Болезнь Виллебранда (БВ) — наиболее распространенная наследственная геморрагическая коагулопатия, обусловленная снижением количества или нарушением функции фактора Виллебранда (vWF).
БВ — фенотипически гетерогенная коагулопатия с аутосомно-рецессивным или аутосомно-доминантным типом наследования. Высокая вариабельность не только клинических проявлений со значительным количеством легких и малосимптомных форм, но и лабораторных показателей (FVIII, RIPA, vWF, vWF:СВ, vWF:Ag) при БВ обусловлена мутациями гена vWF. Поскольку природа генетических дефектов разнообразна, заболевание характеризуется широким клиническим полиморфизмом.
Существует ряд факторов, влияющих на течение БВ, среди которых выделяют:
Немодифицируемые — мутации в гене vWF, группа крови;
Модифицируемые —
Различные генетические варианты ФВ встречаются у 0,5–1 % населения, распространенность клинически значимых форм БВ — 1–2 на 10 000 человек; БВ типа 3 встречается с частотой 1:500 000 человек. Приблизительно у 70 % пациентов с БВ заболевание протекает в легкой форме, у остальных наблюдается среднетяжелая или тяжелая форма болезни [1–3].
D68.0 — Болезнь Виллебранда
Комитетом по науке и стандартизации (Scientific and Standardization Committee — SSC) при Международном обществе по проблемам тромбоза и гемостаза (International Society on Thrombosis and Haemostasis — ISTH) в 2012 году пересмотрена и утверждена международная классификация БВ (табл. 1) [4,5].
Таблица 1. Классификация болезни Виллебранда
Тип заболевания |
Частота, % |
Характеристика |
|---|---|---|
Тип 1 |
70 |
Частичный количественный дефицит vWF; уровень FVIII нормальный или сниженный пропорционально степени снижения vWF |
Тип 2 |
25 |
Качественные дефекты vWF |
2A |
Снижение количества высокомолекулярных мультимеров vWF |
|
2B |
Повышение аффинности vWF к рецепторам GPIb тромбоцитов |
|
2M |
Снижение активности vWF при нормальном содержании антигена vWF; нормальная мультимерная структура vWF |
|
2N |
Cнижение аффинности к FVIII |
|
Тип 3 |
5 |
Практически полное отсутствие vWF с низкой активностью FVIII |
БВ типа 1 и 3
БВ типа 1 встречается наиболее часто, составляя от 55 до 70 % всех диагностированных случаев. При БВ типа 1 количество vWF в определенной степени снижено, но функция каждой молекулы сохранена. БВ типа 3 — наиболее тяжелая форма болезни, так как vWF практически полностью отсутствует. Поскольку одной из функций vWF является связывание с FVIII и его защита от преждевременного протеолиза, для пациентов с БВ 3 типа характерно не только отсутствие vWF, но и очень низкая FVIII:C. БВ типа 3 встречается редко — 1–3 % пациентов с БВ [1,2,6].
БВ типа 2
У пациентов с БВ 2 типа наблюдаются качественные дефекты vWF, которые у большинства пациентов выражаются в непропорциональном снижении vWF:RCo (vWF:CB) или vWF:FVIII по отношению к количеству vWF, определяемому по его антигену (vWF:ag). Для диагностики и классификации подтипов БВ 2 типа используют расчёт соотношения активности и антигена vWF анализ структуры мультимеров vWF (с помощью электрофореза в агарозном геле, в котором можно визуализировать мультимеры). Классификация подтипа БВ 2 типа является наиболее сложной задачей, вследствие гетерогенности функциональных и структурных дефектов [7–9,20,37,38,39].
БВ тип 2A
У пациентов с БВ 2А типа наблюдаются изолированный дефицит высокомолекулярных мультимеров vWF и сниженная vWF-зависимая адгезия тромбоцитов. Это связано с повышенной чувствительностью к металлопротеиназе ADAMTS-13, которая расщепляет сверхвысокомолекулярные мультимеры vWF, а также с дефектами сборки мультимеров vWF вследствие нарушения димеризации (2А тип, фенотип IID) или мультимеризации (2А тип, фенотипы IIC, IIC Майами и IIE). При фенотипах IIC и IIC Майами БВ 2А типа повышается относительная доля протомеров. Более того, уменьшается доля крупных мультимеров vWF, поэтому при электрофорезе отсутствуют полосы, соответствующие протеолитическим фрагментам (например, триплетам). При фенотипе IIE БВ 2А типа нарушена триплетная структура мультимеров vWF, что выражается в отсутствии при электрофорезе внешних полос и образовании выраженных внутренних полос [8].
БВ тип 2B
БВ 2В типа включает различные варианты качественного дефекта vWF, выражающиеся в его повышенном сродстве к рецептору GPIb тромбоцитов. Вследствие повышенного сродства vWF к GPIb связывание крупных высокомолекулярных мультимеров vWF с тромбоцитами происходит более эффективно, поэтому они быстрее подвергаются расщеплению под действием металлопротеиназы ADAMTS-13. Результатом этого является уменьшение количества крупных мультимеров vWF и часто отмечается тромбоцитопения различной степени выраженности, которая может усиливаться при стрессе или под действием десмопрессина. В редких случаях повышенное сродство vWF к GPIb не сопровождается потерей высокомолекулярных мультимеров vWF, и обнаруживается нормальная триплетная структура мультимеров vWF [10]. БВ типа 2B характеризуется повышенной ристоцетин-индуцированной агрегацией тромбоцитов (ristocetin-induced platelet aggregation – RIPA) под действием низких концентраций ристоцетина. .
БВ тип 2M
БВ 2М типа включает различные варианты качественного дефекта vWF, выражающиеся в снижении vWF-зависимой адгезии тромбоцитов. При этом спектр мультимеров или количество фактора Виллебранда не меняется. Функциональный дефект обусловлен мутациями, в результате которых происходит нарушение связывания vWF с тромбоцитами или субэндотелием. Пониженное связывание с тромбоцитами снижает доступность мультимеров vWF для расщепления металлопротеиназой ADAMTS-13, в связи с этим распределение мультимеров vWF по молекулярной массе сохраняется без изменений после их секреции эндотелиальными клетками. У большинства больных БВ 2М типа наблюдается непропорционально низкая vWF:RCo относительно vWF:ag.
БВ тип 2N
БВ 2N типа (Нормандия) был впервые описан в 1990 г. У пациентов с БВ типа 2N имеется дефект vWF в месте связывания с FVIII. В результате этого не может образоваться комплекс vWF–FVIII. Данный вариант БВ определяют с помощью теста связывания vWF с FVIII [11]. У многих пациентов с данным вариантом БВ ранее диагностировали гемофилию А легкой или умеренной степени тяжести (FVIII:C — 5–22 %) [1]. Когда для лечения гемофилии А стали применять высокоочищенные концентраты FVIII, не содержащие или содержащие очень небольшое количество vWF, возникла необходимость проведения дифференциальной диагностики. У пациентов с БВ типа 2N при введении высокоочищенных концентратов FVIII наблюдается практически нормальное повышение активности FVIII, однако время полужизни FVIII очень мало. Для лечения кровотечений у пациентов с БВ типа Нормандия необходимы концентраты, содержащие как vWF, так и FVIII [8,12,13].
Основное проявление БВ — геморрагический синдром микроциркуляторного/смешанного типов спонтанного и посттравматического характера.
При БВ 1 и 2 типов преобладает микроциркуляторный тип кровоточивости: экхимозы, кровотечения из слизистых (десневые, носовые, луночковые), меноррагии, кровотечения при проведении хирургических вмешательств и инвазивных диагностических процедур.
При тяжелом течении БВ наблюдается смешанный (микроциркуляторно-гематомный) тип геморрагического синдрома. В данном случае в клинической картине возможны нарушения опорно-двигательного аппарата в результате рецидивирующих кровоизлияний в суставы (гемартрозов), гематомы мягких тканей различной локализации спонтанного характера, забрюшинные гематомы и кровотечения из слизистых оболочек [14].
Жизнеугрожающие кровотечения могут наблюдаться при всех типах БВ, но более характерны для БВ 3 типа. К ним относятся:
кровотечения/кровоизлияния в центральную нервную систему (ЦНС);
кровотечения/кровоизлияния в желудочно-кишечный тракт (ЖКТ);
кровотечения/кровоизлияния в шею/горло; забрюшинная гематома.
Дифференциальный диагноз БВ у взрослых проводят со следующими заболеваниями:
▪ наследственные тромбоцитопатии;
▪ гемофилии;
▪ болезнь Рандю-Ослера;
▪ геморрагические мезенхимальные дисплазии;
▪ тромбоцитопении;
▪ дефицит других факторов свертывания крови;
▪ приобретенные коагулопатии.
Критериями установления диагноза БВ являются следующие показатели [4,5,15–17]:
Анамнез заболевания, который должен включать 2 геморрагических эпизода, требующих терапии или 3 геморрагических эпизода одной и той же локализации.
Отягощенная наследственность - повышенная кровоточивость у родственников 1 степени родства.
Лабораторные данные (Приложение А3.1).
Диагноз устанавливается при наличии как минимум двух критериев: обязательного третьего и одного (или обоих) из первых двух. При наличии первых двух критериев, но отсутствии третьего диагноз БВ высоковероятен, требуется динамический лабораторный мониторинг с интервалом в 3–6 мес.
Показанием для обследования пациента может быть однократное угрожающее кровотечение или наличие изменений в коагулогическом скрининге, выполненном по другому поводу. Диагноз может быть установлен в том числе на основании лабораторных изменений, без предшествующих геморрагических проявлений или данных за геморрагическое состояние в семейном анамнезе [20,38].
Рекомендуется всем пациентам при сборе анамнеза и жалоб, семейного анамнеза выяснять наличие проявлений геморрагического синдрома: жалоб на легко появляющиеся экхимозы, носовые кровотечения, гематомы в раннем детстве; возникновение спонтанных геморрагий (особенно из слизистых оболочек, в суставы, мышцы и мягкие ткани); меноррагий, длительных кровотечений после травм или хирургического вмешательства. Сбор жалоб и анамнеза позволит определить объем обследования пациента [1,2,4,14].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии: геморрагические проявления при БВ неспецифичны и сходны с проявлениями при других нарушениях гемостаза. Заподозрить БВ возможно при наличии следующих клинических признаков:
– кровотечения из незначительных порезов или ран, которые длятся более 15 мин. и/или отсроченно возникают в течение 7 дней после травмы;
– эпизоды длительного или повторного кровотечения после хирургического вмешательства или экстракции зубов, в том числе отсроченного характера в течение первых 7–10 дней;
– спонтанные или посттравматические гематомы мягких тканей, нехарактерные для объема травмы;
– носовые кровотечения, которые длятся более 10 мин., несмотря на физическую компрессию, или требующие медицинского вмешательства;
– наличие крови в кале без видимой причины;
– желудочно-кишечные кровотечения, не объяснимые язвами или портальной гипертензией;
– любые обильные маточные кровотечения, которые длятся более 7–10 дней;
– признаки ангиодисплазии;
– наличие забрюшинных гематом или гемартрозов в анамнезе;
– БВ в семейном анамнезе.
Сбор жалоб и анамнеза позволит определить объем обследования пациента.
Целесообразно при сборе анамнеза у пациентов при подозрении на БВ проводить оценку геморрагического синдрома по шкалам кровоточивости с учётом их возрастной и половой специфичности (Приложения Г1, Г2) [12,18]. У пациентов с выраженными геморрагическими проявлениями показано проведение обследования без оценки по шкалам кровоточивости [20].
Нормальные значения: у мужчин – 0–3, у женщин 0–5, у детей 0–2.
При оценке кровоточивости при оперативных вмешательствах оценивается процент операций/удаления зубов, при которых отмечался геморрагический синдром. Например, 3 операции/удаления зубов, при которых в 1 случае развился геморрагический синдром = 33 %, оценка по шкале = 2. Отсутствие патологического балла кровоточивости, особенно у детей, не может служить основанием для отказа от дальнейшего лабораторного обследования.
Рекомендуется при подозрении на БВ прием (осмотр, консультация) врача-гематолога первичный (при необходимости – повторный) для верификации диагноза и определения тактики терапии [52].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии: следует обращать внимание на наличие кожного геморрагического синдрома различной выраженности в виде экхимозов и гематом мягких тканей различной локализации. Могут быть обнаружены кровотечения из слизистых (носовые, десневые, луночковые). Возможно выявление признаков поражения суставов в виде деформации, отека и локального повышения температуры кожи (острый гемартроз) и/или признаков нарушения подвижности, объема движений суставов, гипотрофии мышц конечности на стороне поражённого сустава, нарушение походки (деформирующая артропатия) при БВ 3 типа. Осмотр позволяет определить тяжесть состояния пациента и необходимость проведения специфической заместительной и/или гемостатической терапии [5,6].
Лабораторные анализы лежат в основе диагностики и контроля лечения у пациентов с БВ. Важным аспектом лабораторных исследований является участие лабораторий в системе контроля качества. Получение максимального количества данных способствует верификации диагноза и исключению приобретенных коагулопатий (Приложение А3.1) [19–22].
Рекомендуется всем пациентам при подозрении на наличие БВ проведение скринингового обследования, включающего общий (клинический) анализ крови, исследование активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), определение протромбинового (тромбопластинового) времени (ПВ) в крови или в плазме, тромбинового времени (ТВ) в крови, исследование уровня фибриногена в крови (клоттинговым методом) [9,15,20,37,38,39].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарий: изолированное удлинение ПВ/снижение показателя по Квику/увеличение МНО, изолированное удлинение ТВ, АЧТВ, изолированное снижение фибриногена, а также их сочетание требует исключения других коагулопатий или ошибок преаналитического этапа.
Рекомендуется всем пациентам для подтверждения диагноза БВ, проведение специфических лабораторных тестов: исследование активности и свойств фактора Виллебранда в крови (vWF:Rco) (Исследование активности фактора Виллебранда в крови методом иммунотурбидиметрии), исследование уровня антигена фактора Виллебранда (vWF:Ag), оценка соотношения активности и антигена фактора Виллебранда (vWF:Rco/vWF:Ag), определение активности фактора VIII в сыворотке крови (клоттинговым или хромогенным методом (FVIII:C)), исследование агрегации тромбоцитов (в том числе – со стандартной и низкой концентрациями ристомицина) [15,20,21,38,39].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарий: при невозможности выполнения вышеуказанных лабораторных исследований, необходимо направить пациента в медицинское учреждение, располагающее необходимыми диагностическими возможностями. Всем пациентам с клиническими проявлениями болезни Виллебранда и нормальной активностью vWF связывания с тромбоцитами (более 40 %, но менее 100 %) выполнять коллагенсвязывающий тест и определение антигена vWF [20,40]. Коллагенсвязывающий тест может быть более чувствителен при типе 2 и снижаться при нормальном тесте определения активности связывания с тромбоцитами [40].
Рекомендуется пациентам с БВ 2 типа для определения подтипа заболевания проведение расширенной панели лабораторной диагностики с исследование агрегации тромбоцитов, индуцированной ристомицином в двух концентрациях, коллагенсвязывающий тест (vWF:СВ), специфический тест способности фактора Виллебранда связывать фактор VIII крови, анализ мультимеров фактора Виллебранда в плазме крови, а также молекулярно-генетических (определение фактора Виллебранда в тромбоцитах) и других методов диагностики [1,8,9,13,15,21,22].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии: применяется для дальнейшей диагностики у некоторых пациентов с целью определения подтипа болезни Виллебранда. Для дифференциальной диагностики в некоторых случаях требуется исследование биологического материала (тромбоцитов) методом проточной цитофлуориметрии, тромбоэластографии/тромбоэластометрии, определения активности фактора свертывания II, V, VII, X, IX, XI, XII в сыворотке крови, активности фактора XIII в плазме крови, уровня альфа-2-антиплазмина в крови, а также проведение расширенной генетической диагностики, исследование агрегации тромбоцитов с АДФ, адреналином, коллагеном, тромбином (TRAP), арахидоновой кислотой, волчаночный антикоагулянт. В случае подозрения на БВ 2В типа агрегация с ристоцетином проводится в двух концентрациях. Изменения в лабораторных исследованиях, характерные для того или иного типа болезни Виллебранда представлены в Приложении А3.1.
Рекомендуется пациентам с коморбидностью, у которых был обнаружен качественный дефект фактора Виллебранда, для исключения приобретенного дефицита vWF, а также с целью пренатальной диагностики проведение молекулярно-генетической диагностики нарушений vWF [20, 23].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).
Комментарии: приобретенный дефицит или неполноценность vWF (синдром Виллебранда) может встречаться у пациентов с сопутствующими заболеваниями (пороками сердца, лимфопролиферативными заболеваниями, миелопролиферативными заболеваниями, системными заболеваниями соединительной ткани).
Рекомендуется пациентам с БВ для уточнения источника кровотечения и определения выраженности клинических проявлений проводить инструментальные исследования [6,24,39].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: инструментальная диагностика позволяет визуализировать кровотечения/кровоизлияния различных локализаций, а также выявить осложнения, развившиеся вследствие геморрагических проявлений. Выбор конкретного метода инструментальной диагностики будет зависеть от предполагаемого источника кровотечения и особенностей клинической картины и может включать:
o Эзофагогастродуоденоскопия;
o Эндоскопическая эндоназальная ревизия полости носа, носоглотки, Фиброларингоскопия;
o Бронхоскопию;
o Уретероскопию, Цистоскопию;
o Ультразвуковое исследование сустава;
o Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) и Ультразвуковое исследование забрюшинного пространства;
o Ультразвуковое исследование почек и Ультразвуковое исследование мочевыводящих путей;
o Ультразвуковое исследование мягких тканей;
o Ультразвуковое исследование матки и придатков трансабдоминальное;
o Магнитно-резонансная томография сустава, Магнитно-резонансная томография мягких тканей;
o Магнитно-резонансная томография головного мозга и других органов;
o Рентгенография сустава;
o Компьютерная томография органов грудной полости;
o Компьютерная томография органов брюшной полости и забрюшинного пространства;
o Компьютерная томография головного мозга;
o Риноскопия;
o Отоскопия;
o Кольпоскопия;
o Ректороманоскопия;
o Колоноскопия;
o Гистероскопия.
Рекомендуется пациентам с БВ для подтверждения наличия, а также с целью определения риска геморрагических проявлений (или их последствий) одна или несколько из консультаций специалистов смежного профиля/других специальностей [2,9].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии: консультации врачей позволяют определить нарушения в различных органах и системах вследствие состоявшегося (перенесенного ранее) кровотечения/кровоизлияния. Исходя из предполагаемой локализации кровотечений, необходимо привлечение одного или нескольких специалистов:
o врача-акушера-гинеколога;
o врача-травматолога-ортопеда;
o врача-хирурга;
o врача-уролога;
o врача-невролога;
o врача-оториноларинголога;
o врача-дерматовенеролога;
o врача-онколога;
o врача-гастроэнтеролога;
o врача-колопроктолога;
o врача-стоматолога;
o врача-психиатра.
Цель лечения БВ — профилактика и остановка кровотечений, профилактика осложнений БВ. Цель может быть достигнута проведением специфической заместительной терапии препаратами, содержащими фактор Виллебранда или неспецифическими методами. Специфическая заместительная терапия может быть профилактической или проводится по требованию - при кровотечении. Пациентам с БВ регулярное профилактическое лечение назначают реже, чем пациентам с гемофилией. Однако при рецидивирующих кровоизлияниях в суставы, желудочно-кишечных и маточных кровотечениях, а также любых других кровотечениях, приводящих к острой или хронической постгеморрагической анемии или дефициту железа, и/или требующих госпитализации пациента профилактическая заместительная терапия может быть рациональна [41].
Не все пациенты с БВ нуждаются в назначении терапии. Критерием начала лечения при наличии верифицированного диагноза БВ являются следующие показатели:
- возникновение умеренных/тяжелых, спонтанных/посттравматических кровотечений;
- хирургическое вмешательство;
- любые рецидивирующие кровотечения, снижающие качество жизни.
Поскольку БВ является комплексным заболеванием, возникающим в результате различных генетических дефектов и различающимся по степени тяжести, в терапии может использоваться широкий спектр лекарственных препаратов, помимо заместительной терапии плазматическими концентратами фактора свертывания крови VIII + фактор Виллебранда. Такие методы включают использование гормональных контрацептивов системного действия и антифибринолитических средств [41].
3.1 Консервативное лечение
3.1.1 Заместительная терапия
Современная терапия БВ базируется на принципе «домашнего лечения»: самостоятельного введения препаратов пациентом на дому при условии обязательного обучения и наблюдения в специализированном медицинском центре. Решение о применении гемостатического средства принимает пациент или его родственники в соответствии с рекомендациями гематолога.
Рекомендуется всем пациентам с БВ для проведения заместительной терапии использовать очищенные, вирусинактивированные препараты фактора свертывания крови VIII + фактора Виллебранда** [26,27,41].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).
Комментарии: применение концентратов FVIII + vWF** возможно для проведения терапии в следующих режимах: по требованию (для купирования кровотечений), в профилактическом режиме (для предотвращения возникновения геморрагического синдрома).
Дозу фактора свертывания крови VIII + фактора Виллебранда**, предназначенного для лечения БВ, необходимо рассчитывать по активности фактора Виллебранда, содержащегося в данном лекарственном препарате (FVIII:C или vWF:RСo). Восстановление по vWF:RCo у взрослых должно быть приблизительно 1,5–2 % на введение 1МЕ vWF:RCo/кг. При инфузии дозы 50 МЕ/кг следует ожидать увеличения vWF:RCo в диапазоне 75–100 %. Таким образом, доза 40–50 МЕ vWF:RCo/кг рекомендована пациентам с низкой базовой активностью vWF:RCo. У детей уровень восстановления может быть ниже в силу физиологических особенностей, что может потребовать более высоких разовых доз и более частых введений.
При проведении терапии необходим лабораторный контроль, включающий исследование уровня антигена фактора Виллебранда, исследование активности и свойств фактора Виллебранда в крови, определение активности фактора VIII в сыворотке крови и оценку фармакокинетической кривой их параметров (в случае неудовлетворительной эффективности проводимой терапии).
Для ориентировочной оценки эффективности проведения гемостатической терапии возможно проведение тромбоэластографии/тромбоэластометрии, использование теста АЧТВ (необходимо получить нормальные или субнормальные значения). При интерпретации результатов данных исследований необходимо учитывать, что их изменения ассоциированы прежде всего с изменением активности фактора VIII, и могут оценивать качественные и количественные характеристики фактора Виллебранда лишь косвенно [17].
Рекомендуется всем пациентам с БВ с показаниями к проведению заместительной терапии, использовать другие препараты, содержащие vWF: в том числе фактор свертывания крови VIII, криопреципитат, СЗП в случаях, когда фактор свертывания крови VIII + Фактор Виллебранда** недоступен [44,45,46,48,49].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии: концентрация vWF в свежезамороженной плазме относительно низкая. Её применение для проведения заместительной терапии не будет достаточно эффективно [44,45,46].
3.1.2 Профилактическая терапия
Рекомендуется всем пациентам, имеющим спонтанные или посттравматические кровотечения, отвечающие следующим характеристикам: приводящие к острой или хронической постгеморрагической анемии, существенно ухудшающие качество жизни, требующие повторных госпитализаций назначение профилактической заместительной терапии препаратом фактор свертывания крови VIII + фактор Виллебранда** [41,42,43]. Дозы и режим введений препаратов в различных клинических ситуациях приведены в Приложении А3.2.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии: такие кровотечения могут существенно мешать повседневной деятельности и приводить к нарушению функции органов и суставов (артропатии). Артропатия также наблюдается у пациентов с БВ типа 2N, особенно в тех случаях, когда FVIII:C составляет менее 10 %, и у пациентов с тяжелой формой БВ типа 1, у которых количество vWF и активность FVIII:C значимо снижены. В таких случаях рекомендуется назначать профилактическое лечение фактором свертывания крови VIII+ фактором Виллебрандта**. В зависимости от возраста, особенностей фармакокинетики и/или индивидуальной эффективности, у детей могут применяться более высокие разовые дозы препаратов, а также более короткие промежутки между введениями.
3.2.2 Купирование кровотечений
Рекомендуется всем пациентам с тяжёлым фенотипом БВ при кровотечениях проводить терапию препаратами фактора свертывания крови VIII + фактор Виллебранда** в монотерапии, либо в сочетании с #транексамовой кислотой**, внутрь, в дозе 15-25 мг/кг, каждые 8-12 часов (противопоказан детям до 3-х лет), либо #транексамовой кислотой**, внутривенно, в дозе 0,5 – 1 г, каждые 8-12 часов (противопоказан детям до 1 года) [30,41,53].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии: использование неспецифических гемостатических средств без заместительной терапии у пациентов с тяжёлым фенотипом БВ часто недостаточно эффективно [20].
Рекомендуется при терапии всем пациентам с БВ рассчитывать дозы препарата фактора свертывания крови VIII + фактор Виллебранда** и продолжительность лечения исходя из вида кровотечения, базовой активности дефицитных факторов и цели лечения (Приложение А3.3) [9,14,25,27].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии: длительность проведения лечения определяется локализацией, выраженностью кровотечения. а также риском повторного кровотечения и может составлять 14 и более дней. В некоторых случаях купирования кровотечений (например, труднокупируемые кровотечения, кровотечения в жизненно важные органы), после инициальной нагрузочной дозы может применяться продленная инфузия препарата фактора свертывания крови VIII + фактор Виллебранда** [50].
В зависимости от возраста, особенностей фармакокинетики и/или индивидуальной эффективности, у детей могут применяться более высокие разовые дозы концентратов, а также более короткие промежутки между введениями.
Рекомендуется пациентам с нетяжелым фенотипом БВ с кровотечениями из слизистых оболочек из хорошо контролируемых зон (носовые, десневые, маточные) применение #транексамовой кислотой**, внутрь, в дозе 15-25 мг/кг, каждые 8-12 часов (противопоказан детям до 3-х лет), либо #транексамовой кислотой**, внутривенно, в дозе 0,5 – 1 г, каждые 8-12 часов (противопоказан детям до 1 года) [41,53].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Рекомендуется всем пациентам с нетяжёлым фенотипом БВ проводить терапию препаратом фактором свертывания крови VIII + фактор Виллебранда** при кровотечениях из плохо контролируемых зон, либо при неэффективноcти терапии #транексамовой кислотой** [30,41].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии. В каждом случае, необходимо установление точной локализации кровотечения. С этой целью может быть необходимо привлечение специалистов и проведение процедур указанных в разделах 2.4 и 2.5.
3.3 Хирургические вмешательства
У пациентов с БВ хирургическое вмешательство может потребоваться для лечения как проявлений заболевания, так и не связанных с БВ заболеваний.
Рекомендуется пациентам перед хирургическими вмешательствами и инвазивными процедурами прием (осмотр, консультация) врача-гематолога первичный, повторный (при необходимости) с целью определения тактики терапии для предотвращения кровотечений [6,14].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии: врач-гематолог должен решить вопрос о необходимости и объёме заместительной и другой гемостатической терапии. В экстренной ситуации возможно проведение хирургического лечения без предварительного приема (осмотр, консультация) врача-гематолога. При проведении инвазивных манипуляций (процедур) необходимо индивидуально решать вопрос о заместительной терапии, применении антифибринолитических средств, учитывая тяжесть БВ и характер манипуляции (процедуры (Приложение А3.4).
Рекомендуется пациентам с БВ при проведении хирургических вмешательств (инвазивных процедур) проведение терапии препаратом фактор свертывания крови VIII + фактор Виллебранда**. Нагрузочная доза составляет 40–60 МЕ/кг. Поддерживающие дозы составляют 15–30 МЕ/кг каждые 12–24 часа. Длительность и режим введения препарата зависят от объема хирургического вмешательства (Приложение А3.5) [41,52].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии: в зависимости от возраста, особенностей фармакокинетики и/или индивидуальной эффективности, у детей могут применяться более высокие разовые дозы концентратов, а также более короткие промежутки между введениями. В некоторых случаях при проведении периоперативной профилактики после инициальной нагрузочной дозы может применяться продленная инфузия фактора свертывания крови VIII + фактор Виллебранда** [50].
Рекомендуется пациентам с БВ при проведении оперативных вмешательств, особенно на паренхиматозных органах, при удалении зуба, лечении ран применение рекомендуется терапия #транексамовой кислотой**, внутривенно в дозе 0,5 – 1 г (противопоказана детям до 1 года) [25].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии: #транексамовую кислоту** запрещено использовать при почечных кровотечениях.
3.4 Профилактика тромбоза
Не рекомендуется проводить рутинную профилактику тромбозов пациентам с БВ во время хирургического вмешательства [41].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии: решение о применении антитромботической профилактики должно быть принято индивидуально с учетом особенностей хирургического вмешательства, выраженности геморрагических проявлений на момент операции, объема заместительной терапии, а также наличия у пациента факторов риска тромботических осложнений. Она может быть назначена в связи с повышенным риском тромбоза больным, получающим высокие дозы препарата фактор свертывания крови VIII + фактор Виллебранда**, с учетом коморбидности.
3.5 Иное лечение
Рекомендуется пациенткам с БВ прием (осмотр, консультация) врача-акушера-гинеколога для назначения гормональных контрацептивов системного действия (гестагенов (G03AC) и синтетических эстрогенов (G03CB)) для купирования меноррагий [28].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии: при введении эстрогенов повышаются FVIII:C и vWF:RCo, и для контроля умеренно выраженных меноррагий может оказаться достаточным применение гормональных контрацептивов системного действия гестагенов (G03AC) и синтетических эстрогенов (G03CB)), колец вагинальных или внутриматочных спиралей, высвобождающих эти гормоны. Гормональные контрацептивы системного действия можно назначать длительно для уменьшения выраженности менструальных выделений. Несмотря на необходимость дополнительного изучения данного вопроса, клинические данные указывают на то, что введение эстрогенов может использоваться для остановки тяжелых маточных кровотечений. Гормональные контрацептивы системного действия (гестагены (G03AC) и синтетические эстрогены (G03CB)) можно назначать длительно для уменьшения продолжительности и обильности менструальных выделений.
В перименопаузе при патологии эндометрия и наличии маточных кровотечений возможно проведение абляции эндометрия.
Рекомендовано пациентам с БВ в сочетании с ангиодисплазией (выявляется у 1,1–6,5 % больных с кровотечениями из ЖКТ) проведение локальных гемостатических процедур, таких как электрокоагуляция, эндоскопическая остановка кровотечения с помощью лазерной фотокоагуляции, ангиография с селективной и суперселективной эмболизацией [41].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии: рецидивирующие желудочно-кишечные кровотечения без язвенного анамнеза могут быть обусловлены синдромом Heyde, при котором имеется сочетанная патология: аортальный стеноз, ангиодисплазия и желудочно-кишечные кровотечения. Причиной кровоточивости является оседание крупных мультимеров vWF на поврежденных аортальных клапанах в зоне измененного кровотока и постоянной повышенной нагрузки.
Рекомендуется пациентам с БВ проведение комплекса реабилитационных мероприятий [47].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии: при БВ 3 типа возможно поражение опорно-двигательного аппарата, существенно лимитирующего социальную адаптированность пациентов. Пациентам с поражением опорно-двигательного аппарата необходима реабилитация. Разработка реабилитационных мероприятий должна проводиться совместно специалистами по реабилитации, курортологии и гематологами.
Лечение можно проводить в санаторно-курортных организациях в климатической зоне проживания пациента, а также на бальнеологических курортах.
Возможно применение методов лечебной физкультуры и физической реабилитации: лечебная физкультура при заболеваниях и травмах суставов, механотерапия при заболеваниях и травмах суставов. Кроме того, могут применяться методы аппаратной физиотерапии, включая: электрофорез лекарственных препаратов при заболеваниях суставов, электрофорез импульсными токами, ультрафонофорез, общая магнитотерапия, воздействие ультразвуком.
Рекомендуется пациентам с БВ проведение школ психологической адаптации для пациентов с БВ [4,6,14].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии: школы психологической адаптации для пациентов с БВ - важный и подтвержденный подход в комплексном лечении, направленный на адаптацию пациента к хроническому заболеванию.
Рекомендуется пациентам с БВ диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-гематолога [6,9,14].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии: целесообразно проведение диспансерного наблюдения пациентов с частотой 1 раз в год для мониторинга эффективности проводимой терапии, оценки наличия нежелательных явлений при проведении заместительной терапии и лабораторного мониторинга (при необходимости).
Показания для плановой госпитализации в медицинскую организацию:
1) плановое оперативное лечение.
Показания для экстренной госпитализации в медицинскую организацию:
1) жизнеугрожающее кровотечение;
2) проведение экстренного оперативного вмешательства.
Показания к выписке пациента из медицинской организации:
1) полная остановка кровотечения.
7.1 Стоматологическая помощь
Рекомендуется пациентам с БВ проводить плановые стоматологические осмотры 1 раз в год [2,4,25,41].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии: обычные осмотры стоматолога и чистка зубов могут проводиться без заместительной терапии препаратом фактором свертывания крови VIII + фактор Виллебранда**. Однако необходимо иметь в наличии другие гемостатические препараты (#транексамовую кислоту**). Для пациентов с БВ важно соблюдение гигиены полости рта, что помогает предотвратить развитие пародонтоза и кариеса. Для чистки зубов необходимо использовать мягкую зубную щетку.
Рекомендуется проводить местную анестезию у пациентов с тяжелой формой БВ (тип 3) только после введения препарата фактор свертывания крови VIII + фактор Виллебранда**. При легком клиническом течении заболевания введение концентратов факторов свертывания крови не является обязательным, перед проведением анестезии у этой группы пациентов рекомендуется терапия #транексамовой кислотой**, внутривенно, в дозе 0,5 – 1 г (противопоказана детям до 1 года) [1,2,14,30,41].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии: удаление зуба или другие стоматологические хирургические процедуры должны выполняться после консультации врача-гематолога. При обширных стоматологических процедурах (наложение швов, удаление многокорневых зубов) может понадобиться госпитализация пациента в стационар.
7.2 Ведение пациенток с БВ во время беременности и родов
Рекомендуется всем беременным женщинам с установленным диагнозом БВ проведение терапии препаратом фактор свертывания крови VIII + фактор Виллебранда** при родоразрешении. При естественном родоразрешении в дозе 10-40 МЕ/кг с началом регулярной родовой деятельности, далее – в дозе 15-20 МЕ/кг после отделения последа, через 8-12 часов после родов – 20-25 МЕ/кг, затем в течение 3-х дней в дозе 10-30 МЕ/кг. При оперативном родоразрешении первое введение препарата за 60 минут до начала операции в дозе 20-40 МЕ/кг, далее – при ушивании раны в дозе 10-15 МЕ/кг, через 6-8 часов после окончания операции – 20-25 МЕ/кг, далее – 15-30 МЕ/кг при наличии геморрагического синдрома. В случае повышенной кровоточивости рекомендуется дополнительное назначение #транексамовой кислоты, внутрь в дозе 1,5 – 3 г/сутки [14,33,34,41,51].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии: способ родоразрешения определяется по акушерским показаниям. Для определения тактики проведения терапии в родах при БВ целесообразно исследование активированного частичного тромбопластинового времени, исследование активности и свойств фактора Виллебранда в крови, исследование уровня антигена фактора Виллебранда, определение активности фактора VIII. Необходимо наблюдение за пациентками с БВ в стационаре в течение 7 дней после родоразрешения.
7.3 БВ у новорожденных
Рекомендовано после родоразрешения у пациенток с БВ отобрать образец пуповинной крови в пробирку с цитратом натрия для определения активности факторов свертывания крови. При оценке результатов необходимо учитывать возрастные особенности. До момента диагностики у новорожденных с ожидаемой БВ желательно воздержаться от венепункций (только для диагностики БВ), отбора образцов капиллярной крови и других инвазивных манипуляций [6,14,22,29].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3).
Комментарии: поскольку БВ в большинстве случаев наследуется по аутосомно-доминантному типу, заболевание могут наследовать дети обоих полов. Тем не менее, дородовую диагностику БВ обычно не проводят, поскольку риск развития кровотечений у новорожденных в большинстве случаев невелик.
Тяжелую форму (тип 3) БВ можно диагностировать сразу же после рождения по образцу пуповинной крови, однако более легкие формы БВ диагностировать у новорожденного практически невозможно, поскольку после рождения концентрация vWF значительно повышается. Нормальный результат теста может маскировать легкую форму БВ. Поэтому обследование ребенка следует отложить на несколько месяцев.
7.4 Вакцинация
Рекомендовано пациентам с БВ проведение вакцинации в соответствии с национальным календарем профилактических прививок [35].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии: при вакцинации предпочтение отдается подкожному введению вакцины по сравнению с внутримышечным или внутрикожным. Нельзя проводить вакцинацию во время кровотечения [35].
7.5 Нежелательная медикаментозная терапия
Не рекомендовано пациентам с БВ применение антитромботических средств вне абсолютных показаний [36].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).
7.6 Обучение пациентов и членов их семей
Обучение пациентов и членов их семей – необходимое условие обеспечения адекватной помощи больным БВ. Обучение начинается сразу после установления диагноза и проводится на постоянной основе врачами и медицинскими сестрами центра, в котором наблюдается пациент. Обучение проводиться индивидуально при посещении центра и в рамках пациентской школы.
Основные направления обучения пациента и членов его семьи: что такое БВ, особенности детей, страдающих БВ, навыки оценки состояния ребенка, навыки оценки симптомов, характера и тяжести кровотечения, хранение и использование концентратов факторов свертывания крови, показания и дозы заместительной терапии, навыки проведения инфузии в домашних условиях, уход за венами, применение других гемостатических препаратов, физическая активность, психологическая и социальная адаптация, профессиональная ориентация, юридические аспекты.
Помимо врачей и медсестер к обучению пациентов и членов их семей необходимо привлекать психологов, юристов и членов общественных организаций, представляющих интересы больных с нарушениями свертывания крови.
