полиморфизмы) в гене протромбина, факторе V типа Лейден, антифосфолипидные антитела) [46].

Факторы риска (специфичные для МПН):

биохимические и функциональные нарушения тромбоцитов,
повышение числа лейкоцитов и их активация,
наличие мутации JAK2 V617F или другого маркера клональности [116].

Кровотечения наблюдаются при любом числе тромбоцитов, но особенно часто при тромбоцитозе (>1000×10⁹/л). Прием НПВП, в первую очередь #ацетилсалициловой кислоты**, повышает рис кровотечений [118].

Приобретенный синдром Виллебранда — нечастое осложнение МПН. Характерны выраженный тромбоцитоз, нормальное или удлиненное время кровотечения, нормальная концентрация фактора VIII и фактора Виллебранда при сниженной ристоцетин-кофакторной активности, снижение способности тромбоцитов к связыванию с коллагеном. Кроме того, в крови уменьшается количество высокомолекулярных олигомеров фактора Виллебранда вплоть до их исчезновения, что можно ошибочно принять за II тип болезни Виллебранда. Дефицит высокомолекулярных олигомеров фактора Виллебранда — основная причина кровоточивости, причем чем выше концентрация тромбоцитов, тем меньше в крови высокомолекулярных олигомеров и тем выше риск кровотечений [117]. Предполагается, что терапия и снижение числа тромбоцитов уменьшают риск тромбозов при МПН. Профилактика тромбообразования с помощью антиагрегантов, кроме гепарина показана всем больным МПН [1, 2, 37, 100, 116]. Привлекательной перспективой для уменьшения риска тромбозов является использование ингибиторов янус-ассоциированной киназы (JAK), в частности руксолитиниба**. В 2 проведенных клинических исследованиях (COMFORT-I и COMFORT-II) руксолитиниб** значимо снижал число лейкоцитов и тромбоцитов с одновременным умеренным снижением аллельной нагрузки JAK2 V617F [97, 98]. Вторичная профилактика (после уже случившегося тромбоза) сводится к нормализации показателей крови, показателей системы свертывания и назначению по показаниям прямых и непрямых антикоагулянтов под контролем системы свертывания [116].

7.3 Миелопролиферативные новообразования и инсульт

Инсульт – важнейшая медико-социальная проблема современности, в 88% случаев представленная ишемическими формами нарушения мозгового кровообращения (НМК). Высокая распространенность инсульта среди пациентов с МПН по разным данным колеблется от 5% до 20%. Кроме того, более ранний дебют НМК, чаще у молодых пациентов (медиана возраста 49 лет) диктует необходимость мероприятий по превентивной диагностике и первичной профилактике уже на самых ранних, начальных этапах гематологического заболевания [116, 121].

Клиника нарушения мозгового кровообращения

Ишемические НМК у пациентов с МПН отличаются выраженной гетерогенностью с точки зрения их генеза. В качестве причины ишемических НМК могут выступать:

атеротромботическая окклюзия одной из ветвей магистральных артерий головного мозга с формированием инфарктов в области компрометированной васкуляризации и соответствующим неврологическим дефицитом;
артериальная гипертония с развитием на ее фоне артериолосклероза внутримозговых артерий, приводящих к лакунарному инсульту или нарушениям системной гемодинамики с реализацией в гемодинамический инсульт;
кардиоэмболический подтип поражения головного мозга при сопутствующей патологии сердца.

В подавляющем числе наблюдений инсульт при МПН развивается по типу гемореологической микроокклюзии в результате смещения соотношения форменных элементов крови и плазмы (гематокрит), а также изменения кровотока в интрацеребральных артериях с последующей ишемизацией головного мозга. Нередко корковая локализация очагов в системе каротидного бассейна в зонах смежного кровоснабжения протекает бессимптомно – по типу «немых» инфарктов [120, 121]. Транзиторные ишемические атаки реализуются в этих же сосудистых системах по аналогичным механизмам, но ограничены 24-часовым временным интервалом и отсутствием инфаркта мозга при нейровизуализации [123-125].

У пациентов с МПН нередки и нарушения венозного кровообращения – церебральные венозные тромбозы, тромбозы венозных синусов с классическими проявлениями [124-126].

Инсульт может быть первым клиническим проявлением основного гематологического заболевания [125, 126]. Однако чаще всего церебральные симптомы (цефалгия, головокружение, тошнота, чувствительные и/или двигательные нарушения) могут маскироваться общей астенизацией пациентов с МПН и своевременно не распознаются.

Ангионейровизуализационные характеристики

Особенность нейровизуализации у пациентов гематологического профиля определяется преимущественной субкортикальной локализацией очаговых изменений и относительно высокой частотой так называемых «немых» инфарктов головного мозга (covert stroke), помимо симптомных НМК. Развитие очаговых изменений сосудистого генеза в веществе головного мозга ассоциировано со снижением перфузии (недостаточный кровоток) и предрасполагает к когнитивной дисфункции, которая также расценивается как хроническая цереброваскулярная патология.

Патогенетическая терапия

При развитии острого НМК основными стратегическими направлениями являются реперфузия и нейропротекция. К реперфузионным методикам, имеющим своей целью восстановление или усиление кровотока по сосудам в области повреждения, относятся: антитромботическая гемокоррекция, а также ангиохирургические методы вмешательства. Антитромботическая гемокоррекция включает внутривенное введение лекарственных препаратов для тромболитической терапии при отсутствии противопоказаний, нормализацию гемореологических и гемостатических свойств и антитромботического резерва сосудистой стенки с помощью антитромботических средств, антиагрегантов, кроме гепарина, гемодилюции. К ангиохирургическим методам относятся – каротидная эндартерэктомия, транслюминальная баллонная ангиопластика с внутренней/наружной сонной артерии со стентированием, локальная эндоваскулярная трансартериальная тромбоэкстракция, тромболитическая терапия с последующими эндоваскулярными вмешательствами (Локальный эндоваскулярный трансартериальный тромболизис).

Нейропротекция — это любые методы защиты головного мозга от гибели в результате ишемии (нейронопротекция, глиопротекция, васкулопротекция).

Тактика ведения больных

Если у пациента с МПН присутствует любой из нижеперечисленных симптомов:

головная боль,
головокружение,
онемение и/или слабость в руке и ноге,
преходящие нарушения зрения,
нарушения сознания.

рекомендуется следующий алгоритм комплексного обследования:

прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный в профильном учреждении, выполнение магнитно-резонансной томографии головного мозга в режимах Т2, Т2 FLAIR, T1, T2*/SWI, DWI, при подозрении на диссекцию - T1 fs и 3D-TOF компьютерно-томографическая ангиография сосудов головного мозга;
дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий с цветным допплеровским картированием кровотока с оценкой наличия и степени атеросклеротического поражения;
электроэнцефалография;
суточное мониторирование артериального давления;
ЭХО-КГ, при подозрении на наличие открытого овального окна – выполнение ультразвуковой допплерографии транскраниальная артерий методом мониторирования методом микроэмболодетекции для диагностики шунта справа налево.

Риск развития НМК у пациентов с МПН резко возрастает при наличии одного или нескольких из нижеперечисленных факторов:

артериальная гипертензия,

атеросклероз магистральных (брахиоцефальных) артерий головы,
сахарный диабет,
ожирение/метаболический синдром,
нарушения ритма сердца, патология клапанов,
наследственная тромбофилия,
перенесенные артериальные и венозные тромбозы в анамнезе,
возраст старше 60 лет.

МПН представляют собой трудно диагностируемую причину церебральных тромботических событий. Высокая осведомленность врачей различных специальностей необходима для выявления основного гематологического заболевания у пациентов с устойчивыми изменениями в общем анализе крови.

Пациентам с церебральными венозными тромбозами рекомендуется терапия антитромботическими средствами для приема внутрь в течение как минимум 6 месяцев при отсутствии противопоказаний. Решение о более длительном назначении антитромботических средств принимается по показаниям, обусловленным гематологическим заболеванием, при участии специалиста по гемостазу.

В настоящее время нет специальных рекомендаций по тромболизису у пациентов с МПН. Показания соотносятся с общепринятыми рекомендациями по проведению тромболитической терапии [126, 127]. С целью профилактики повторной транзиторной ишемической атаки (ТИА) и повторного ишемического инсульта больным МПН с высоким риском развития ишемического инсульта или других тромботических событий, ранее перенесших нарушение мозгового кровообращения, рекомендован прием ацетилсалициловой кислоты** в малых дозах (75-100 мг/сут, внутрь). При наличии иных показаний (напр., фибрилляция предсердий) следует ориентироваться на профильные клинические рекомендации по первичной профилактике НМК. Например, при фибрилляции предсердий назначаются антитромботические средства в отсутствие высокого риска кровотечений [127, 128].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

7.4 Миелопролиферативные новообразования и беременность

Планирование беременности у пациенток с МПН

Учитывая высокий риск прерывания беременности и ее осложнений, беременность у пациенток с МПН по возможности должна быть запланирована и разрешена врачом-гематологом. Женщины с МПН, которые планируют беременность, должны наблюдаться совместно врачом-гематологом, имеющим опыт ведения пациенток во время беременности, и врачом-акушером-гинекологом для оценки рисков осложнений при беременности и согласования оптимальной программы профилактики осложнений и лечения МПН. В зависимости от риска сосудистых осложнений у матери и патологии при беременности существуют различные возможности лечения — от назначения антиагрегантной терапии, препаратов группы гепарина до #интерферона альфа-2b**. Планирование беременности рекомендуется при достижении клинико-гематологической компенсации заболевания. У женщин с портальной гипертензией вопрос о возможности беременности необходимо решать совместно с врачом-акушером-гинекологом, профильным врачом-хирургом, и врачом-гематологом после комплексного обследования больной, включающего проведение ЭГДС и УЗИ сосудов портальной системы. При планировании беременности всем пациенткам с МПН выполняется контроль исходного уровня тромбоцитов (желательно ≤400–600×10⁹/л) и гематокрита (≤45%). Необходимо также проводить исследование основных параметров системы гемостаза, диагностику антифосфолипидного синдрома и определение мутаций генов, сопряженных с наследственными тромбофилиями высокого риска. Если пациентка принимает противоопухолевые препараты (#гидроксикарбамид**, #бусульфан**, #анагрелид, др.), то для исключения тератогенных эффектов указанные выше препараты следует отменить за 3 мес. до зачатия, то же касается и отцов. Для поддержания уровня тромбоцитов не более 400×10⁹/л за 3 мес. до беременности показано назначить терапию препаратами #интерферона альфа-2b**.

Всем женщинам рекомендуется начать антиагрегантную терапию малыми дозами #ацетилсалициловой кислоты** (50–100 мг в сутки) за 3 мес. до планируемой беременности. При наличии дополнительных факторов тромбофилии и тромбозах крупных сосудов в анамнезе, обусловленных наличием МПН, рекомендуется провести антикоагулянтную терапию НМГ в профилактических или лечебных дозах [128, 143].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Беременность при МПН

Беременные и женщины, которые хотят иметь детей, образуют особую группу среди пациентов с МПН, поскольку выраженная гиперкоагуляция, обусловленная МПН на фоне беременности, связана с развитием не только венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), но и с репродуктивными потерями на ранних сроках. В зависимости от времени постановки диагноза возможны следующие варианты беременности при МПН:

беременность при ранее установленном МПН;
впервые диагностированное МПН во время беременности.

Группы риска по развитию осложнений

Женщин с МПН во время беременности можно разделить на группы высокого и низкого риска развития осложнений. К группе высокого риска относятся беременные, если присутствует один из перечисленных ниже факторов.

1. Предшествующие тромботические осложнения (венозный или артериальный тромбоз, кровотечения по причине основного заболевания [ИП/ ЭТ]) и наличие портальной гипертензии с варикозным расширением вен пищевода и желудка II–III степени.

2. Микроциркуляторные нарушения (эритромелалгия, головная боль, головокружения, снижение слуха, нарушение зрения) или наличие двух и более наследственных полиморфизмов генов тромбофилии, среди которых мутация Лейден (резистентность к протеину С), мутация FII (G20210A), мутация гена MTHFR (наследственная гипергомоцистеинемия); дефицит антитромбина III, дефицит протеина C и/или приобретенных форм тромбофилии (чаще антифосфолипидный синдром).

3. Осложненное течение беременности, которое могло быть вызвано основным заболеванием:

прерывание беременности на ранних сроках (≥ 3 случаев);
антенатальная гибель плода;
задержка развития плода;
преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты;
тяжелая преэклампсия;
ранние и очень ранние преждевременные роды;
послеродовое кровотечение;
кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода или желудка.

4. Женщины, имеющие на момент настоящей беременности уровень тромбоцитов в крови >1500×10⁹/л.

К группе низкого риска относятся женщины, у которых нет ни одного из перечисленных выше факторов.

Алгоритм обследования больных МПН во время беременности

Алгоритм обследования больных МПН предполагает следующие исследования во время беременности [129]:

1. Динамический контроль показателей крови с исследованием уровня эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов в крови, дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарная формула), исследованием уровня общего гемоглобина в крови и оценкой гематокрита, состояния плазменного звена гемостаза. Исследование уровня маркеров внутрисосудистого свертывания каждые 2–4 недели, на 3-й день и через 4 недели после родов с целью оценить динамику гематологических показателей и для контроля проводимого циторедуктивного лечения;

2. Для оценки риска тромботических и геморрагических осложнений необходимы исследование и контроль параметров системы гемостаза (растворимых фибрин-мономерных комплексов, исследование уровня фибриногена в крови, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбинового индекса) каждые 2–4 недели во время беременности и на 3, 14 и 40-й день после родов;

3. Дополнительно для оценки риска тромботических осложнений при постановке на учет необходимо однократно исследовать уровень естественных антикоагулянтов (определение активности антитромбина III в крови, исследование уровня протеина C в крови, определение активности протеина S в крови) и сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза (исследование агрегации тромбоцитов с помощью фармакологических проб);

4. Для оценки риска тромботических осложнений проводится диагностика наследственной и приобретенной тромбофилии, если заболевание впервые диагностировано во время беременности либо она не была проведена до наступления беременности, которая включает:

диагностику антифосфолипидного синдрома — определение волчаночного антикоагулянта, определение содержания антител к кардиолипину в крови (IgG, IgM), определение содержания антител к бета-2-гликопротеину в крови (IgG, IgM);
исследование мутаций генов, сопряженных с наследственной тромбофилией высокого риска: молекулярно-генетическое исследование мутации G1691A в гене фактора V (мутация Лейдена в V факторе свертывания), определение полиморфизма G20210A протромбина в гене фактора II свертывания крови;
исследование уровня гомоцистеина в крови.

5. Если манифестация заболевания произошла во время беременности, необходимо провести молекулярно-генетическое исследование — молекулярно-генетическое исследование маркеров Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (мутации в генах Jak2, MPL и CALR), что позволяет диагностировать наличие МПН у пациентки.

6. УЗИ плода дважды в каждом триместре;

7. Ультразвуковая допплерография маточно-плацентарного кровотока каждые 4 нед., начиная с 22-й недели каждые 4 нед. до 33 нед., далее — по показаниям;

8. Кардиотокография плода с 33-й недели каждые 2–3 нед., после 37-й недели — 1 раз в 1–2 нед. для оценки состояния плода;

9. Для оценки состояния органов брюшной полости проводится УЗИ брюшной полости (комплексное)с определением размеров печени, селезенки, диаметра воротной вены в I–II триместре беременности;

10. МРТ позволяет более четко определять просветы шунтов и оценивать портальный кровоток, а также идентифицировать степень паренхиматозного поражения печени и изменения в селезенке (при наличии показаний);

11. Рентгенография пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки с обязательным экранированием живота позволяет определить протяженность варикозного расширения вен по длине пищевода, состояние нижнего пищеводного сфинктера и его функциональные возможности (по показаниям);

12. ЭГДС проводится по показаниям. Это визуальный метод, который позволяет лучше других определить наличие варикозно-расширенных вен в пищеводе и желудке, степень их выраженности, а также портальную гипертензионную васкуло- и гастропатию, является методом дифференциально-диагностического выбора в случаях возникшего либо остановившегося желудочно-кишечного кровотечения.

Лечение больных МПН во время беременности

Лечение больных МПН во время беременности должно быть направлено на профилактику сосудистых осложнений и борьбу с тромбоцитозом. В настоящее время применение не проникающих через плацентарный барьер и не обладающих тератогенным свойством лекарственных средств позволило значительно улучшить качество жизни, прогноз и исход данных заболеваний, а также способствовало сохранению беременности и снижению частоты осложнений у пациенток. Терапевтические возможности при МПН во время беременности включают антитромботическое лечение, антикоагулянтную терапию, кровопускания при ИП, интерфероны и витамины группы B. Необходимо поддерживать показатели гематокрита в пределах нормы, соответствующей беременности. Повышенный объем плазмы часто приводит к уменьшению гематокрита и числа тромбоцитов во II триместре, после чего эти показатели вновь повышаются в послеродовой период, создавая повышенный риск тромбоза в первые 6 нед. после родов. В этот период важен пристальный мониторинг показателей крови. С целью уменьшить уровень тромбоцитов при беременности в лечении будут нуждаться женщины из группы высокого риска развития сосудистых осложнений. При необходимости проведения терапии, направленной на снижение числа тромбоцитов, применяется рекомбинантный #интерферон альфа-2b**, который является наиболее безопасным вариантом лечения. Многочисленные исследования подтверждают отсутствие эмбриотоксического и тератогенного воздействия #интерферона альфа-2b** на плод [128, 129, 138, 143].

Алгоритм назначения препаратов #интерферона альфа-2b**: при тромбоцитозе (тромбоциты >400×10⁹/л и <600×10⁹/л) введение #интерферона альфа-2b** продолжить, если это лечение проводилось еще до беременности и/или существует высокий тромбогенный риск; при тромбоцитозе (тромбоциты >600×10⁹/л) #интерферон альфа-2b** вводится в дозе 9-21 млн МЕ в неделю подкожно, позволяющей поддерживать число тромбоцитов ≤ 450×10⁹/л [129, 138, 143].

#Ацетилсалициловая кислота** применяется в дозе 100 мг/сут у всех женщин с МПН на протяжении всей беременности [129, 138]. С учетом патогенеза МПН, а также изменений системы гемостаза во время беременности #ацетилсалициловая кислота** не применяется при наличии в анамнезе кровотечений вне или во время предыдущих беременностей. Прием #клопидогрела** рекомендован в случае непереносимости #ацетилсалициловой кислоты** или развития резистентности при дозе 75 мг/сут [129, 138]. В качестве антикоагулянтной терапии рекомендованы НМГ в профилактических или лечебных дозах согласно клиническим рекомендациям по профилактике ВТЭО [129, 138].

Показания к проведению антикоагулянтной терапии (в сочетании с циторедуктивной и антиагрегантной терапией):

тромбофилия высокого риска и/или антифосфолипидный синдром;
тромбоз крупных сосудов в анамнезе;
репродуктивные потери (3 самопроизвольных выкидыша на сроке <12 нед., ≥1 выкидышей на сроке >12 нед., антенатальная гибель плода);
тяжелые осложнения в предыдущих беременностях (задержка развития плода, преэклампсия или другие признаки плацентарных нарушений).

При отсутствии достаточного эффекта от проводимой терапии в особых случаях применяются экстракорпоральные методы воздействия: плазмаферез и эритроцитаферез.

Показания к проведению плазмафереза у женщин с МПН во время беременности:

наличие антифосфолипидного синдрома, не поддающегося коррекции медикаментозными средствами, наряду с МПН;
выраженная гиперкоагуляция при наличии дополнительных факторов тромбофилии, не поддающаяся коррекции медикаментозными средствами.

Плазмаферез проводится в объеме 300–400 мл через 1–2 дня, всего 2–7 сеансов. Плазмозамещение проводится коллоидными и кристаллоидными растворами (B05BA Растворы для парентерального питания, B05BB Растворы, влияющие на водно-электролитный баланс). Отношение объема удаляемой плазмы к объему плазмозамещающих растворов составляет во время беременности 1:1,2; альбумин человека** используется в виде 10 или 20% раствора в количестве 100 или 50 мл соответственно.

Показания к применению эритроцитафереза у женщин с МПН во время беременности: эритроцитоз (эритроциты >5,5×10¹²/л) и гематокрит более 45% при впервые выявленной во время беременности ИП. На протяжении всей беременности и послеродового периода женщинам с МПН рекомендован комплекс витаминов группы В.

Перед родоразрешением всем беременным с МПН проводят профилактику тромботических осложнений:

ношение медицинского компрессионного трикотажа в процессе родоразрешения;
прекращение приема препаратов #ацетилсалициловой кислоты** за 7-14 нед. до родоразрешения [129];
проведение регионарной аналгезии (в родах по желанию женщины) или анестезии (во время кесарева сечения) не ранее чем через 12 ч после последней профилактической дозы НМГ и не ранее чем через 24 ч после последней лечебной дозы НМГ;
при плановом кесаревом сечении введение НМГ в профилактических дозах прекращают за 24 ч до него и возобновляют через 3 ч после его окончания (или через 4 ч после удаления эпидурального катетера).

Послеродовой период является наиболее опасным по развитию ВТЭО. Характерные для беременности изменения системы гемостаза сохраняются в течение 6 нед. после родов. Тактика ведения послеродового периода состоит в профилактике ВТЭО и заключается в следующем [129]:

продолжить введение #интерферона альфа-2b**, если это лечение проводилось во время беременности и/или существовал высокий тромбогенный риск, с целью поддержать нормальный уровень тромбоцитов и снизить риск ВТЭО [129, 143];
продолжить прием #ацетилсалициловой кислоты** в дозе 50–100 мг/сут всем пациенткам с МПН в течение 6 нед. послеродового периода. Не применяется при наличии в анамнезе кровотечений вне или во время предыдущих беременностей [129, 143];
НМГ в профилактических дозах в течение 6 нед. послеродового периода при наличии дополнительных факторов тромбофилии, при тромбозах крупных сосудов в анамнезе, обусловленных наличием МПН, а также при других факторах риска ВТЭО [129, 138, 143].;
подавление лактации по общепринятым схемам при необходимости проведения терапии ИФН альфа-2b в связи с тем, что при лечении препаратами #интерферона альфа-2b** во время грудного вскармливания у новорожденных развивается тромбоцитопения, т. к. препарат проникает в грудное молоко [128, 129];
назначение комплекса витаминов группы В всем пациенткам на протяжении послеродового периода [128, 129];
в течение 6 недель после родов необходимо носить компрессионный трикотаж.

Эффективность лечения подтверждается сохранением клинико-гематологической ремиссии заболевания, которая определяется данными объективного обследования, показателями крови, результатами УЗИ органов брюшной полости (размер печени и селезенки), гистологическим исследованием костного мозга. При адекватно подобранном лечении возможно нормальное течение беременности и родов. Беременность не влияет на течение МПН. Физическое развитие детей, частота врожденной и приобретенной патологии новорожденных у женщин с МПН не отличаются от аналогичных показателей у женской популяции населения в целом [129].

Ph-негативные миелопролиферативные новообразования
Код: 120 • Редакция: 2

1.1 Определение заболевания или состояния

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

1.5 Классификация заболевания или состояния

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

2.2 Физикальное обследование

2.3 Лабораторные исследования

2.4 Инструментальные исследования

2.5 Иные исследования

3. Лечение

3.1 Лечение истинной полицитемии

3.2 Лечение эссенциальной тромбоцитемии

3.3 Лечение первичного миелофиброза

4. Реабилитация

5. Профилактика

5.1 Профилактика и диспансерное наблюдение пациентов с истинной полицитемией

5.2 Профилактика и диспансерное наблюдение пациентов с эссенциальной тромбоцитемией

5.3 Профилактика и диспансерное наблюдение пациентов с первичным миелофиброзом

6. Организация оказания медицинской помощи

7. Дополнительная информация

7.1 Лечебные подходы при хирургических вмешательствах

7.2 Тромбогеморрагические осложнения и их лечение у пациентов МПН

7.3 Миелопролиферативные новообразования и инсульт

7.4 Миелопролиферативные новообразования и беременность

Ph-негативные миелопролиферативные новообразованияКод: 120 • Редакция: 2

3.1 Лечение истинной полицитемии

3.2 Лечение эссенциальной тромбоцитемии

3.3 Лечение первичного миелофиброза

5.1 Профилактика и диспансерное наблюдение пациентов с истинной полицитемией

5.2 Профилактика и диспансерное наблюдение пациентов с эссенциальной тромбоцитемией

5.3 Профилактика и диспансерное наблюдение пациентов с первичным миелофиброзом

7.1 Лечебные подходы при хирургических вмешательствах

7.2 Тромбогеморрагические осложнения и их лечение у пациентов МПН

7.3 Миелопролиферативные новообразования и инсульт

7.4 Миелопролиферативные новообразования и беременность

Ph-негативные миелопролиферативные новообразования
Код: 120 • Редакция: 2