Острые миелоидные лейкозы (ОМЛ) – клональные опухолевые заболевания кроветворной ткани, связанные с мутацией в клетке-предшественнице гемопоэза, следствием которой становятся блок дифференцировки и бесконтрольная пролиферация незрелых миелоидных клеток [1, 2]
ОМЛ является следствием повреждения (мутации) в генетическом материале клоногенной кроветворной клетки. В результате этого происходят нарушение контроля за клеточным циклом, изменение процесса транскрипции и продукции ряда ключевых белков. Вследствие бесконтрольной пролиферации в отсутствие дифференцировки происходит накопление патологических клеток. Тот факт, что патогенез ОЛ связан с генетическими поломками, довольно часто подтверждается обнаружением различных хромосомных аберраций (транслокаций, делеций, инверсий и т.д.). В большинстве случаев конкретная причина возникновения ОМЛ остается неизвестной. Однако существует несколько предрасполагающих факторов, которые значительно увеличивают риск развития этого заболевания. Четко доказанная связь ионизирующей радиации при взрыве атомной бомбы, а также химио- и радиотерапии по поводу других опухолей с повышенным риском возникновения ОЛ заставила изучить другие возможные лейкемогенные факторы (низкие дозы радиации, химические вещества, курение, электромагнитные волны). Доказано, что между курением и риском развития ОЛ существует дозовая зависимость, которая особенно очевидна для лиц старше 60 лет. Ряд исследователей предполагают, что около 20% случаев ОМЛ являются следствием курения. Бензол при длительном воздействии на организм человека дает лейкемогенный эффект, но при небольших концентрациях этого вещества, с которыми чаще всего сталкиваются люди на производстве, не доказана взаимосвязь с повышенным риском возникновения ОМЛ. При изучении постоянного воздействия малых доз радиации пока не получено доказательств в пользу увеличения частоты заболеваемости ОЛ. Впервые взаимосвязь между предшествующей ХТ, лучевым лечением каких-либо других опухолевых заболеваний и увеличенным риском развития ОМЛ была отмечена у пациентов, излеченных от лимфомы Ходжкина. Доказано, что не столько кумулятивная доза, сколько интенсивность дозового воздействия обусловливает повышение частоты заболеваемости ОМЛ. Риск развития вторичного ОМЛ наиболее высок в период от 2 до 9 лет после завершения предшествующей ХТ. В 85% случаев вторичные лейкозы возникают в сроки до 10 лет от окончания лечения [1, 2]. Этиология и специфические факторы, приводящие к развитию вторичных миелоидных опухолей, полностью не изучены. В патогенез вовлечены многие генетические пути и кооперативные мутации. Вторичные ОМЛ, ассоциированные с применением алкилирующих средств, часто дебютируют с моносомией или частичной делецией хромосом 5 и 7. Этот тип ОМЛ возникает относительно поздно, в среднем через 5–7 лет после лечения первичной опухоли.
Считается, что ОМЛ заболевают в среднем 3–5 человек на 100 тыс. населения в год. При этом заболеваемость резко возрастает в возрасте старше 60 лет и составляет 12–13 случаев на 100 тыс. населения у лиц в возрасте старше 80 лет. Медиана возраста этого заболевания составляет 65 лет. При численности населения 140 млн жителей в России расчетный показатель заболеваемости (по данным Европейских и Американских исследователей) должен составлять около 5 тыс. заболевших [3].
По результатам регистрационного исследования, выполненного российской исследовательской группой по изучению ОЛ в ряде регионов России, медиана возраста диагностики ОМЛ составляет 53 года, что более чем на 10 лет меньше, чем в западных странах. Эти показатели свидетельствуют как о недостаточной диагностике ОМЛ у пациентов старшей возрастной группы, так и о меньшей продолжительности жизни населения в нашей стране. Заболеваемость, по данным регистрационного исследования, составила 1,32 случая на 100 тыс. взрослого населения. И несмотря на то, что ОМЛ относят к орфанным заболеваниям, социальная значимость лечения этого самого грозного заболевания системы крови определяет необходимость организации адекватной специализированной помощи, предусматривающей взаимодействие многих медицинских дисциплин, совокупность клинических, лабораторных, инструментальных и научных исследований, преемственность стационарной и амбулаторной помощи [1, 2]
C92.0 - Острый миелоидный лейкоз
Исключение: обострение хронического миелоидного лейкоза (C92.1)
C92.3 - Миелоидная саркома (хлорома, гранулоцитарная саркома)
C92.5 - Острый миеломоноцитарный лейкоз
C92.6 - Острый миелоидный лейкоз с 11q23-аномалией
C92.7 - Другой миелоидный лейкоз
C92.8 - Острая миелоидная лейкемия с мультилинейной дисплазией
C92.9 - Миелоидный лейкоз неуточненный
C93.0 - Острый моноцитарный лейкоз
C94.0 - Острая эритремия и эритролейкоз
C94.2 - Острый мегакариобластный лейкоз
C94.7 - Другой уточненный лейкоз
C95.0 - Острый лейкоз неуточненного клеточного типа
Перечень вариантов острого миелоидного лейкоза (Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), 2016) [4].
Классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (2017) подразделяет все ОМЛ, основываясь на их цитогенетических и молекулярно-генетических особенностях, и именно эти особенности формируют клинико-патологические группы:
ОМЛ с устойчиво выявляемыми генетическими аномалиями
ОМЛ с t(8;21)(q22;q22); RUNX1::RUNX1T1
ОМЛ с inv(16)(p13.1q22) или t(16;16)(p13.1;q22); CBFB::MYH11
Острый промиелоцитарный лейкоз с t(15;17)(q22;q12); PML::RARA
ОМЛ с t(9;11)(p22;q23); MLLT3::KMT2A
ОМЛ с t(6;9)(p23;q34); DEK::NUP214
ОМЛ с inv(3)(q21q26.2) или t(3;3)(q21;q26.2); RPN1::EVI1
ОМЛ (мегакариобластный) с t(1;22)(p13;q13); RBM15::MKL1
ОМЛ с BCR::ABL1
ОМЛ с мутированным геном NPM1
ОМЛ с биаллельной мутацией гена CEBPA
ОМЛ с мутированным геном RUNX1
ОМЛ с изменениями, связанными с миелодисплазией
Миелоидные неоплазии, связанные с предшествующей ХТ
ОМЛ, по-другому не специфицированные (NOS)
Острый миелоидный лейкоз с минимальной дифференцировкой
Острый миелоидный лейкоз без созревания
Острый миелоидный лейкоз с созреванием
Острый миеломоноцитарный лейкоз
Острый монобластный/моноцитарный лейкоз
Истинный эритроидный лейкоз
Острый мегакариобластный лейкоз
Острый базофильный лейкоз
Острый панмиелоз с миелофиброзом (синоним: острый миелофиброз, острый миелосклероз)
Миелоидная саркома (синоним: экстрамедуллярная миелоидная опухоль, гранулоцитарная саркома, хлорома)
Миелоидные опухоли, связанные с синдромом Дауна
Транзиторный аномальный миелопоэз (синоним: транзиторное миелопролиферативное заболевание (МПЗ))
Миелоидный лейкоз, связанный с синдромом Дауна
Подгруппа «ОМЛ с устойчиво выявляемыми хромосомными аномалиями» объединяет несколько вариантов ОМЛ:
ОМЛ с t(8;21)(q22;q22); RUNX1::RUNX1T1;
ОМЛ с inv(16)(p13.1q22) или t(16;16)(p13.1;q22); CBFB::MYH11 (при выявлении указанных хромосомных перестроек, несмотря на число бластных клеток в пунктате костного мозга, всегда устанавливают диагноз ОМЛ);
Острый промиелоцитарный лейкоз с t(15;17)(q22;q12); PML::RARA; транслокации RARA с другими партнерами выделяются в отдельные формы ОМЛ, например ОМЛ с t(11;17)(q23;q12); ZBTB16::RARA; ОМЛ с t(11;17)(q13; q12); NUMA1::RARA; ОМЛ с t(5;17)(q35;q12); NPM1::RARA; ОМЛ с STAT5B::RARA.
Ранее выделяемая категория «ОМЛ с аномалиями 11q23 KMT2A (MLL), была переведена в категорию «ОМЛ с t(9;11)(p22;q23); MLLT3::KMT2A». Другие транслокации, отличающиеся от тех, что включают MLLT3, должны быть отдельно указаны в диагнозе, например ОМЛ с t(6;11)(q27;q23); MLLT4:: KMT2A; ОМЛ с t(11;19)(q23;p13.3); KMT2A::MLLT1; ОМЛ с t(11;19)(q23;p13.1); KMT2A::ELL; ОМЛ с t(10;11)(p12;q23); MLLT10:: KMT2A.
Были выделены 3 новых подгруппы:
ОМЛ с t(6;9)(p23;q34); DEK::NUP214;
ОМЛ с inv(3)(q21q26.2) или t(3;3)(q21; q26.2); RPN1::EVI1;
ОМЛ (мегакариобластный) с t(1;22)(p13;q13); RBM15::MKL1, редкий вариант ОЛ, наиболее часто диагностируемый у детей.
У пациентов ОМЛ с нормальным кариотипом были выделены 2 новые категории:
ОМЛ с мутированным геном NPM1 (нуклеофозмин (ядерный фосфопротеин B23, нуматрин));
ОМЛ с мутированным геном CEBPA (белок, связывающий энхансер CCAAT альфа (CCAAT/enhancer binding protein (C/EBP) alpha)). Накапливается все больше доказательств в пользу того, что эти мутации определяют нарушения дифференцировки гемопоэтических клеток, и относятся к так называемым мутациям 2-го класса.
Мутации в гене fms-связанной тирозинкиназы 3 (fms-related tyrosine kinase, FLT3) обнаруживают при многих вариантах ОМЛ, и их относят к мутациям 1-го класса, т.е. к тем, которые определяют преимущество опухолевых клеток в пролиферации и/или выживании. ОМЛ с мутациями FLT3 не выделяются в отдельную категорию, однако необходимо определять эти мутации, так как они имеют прогностическую значимость. Рекомендуется не только определять наличие FLT3-ITD, но и определять, так называемое аллельное соотношение. Аллельное соотношение считается высоким при значениях ≥0,5 и низким – при значениях <0,5.
Ранее выделяемая подгруппа «ОМЛ с мультилинейной дисплазией» в классификации ВОЗ (2016) определяется как «ОМЛ с изменениями, связанными с миелодисплазией». ОМЛ могут относиться к категории «ОМЛ с изменениями, связанными с миелодисплазией» если выявляется 20% бластных клеток в костном мозге или периферической крови и:
существует предшествующая история МДС или иного МПЗ;
-
существуют цитогенетические аномалии, ассоциированные с миелодисплазией:
комплексный кариотип (3 хромосомных аномалии и более);
несбалансрованные перестройки: -7 или del(7q); -5 или del(5q); i(17q) или t(17p); -13 или del(13q); del(11q); del(12p) или t(12p); del(9q); idic(X)(q13);
сбалансированные перестройки (транслокации): t(11;16)(q23;p13.3); t(3;21)(q26.2;q22.1); t(1;3)(p36.3;q21.1); t(2;11)(p21;q23); t(5;12)(q33;p12); t(5;7)(q33;q11.2); t(5;17)(q33;p13); t(5;10)(q33;q21); t(3;5)(q25;q34).
мультилинейная дисплазия;
отсутствуют «устойчиво выявляемые хромосомные аномалии»;
ранее не проводилась ХТ по поводу другого заболевания.
Острый миелоидный лейкоз, как другие миелоидные опухоли, возникшие вследствие ранее проводимой ХТ по поводу других заболеваний, в отдельную форму ОМЛ не выделяются.
В 2022 году опубликована статья, посвященная 5 пересмотру ВОЗ классификации острых миелоидных лейкозов, однако, до выхода полноценной печатной версии применять на практике на данный момент целесообразно классификацию ВОЗ 2017 [5].
Прогностические факторы
Прогностические факторы могут быть подразделены на группы [6]:
1-я группа – факторы, основанные на характеристиках пациента и состоянии его общего здоровья;
2-я группа – факторы, обусловленные биологическими характеристиками лейкемического клона;
3-я группа, отмеченная в этой главе, является не объективным критерием, а субъективным, но исключительно принципиальным фактором, особенно в условиях России – адекватность проводимой ХТ.
Факторы прогноза, связанные с пациентом. Возраст является одним из универсальных, независимых и устойчивых факторов прогноза. Долгосрочные результаты лечения пациентов с ОМЛ в возрасте старше 60 лет в целом значительно хуже по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 лет. Фактически сопоставимыми с результатами у пациентов моложе 60 лет являются таковые у пациентов в возрасте 60–65 лет, если им проводят терапию по протоколам лечения, принятым у более молодых.
Это обусловлено как минимум двумя причинами. Во-первых, увеличением с возрастом частоты неблагоприятных цитогенетических поломок: отмечается постепенное нарастание случаев с несбалансированными хромосомными аберрациями, с комплексным и моносомным кариотипом. Одновременно с этим снижается частота обнаружения сбалансированных аберраций, включая такие благоприятные варианты, как транслокации t(8;21), t(15;17) и инверсия хромосомы 16 inv(16). Не исключено, что данный феномен может быть обусловлен тем, что с возрастом увеличивается частота возникновения ОМЛ из предшествующего МДС. Другой признак, который определяет отрицательное влияние возраста на прогноз ОМЛ, – присоединение сопутствующих заболеваний, наличие которых при прочих равных условиях определяет значительное ухудшение общесоматического статуса по сравнению с молодыми пациентами.
Факторы прогноза, связанные с заболеванием (ОМЛ). Факторы, связанные с заболеванием и влияющие на результаты терапии, следует анализировать на всех этапах лечения. Это обусловлено тем, что лейкозассоциированные факторы прогноза позволяют оценить объем опухолевой массы, чувствительность бластных клеток к противоопухолевым препаратам, скорость элиминации лейкемических клеток и объем МОБ.
Прежде всего, необходимо учитывать такие вполне доступные клинико-гематологические параметры, ассоциированные с неблагоприятным течением ОМЛ, как лейкоцитоз >100*109/л, недостижение ПР после первого индукционного курса.
Одним из важнейших факторов прогноза, сопряженных с ОМЛ, является кариотип лейкемических клеток. Исследование кариотипа необходимо проводить в обязательном порядке всем пациентам с подозрением на ОМЛ. Данные цитогенетического исследования позволяют верифицировать ОМЛ в случаях, когда принципиальным является не количество бластных клеток (меньше или больше 20%), а обнаружение характерных хромосомных аберраций. Речь идет, в частности, о так называемом CBF (Сore Binding Factor) ОМЛ, который объединяет случаи с транслокацией t(8;21) и инверсией inv(16), независимо от отсутствия или наличия дополнительных хромосомных аберраций, а классификация ВОЗ 2022 расширит данную категорию ОМЛ, где от выявленных молекулярно-генетических маркеров будет зависеть не только установление верного диагноза, стратификация на риски, но и применяемая терапия.
Помимо этого, на основании иccледования кариотипа представляется возможным стратифицировать пациентов с ОМЛ на 3 основные группы: благоприятного, промежуточного и неблагоприятного прогноза (см. Приложение Г1). Подразделение пациентов ОМЛ на эти группы целесообразно с точки зрения выбора тактики постремиссионной терапии: выбор индукционной терапии, назначения таргентой терапии, применение цитарабина** в высоких дозах, использование аллогенной ТГСК (алло-ТГСК). В последнее время ряд российских и американских экспертов пациентам с неблагоприятными аномалиями кариотипа вообще не рекомендуют стандартную ХТ вследствие ее низкой эффективности, а предлагают иные низкодозные и таргетные воздействия, а также сочетание интенсивного воздействия с таргетными препаратами с 1-го курса индукции [7-9].
Следует отметить, что у половины пациентов с ОМЛ определяется нормальный кариотип клеток аспирата костного мозга. Это может служить основанием в ряде случаев для проведения исследования методом флуоресцентной in situ гибридизации (FISH) или молекулярно-генетических исследований в целях поиска отдельных химерных генов или нарушений кариотипа, ассоциированных с определенным клинико-гематологическим фенотипом ОМЛ и прогнозом: RUNX1::RUNX1T1 (t(8;21)), CBFB::MYH11 (inv16), PML::RARA (t(15;17)), KMT2A::MLLT3 (t(9;11)), DEK::NUP214, моносомии 5, 7, инверсии хромосомы 3 и ряда других.
Вместе с тем, необходимым является и поиск у пациентов с ОМЛ с нормальным кариотипом мутаций отдельных генов с установленным прогностическим потенциалом. Молекулярно-генетическая стратификация пациентов с ОМЛ на группы риска представлена в Приложении Г1.
Факторы прогноза, связанные с неадекватной ХТ. В России, к сожалению, существует такой фактор неблагоприятного прогноза, как неадекватное цитостатическое воздействие в период индукции/консолидации (уменьшение расчетных доз цитостатических препаратов и значительное удлинение интервалов между курсами), или неадекватная предлеченность. Еще в начале 1970-х годов, на первых этапах становления ХТ ОМЛ американскими исследователями было доказано, что эффективность программы «5 + 2» статистически значимо хуже, чем программы «7 + 3». Более 20 лет назад в российских исследованиях было продемонстрировано, что уменьшение доз антрациклинов и родственных соединений и цитарабина** в классической программе «7 + 3» приводит к существенному ухудшению показателей общей и безрецидивной выживаемости [1].
В тех ситуациях, когда цитогенетическое и/или молекулярное исследование не выполнено, определить группу риска у пациента не представляется возможным. Однако можно ориентироваться на «синтетические» (объединяющие молекулярно-генетические и клинические признаки ОМЛ) рекомендации европейских экспертов, которые подразделяют пациентов на 2 основные группы: благоприятного и неблагоприятного прогноза. Эти рекомендации с добавлениями от российских экспертов представлены в Приложении Г2 [1, 2, 7, 8]. Тем не менее хотелось бы подчеркнуть, что без молекулярно-генетических исследований, выполненных в дебюте заболевания, современное лечение ОМЛ невозможно.
В основном клинические проявления связаны с замещением нормальной гемопоэтической ткани опухолевыми клетками (анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения), инфильтрацией ими различных органов и продукцией различных цитокинов [10]. Дебют ОМЛ может быть острым cо значительным повышением температуры тела, резкой слабостью, интоксикацией, кровоточивостью, тяжелыми инфекциями. Однако нередко диагноз устанавливают случайно при профилактическом осмотре или в случае госпитализации по другой причине. У пожилых пациентов нередко на фоне анемизации появляется или усугубляется стенокардия, возникают нарушения ритма, в связи с чем их госпитализируют в кардиологическое отделение.
При объективном обследовании может не наблюдаться никаких симптомов. Но довольно часто выявляется увеличение периферических лимфатических узлов, печени, селезенки (что наиболее характерно для миеломоно- и моноцитарного лейкоза), гиперплазия десен (при миеломоно- и моноцитарных вариантах), инфильтрация кожи (при миеломоно- и моноцитарных вариантах), геморрагический синдром различной степени тяжести (от петехиальных высыпаний до тяжелых кровотечений), боли в костях, артралгии, неврологическая симптоматика (менингеальные знаки – головная боль, ригидность затылочных мышц, симптом Кернига, парез лицевого, глазодвигательного и других нервов, парезы нижних конечностей и т.д.). В анализах крови могут быть неспецифические изменения: трехростковая цитопения или анемия, или только лейкопения или лейкоцитоз, или тромбоцитопения. Бластные клетки могут не определяться в анализе периферической крови и, наоборот, составлять 90–95% всех лейкоцитов. Количество лейкоцитов также варьирует от менее 1,0 до 200–300*109/л. Примерно в 15% случаев в дебюте заболевания определяется лейкоцитоз >100*109/л.
Дифференциальная диагностика ОМЛ проста, поскольку, если есть его морфологическое подтверждение (бластные клетки в пунктате и/или в периферической крови), диагноз очевиден. Трудности возникают на первых этапах – при анализе мазков периферической крови, когда бластных клеток нет. Увеличение числа лейкоцитов со сдвигом формулы влево при различных инфекционных процессах, а также тромбоцитопения, анемия и геморрагический синдром при тяжелых инфекциях и сепсисе могут вызывать сомнения в диагнозе ОЛ, но в таких случаях никогда не обнаруживаются типичные бластные клетки. Нередко требуется дифференциальная диагностика с инфекционным мононуклеозом и некоторыми другими вирусными инфекциями, тем более что клиническая симптоматика (повышение температуры тела, боли в горле, увеличение лимфатических узлов, печени, селезенки) может напоминать таковую при ОЛ. Следует также дифференцировать ОМЛ с бластным кризом хронического миелолейкоза (присутствие филадельфийской хромосомы не всегда помогает, так как этот маркер может обнаруживаться и при впервые диагностированных ОЛ).
Особого внимания заслуживают внекостномозговые проявления ОЛ, особенно нейролейкемия, которая может определяться и в момент диагностики ОЛ. Возникновение нейролейкемии обусловлено метастазированием лейкозных клеток в паутинную и мягкую мозговые оболочки головного и спинного мозга. В ряде случаев наблюдается лейкозная инфильтрация периферических нервов с разнообразными двигательными и чувствительными нарушениями или обнаруживается очаговое поражение вещества головного мозга. Нейролейкемия характеризуется менингеальным и гипертензивным синдромом: отмечается постоянная головная боль, возможна рвота, вялость, выявляется отек дисков зрительных нервов, могут быть нистагм, косоглазие, другие признаки поражения черепно-мозговых нервов, выявляются ригидность затылочных мышц, симптом Кернига. При ОМЛ нейролейкемия довольно редка в дебюте болезни, тем не менее встречается ОМЛ с моноцитарной линией дифференцировки (миеломоноцитарном, моноцитарном/монобластном вариантах), особенно при тех формах лейкозов, когда обнаруживают inv(16) (у 30% таких пациентов при отсутствии профилактики возникает нейролейкемия). При ОМЛ к экстрамедуллярным относят поражения кожи (лейкемиды – чаще всего это багрово-синюшные уплотнения, узелки в коже), сетчатки, десен, яичек, яичников. Описаны поражения лимфатических узлов, легких, кишечника, сердечной мышцы, мочеточников. При ОМЛ экстрамедуллярные поражения мягких тканей ранее называли «хлоромой». В настоящее время для обозначения поражения мягких тканей и органов используют термин «миелоидная или гранулоцитарная саркома» [1].
Многие рекомендованные методы диагностики заболевания и связанных с ним состояний имеют ограниченную доказательную базу в соответствии со шкалами оценки уровня достоверности доказательств и уровня убедительности рекомендаций по причине отсутствия посвященных им клинических исследований. Несмотря на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения, так как более эффективные и доказанные методы в настоящее время не разработаны.
Критерии установления диагноза: Диагноз ОМЛ устанавливают на основании обнаружения в пунктате костного мозга или в периферической крови не менее 20% бластных клеток либо независимо от процентного содержания бластных клеток при наличии патогномоничных для ОМЛ хромосомных аномалий: t(8;21)(q22;q22) RUNX1::RUNX1T1, t(15;17)(q24;q21) PML::RARA, inv(16) или t(16;16)(p12;q23) CBFB::MYH11.
Клинические проявления при ОМЛ обычно связаны с изменениями в гемограмме – цитопенией:
Нейтропения – бактериальные инфекции, проявляющиеся, как правило, лихорадкой.
Анемия – слабость, утомляемость. Общая слабость присутствует у большинства пациентов и может наблюдаться за несколько месяцев до установления диагноза.
Тромбоцитопения – геморрагический синдром в виде петехий, кровоточивости десен, рецидивирующих носовых кровотечений, мено- и метроррагии.
В некоторых случаях могут наблюдаться оссалгии, В-симптомы (лихорадка, снижение массы тела, выраженная потливость).
В ряде случаев у пациентов в течение нескольких месяцев до обращения может наблюдаться немотивированная слабость.
При остром миеломоноцитарном лейкозе и остром моноцитарном лейкозе характерна гиперплазия десен и пациенты могут первоначально обращаться к врачу-стоматологу.
Рекомендуется всем пациентам при подозрении и при установленном ОМЛ тщательный сбор анамнеза заболевания с уточнением терапии, которая проводилась в связи с этим заболеванием или по поводу других заболеваний ранее, семейного анамнеза, а также подробное описание жалоб пациента для верификации диагноза [1, 11].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется всем пациентам при подозрении и при установленном ОМЛ проводить физикальное обследование, включающее измерение роста и массы тела, термометрию общую; оценку состояния кожных покровов, костно-суставной системы; выявление признаков геморрагического синдрома; наличие гепатоспленомегалии, лимфаденопатии; наличие признаков дисфункции сердца, легких, печени, органов эндокринной, нервной системы для верификации диагноза и оценки статуса по шкалам Восточной объединенной онкологической группы (ECOG)/ВОЗ (см. Приложение Г3) [1, 7, 12–15].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарий: при физикальном обследовании у части пациентов (в основном, с острым миеломоноцитарным лейкозом, острым моноцитарным лейкозом, бластным кризом хронического миелолейкоза) выявляют признаки «пролиферативного» синдрома – спленомегалия, увеличение лимфатических узлов, кожные лейкемиды. Лейкемиды выявляют в 13% случаев и имеют вид узлов c измененным цветом кожи над ними [16]. При миелоидной саркоме выявляют экстрамедуллярные опухолевые образования различной локализации [17]. В остальном проявления малоспецифичны и включают симптомы, связанные с анемией и тромбоцитопенией.
Рекомендуется всем пациентам при подозрении, диагностике ОМЛ, а также в ходе терапии с частотой от ежедневного до ежемесячного выполнение общего (клинического) анализа крови развернутого с подсчетом лейкоцитарной формулы и определением числа тромбоцитов для верификации диагноза и определения дальнейшей тактики ведения пациента [1, 2, 7, 8, 18].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: как правило, в дебюте ОМЛ выявляется нормохромная, нормоцитарная анемия различной степени тяжести. Количество ретикулоцитов в пределах нормы или снижено. Примерно у 75% пациентов имеется тромбоцитопения. Средний уровень лейкоцитов на этапе установления диагноза составляет около 15*109/л; 20 % пациентов имеют лейкоцитоз >100*109/л.
Подсчет лейкоцитарной формулы необходимо выполнять не на автоматическом анализаторе. Рекомендовано исследовать как минимум 200 лейкоцитов в мазке периферической крови.
Рекомендуется всем пациентам при подозрении и при установленном ОМЛ, а также в ходе терапии с частотой от 1–3 раз неделю до ежемесячного выполнить анализ крови биохимический общетерапевтический расширенный (Исследование уровня общего белка в крови, Определение соотношения белковых фракций методом электрофореза, Исследование уровня мочевины, креатинина, общего билирубина, натрия, калия, общего кальция, глюкозы в крови, Определение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы в крови, Исследование уровня общего магния в сыворотке крови) для диагностики сопутствующей патологии (заболеваний) и определения тактики сопроводительной терапии [1, 2, 7, 8, 18].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: дополнительно при наличии показаний на любом этапе диагностики и лечения ОМЛ могут исследоваться другие показатели крови: исследование уровня/активности изоферментов щелочной фосфатазы в крови, определение активности панкреатической амилазы в крови, соотношения белковых фракций методом электрофореза, исследование уровня железа, трансферрина сыворотки крови, уровня иммуноглобулинов в крови, уровня эритропоэтина крови, уровня парапротеинов в крови, уровня кальцитонина в крови, тропонинов I, T в крови, прокальцитонина в крови, фолиевой кислоты в сыворотке крови, исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга), тесты тубулярной реабсорбции, и другие.
Рекомендуется всем пациентам при подозрении и при установленном ОМЛ, а также в ходе терапии с частотой от 1–2 раз в неделю до ежемесячного выполнять коагулограмму (ориентировочное исследование системы гемостаза) (активированное частичное тромбопластиновое время, протромбин по Квику, тромбиновое время, фибриноген для диагностики сопутствующей патологии и осложнений, а также определения тактики сопроводительной терапии [1, 7, 19].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: при выявлении изменений в результатах скрининговых исследований и наличии клинических показаний исследуются другие параметры коагуляции.
Рекомендуется всем пациентам при подозрении и при установленном ОМЛ, а также в ходе терапии выполнять общий (клинический) анализ мочи с частотой от еженедельного до ежемесячного для диагностики сопутствующей патологии и определения тактики сопроводительной терапии [1, 7, 20].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: при наличии показаний выполняются дополнительные исследования мочи, например, для исключения инфекции и уточнения типа возбудителя – исследование мочи методом Нечипоренко, исследование мочи методом Зимницкого, различные микробиологические (культуральные) исследования мочи и микроскопическое исследование мочи. Также по показаниям выполняются на любом этапе диагностики и лечения ОМЛ определение гемосидерина в моче, определение концентрации свободного кортизола в моче, активности альфа-амилазы в моче, и другие.
Рекомендуется всем пациентам при подозрении и при установленном ОМЛ, а также в ходе терапии с частотой 1 раз в 3–6 месяцев определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови; определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови для уточнения необходимости одновременного проведения противоопухолевой и антиретровирусной терапии [1, 7, 21].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется всем пациентам при подозрении и при установленном ОМЛ, а также в ходе терапии с частотой 1 раз в 3–6 месяцев выполнять определение антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови и антигена вируса гепатита C (Hepatitis C virus) в крови и, при необходимости, молекулярно-биологическое исследование крови на вирус гепатита B (Hepatitis B virus) и гепатита C (Hepatitis C virus) в целях уточнения риска реактивации вирусного гепатита и, в случае необходимости, ее профилактики [1, 7, 22, 23].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
-
Рекомендуется всем пациентам с ОМЛ по показаниям с целью уточнения риска и в случае необходимости профилактики реактивации вирусного гепатита В выполнение развернутого вирусологического исследования для выявления маркеров вирусов гепатита B, которое должно включать определение [24]:
антигена (HbsAg) вируса гепатита B в крови;
антител к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита B в крови;
антител к ядерному антигену (HBcAg) вируса гепатита B в крови;
ДНК вируса гепатита B в крови методом полимеразной цепной реакции (качественное исследование).
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
Рекомендуется всем пациентам при подозрении и при установленном ОМЛ выполнение молекулярно-биологического исследования крови на вирусы простого герпеса (Herpes simplex virus), цитомегаловирус (Cytomegalovirus), Эпштейна-Барра (Epstein-Barr virus) в целях уточнения риска развития герпетической инфекции и, в случае необходимости, ее профилактики [1, 25–29].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
Рекомендуются всем пациентам при подозрении и при установленном ОМЛ выполнять микробиологическое (культуральное) исследование крови на стерильность в целях проведения прецизионной антибиотической терапии в ходе лечения при возниконовении фебрильной лихорадки и инфекционных осложнений [1, 2, 30, 31].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: может проводиться микробиологическое (культуральное) исследование (дисбактериоз) с применением автоматизированного посева, микробиологическое (культуральное) исследование отделяемого из полости рта, микробиоценоза кишечника культуральными методами, крови на стерильность, мочи на бактериальные патогены.
Рекомендуется при подозрении и при установленном ОМЛ, в процессе лечения по показаниям, а также в случае развития рецидива и после выполнения алло-ТГСК выполнение необходимых исследований и проб для гемотрансфузии, включающих [1, 32]:
-
всем пациентам:
определение основных групп по системе AB0;
определение антигена D системы Резус (резус-фактор);
определение подгруппы и других групп крови меньшего значения A-1, A-2, D, Cc, E, Kell, Duffy;
проба на совместимость перед переливанием компонентов крови;
определение фенотипа по антигенам C, c, E, e, Cw, K, k и определение антиэритроцитарных антител;
-
при необходимости:
определение HLA-антигенов;
определение содержания мембранных иммуноглобулинов;
определение содержания антилейкоцитарных антител;
определение содержания антитромбоцитарных антител;
определение содержания антител к антигенам эритроцитов в сыворотке крови.
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: назначение необходимых исследований и проб, а также выбор конкретного вида компонента крови для гемотрансфузии (тип эритроцитосодержащего компонента крови, тип концентрата тромбоцитов, тип препарата плазмы) осуществляется лечащим врачом или врачом-трансфузиологом в соответствии с клинической ситуаций и на основании Приказа Минздрава России от 28.10.2020 № 1170н «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи населению по профилю "трансфузиология», Приказа Минздрава России от 20.10.2020 № 1134н «О порядке медицинского обследования реципиента, проведения проб на индивидуальную совместимость, включая биологическую пробу, при трансфузии донорской крови и (или) ее компонентов», рекомендациями «Клиническое использование эритроцитсодержащих компонентов крови» (2018 г.), Постановления от 22.06.2019 г. № 797 «Об утверждении правил заготовки, хранения, транспортировки и клинического использования донорской крови и ее компонентов и о признании утратившими силу некоторых актов Правительства Российской Федерации», другими нормативными актами (см. Приложение А3.9).
Рекомендуется всем пациентам получение цитологического препарата костного мозга путем пункции и цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма) при подозрении на ОМЛ, а также пациентам с верифицированным ОМЛ в процессе лечения, после окончания программы индукции, консолидации, в ходе проведения поддерживающей терапии (1 раз в 2-3 месяца), перед выполнением ТГСК, после завершения всей запланированной программы лечения, а также при выявлении изменений в гемограмме вне связи с проводимым лечением и/или подозрении на рецидив ОМЛ [1, 7, 18].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется при констатации рецидива (независимо от процентного содержания бластных клеток в периферической крови) получение цитологического препарата костного мозга путем пункции и цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма) и цитохимическое исследование микропрепарата костного мозга, или, при невозможности получения аспирата, получение гистологического препарата костного мозга и цитологическое и цитохимическое исследование отпечатков трепанобиоптата костного мозга для подтверждения рецидива и идентификации клеточной дифференцировки [1, 7, 18].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: пункционное исследование (аспирация) костного мозга является обязательной рутинной диагностической процедурой. Мазки костного мозга исследуют с помощью окраски по Маю–Грюнвальду, Паппенгейму или Райту–Гимзе. Выполнение трепанобиопсии не является обязательным, за исключением ситуаций с так называемым «сухим проколом» или очень скудным пунктатом костного мозга. Рекомендовано исследовать как минимум 500 ядросодержащих клеток в мазке костного мозга.
Для установления диагноза ОМЛ в мазке периферической крови или костного мозга необходимо наличие 20% бластных клеток и более. При ОМЛ с t(15;17), t(8;21), inv(16) или t(16;16) доля бластных клеток может быть менее 20%. В соответствии с актуальной классификацией ВОЗ (2016) процент бластных клеток подсчитывают вне зависимости от доли красного ростка.
Миелобласты, монобласты и мегакариобласты включают в общее число бластных клеток. В случаях ОМЛ с моноцитарной и миеломоноцитарной дифференцировкой промоноциты (но не атипические/зрелые моноциты) также считают эквивалентами бластных клеток. Эритробласты не включают в общее число бластных клеток.
При оценке степени выраженности дисплазии за мультилинейную дисплазию считают наличие признаков дисплазии в 50% и более клеток в 2-х или 3-х ростках кроветворения. При этом необходимо оценить не менее 25 эритрокариоцитов, 25 гранулоцитов и 6 мегакариоцитов.
Для верификации диагноза истинного эритроидного лейкоза при подсчете пунктата костного мозга клетки эритроидного ряда должны составлять >80% от всех клеток костного мозга, при этом проэритробласты должны быть ≥30%, без учета миелобластов. В соответствии с номенклатурой ВОЗ проэритробласты – незрелые эритрокариоциты, при этом, в соответствии с терминологией клеток эритропоэза по И.А. Кассирскому и Г.А. Алексееву, – это эритробласты и пронормобласты. При истинном эритробластном лейкозе дисмегакароцитопоэз встречается часто, в то время как дисгранулоцитопоэз – редко. При разведении пунктата костного мозга периферической кровью и количестве клеток красного ряда менее 80% его оценка может проводиться по трепанобиоптату [33].
Выполнение цитохимического анализа клеток костного мозга необходимо, даже если определяется высокое содержание бластных клеток в периферической крови. Это связано с тем, что в ряде случаев цитохимические реакции могут давать различные результаты в клетках периферической крови и костного мозга, что может повлечь за собой установление ошибочного диагноза. Диагноз основывают на результатах исследования, полученного на клетках костного мозга. Используют реакции на миелопероксидазу (МПО) или судановый черный, неспецифическую эстеразу (альфа-нафтилацетатэстеразу, подавляемую или нет фторидом натрия) и ШИК (шифф-йодную кислоту) или PAS (Periodic Acid Schiff). Обнаружение МПО в 3% бластных клеток и более указывает на миелоидную линию дифференцировки. В то же время ее отсутствие не исключает миелоидную направленность клеток, потому что в ранних миелобластах и монобластах, а также мегакариобластах и эритробластах МПО <3% или не определяется. Окраска судановым черным аналогична МПО, но является менее специфичной. Ее проводят только в тех случаях, когда невозможно выполнить реакцию на миелопероксидазу. Неспецифическая эстераза имеет высокую диффузную или гранулярную цитоплазматическую активность (в зависимости от методики проведения реакции) в монобластах и промоноцитах, которая должна подавляться полностью или значительно фторидом натрия. ШИК-реакция в миелобластах определяется в диффузном виде, в монобластах и промоноцитах – в диффузно-гранулярном, в эритробластах – в виде гранул или блоков. На основании морфоцитохимического исследования бластных клеток может быть диагностировано около 90% случаев ОМЛ, при отсутствии активности МПО и неспецифической эстеразы необходимо проведение иммунофенотипического (ИФТ) исследования методом проточной цитофлуориметрии.
Рекомендуется всем пациентам при первичной диагностике ОЛ, а также при обследовании по поводу диагностированного рецидива ОМЛ выполнять иммунофенотипирование гемопоэтических клеток-предшественниц в костном мозге (ИФТ-исследование) для определения принадлежности бластных клеток к той или иной линии клеточной дифференцировки ОЛ [1, 2, 4, 7, 8, 34].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: ИФТ-исследование выполняется всегда на клетках костного мозга, даже если определяется высокое содержание бластных клеток в периферической крови. Определение процента бластных клеток методом проточной цитофлуориметрии при первичной диагностике не является заменой морфологического подсчета, так как результаты этих двух исследований могут не совпадать [34].
Для подтверждения миелоидной направленности опухолевых клеток необходимо оценить экспрессию миелоидных антигенов. MPO – линейно-специфический маркер миелоидной линии, лизосомальный фермент гранулоцитов. К менее специфичным миелоидассоциированным антигенам относятся CD11b, CD11c, CD13, CD15, CD16, CD33, CD64, CD65, CD66b, лизоцим и др. Диагноз ОМЛ может быть установлен и в том случае, если MPO не выявляется, а опухолевые клетки экспрессируют другие, менее специфичные миелоидные маркеры, и исключен лимфобластный вариант ОЛ.
Между морфоцитохимической классификацией французско-американско-британской (FAB) и ИФТ-признаками нет четкой корреляции. Большинство миелоидных маркеров могут быть как положительными, так и отрицательными при разных вариантах ОМЛ по FAB-классификации, за исключением специфических антигенов CD41а и CD61, которые характерны только для мегакариоцитарной/тромбоцитарной линии. Даже гликофорин А (CD235a), маркер эритроидной линии, может быть отрицательным при эритробластном лейкозе, если опухолевые клетки происходят из более ранних предшественников. Таким образом, по данным ИФТ-исследования нельзя определять FAB-вариант ОМЛ.
Бластные клетки считаются положительными по экспрессии мембранного антигена, если он определяется на 20% бластных клеток и более (пороговое значение). Для цитоплазматических маркеров (таких как цитоплазматический CD3, MPO, лизоцим, ядерная TdT и др.) используют более низкий порог – 10%.
В случае невозможности получения аспирата костного мозга выполнют иммуногистохимическое исследование трепанобиоптата костного мозга.
ИФТ-исследование проводят с помощью мультипараметрической проточной цитофлуориметрии (обычно как минимум 6-цветной). В случае анализа трепанобиоптата выполняется его иммуногистохимическое исследование. Особенно ИФТ-исследование необходимо для установления диагноза ОМЛ с минимальной дифференцировкой, острого мегакариоцитарного лейкоза и ОЛ с неопределенной дифференцировкой. ОЛ неясной линейности являются редкими типами лейкозов и включают случаи, которые не имеют признаков принадлежности к какой-либо клеточной линии (острый недифференцированный лейкоз) или такие случаи, бластные клетки которых экспрессируют маркеры более чем одной линии дифференцировки. В классификации Европейской группы по иммунологическому описанию лейкозов (EGIL) ОЛСФ подразделяют на острый бифенотипический лейкоз, когда одна опухолевая популяция экспрессирует антигены нескольких линий дифференцировки, и острый билинейный лейкоз, при котором существуют 2 и более популяции бластных клеток разной линейности. В классификации ВОЗ эти варианты объединены в ОЛСФ.
Рекомендуется всем пациентам при первичной диагностике ОЛ, по показаниям – на любом этапе во время/после лечения, а также при обследовании по поводу диагностированного рецидива ОМЛ выполнить цитогенетическое исследование (кариотип) аспирата костного мозга в целях выявления аномалии кариотипа и стратификации пациентов по группам риска, а также для определения тактики лечения [1, 2, 4, 7, 8].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: стандартное цитогенетическое исследование является необходимым компонентом диагностических процедур у пациента с подозрением на ОЛ. Хромосомные аномалии выявляются примерно у половины пациентов с ОМЛ. Несколько транслокаций и инверсий (и их варианты) относятся ВОЗ в категорию «ОМЛ с устойчиво выявляемыми хромосомными аномалиями». Более того, обнаружение некоторых генетических аномалий при наличии 20% бластных клеток и более в костном мозге является достаточным для установления диагноза «ОМЛ с признаками миелодисплазии». Для определения кариотипа достоверным считается исследование как минимум 20 метафаз. Аномалии кариотипа могут устанавливаться и на основании исследования клеток периферической крови. Определение тех или иных цитогенетических аномалий уже на момент диагностики ОМЛ может определить терапевтическую тактику для конкретного пациента, например выявление комплексных изменений кариотипа или моносомного кариотипа свидетельствует о необходимости применения отличного от стандартного цитостатического воздействия и обязательного обсуждения вопроса о возможности предельно раннего включения алло-ТГСК в программу лечения ОМЛ, вплоть до проведения алло-ТГСК в аплазии после 1-го индукционного курса.
Рекомендуется всем пациентам при первичной диагностике ОМЛ, а также при обследовании по поводу диагностированного рецидива ОМЛ, которым не выполнено стандартное цитогенетическое исследование (мало материала, не было получено митозов или получено менее 20 митозов) или у которых получен нормальный кариотип, но при этом выявляются яркие клинико-лабораторные симптомы, характерные для определенных вариантов ОМЛ, провести исследование с применением метода флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) на одну или несколько пар хромосом для детекции реаранжировок генов в аспирате костного мозга [1, 7, 8].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: при ОМЛ исследуются RUNX1::RUNX1T1, CBFB::MYH11, PML::RARA, KMT2A и EVI1 или потеря хромосом 5q и 7. FISH зачастую необходим для идентификации слияний KMT2A при транслокациях региона 11q23. Возможно также проведение FISH на морфологических и гистологических препаратах костного мозга.
Рекомендуется всем пациентам при первичной диагностике ОЛ, а также при обследовании по поводу диагностированного рецидива ОМЛ, в случае выявления при стандартном цитогенетическом исследовании (кариотипе) костного мозга или молекулярно-генетическом исследовании транслокации t(8;21) в биопсийном (операционном) материале методом флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) транслокации t(8;21) или инверсии хромосомы 16 при определении инверсии inv(16) в биопсийном (операционном) материале методом флюоресцентной гибридизации in situ (FISH), выполнить молекулярно-генетические исследования на наличие химерных транскриптов RUNX1::RUNX1T1 или CBFB::MYH11 методом ПЦР в реальном времени для дальнейшего мониторинга МОБ [7-9].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Всем пациентам с подтвержденным диагнозом ОМЛ для определения прогноза заболевания в ряде случаев тактики терапии рекомендуется молекулярно-генетическое исследование крови или КМ для выявления мутаций генов NPM1, CEBPa, FLT3, TP53, ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1, ZRSR2 [9]
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Всем пациентам в момент рецидива ОМЛ или констатации рефрактерного течения заболевания рекомендовано повторное молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене FLT3-ITD и FLT3-TKD с целью определения необходимости назначения ингибиторов тирозинкиназ [1, 7, 8].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: Перечисленные исследования выполняются на аспирате костного мозга для стратификации пациентов по группам риска и определения тактики лечения, а также в целях выявления маркера для мониторинга динамики опухолевого клона на фоне терапии. В случае невозможности забора образца костного мозга допускается определение мутаций в генах на материале периферической крови пациента.
Молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене FLT3 является обязательным, поскольку современные подходы к лечению ОМЛ предусматривают использование ингибиторов протеинкиназы у больных с FLT3-позитивным вариантом заболевания. ОМЛ с мутациями в генах NPM1 или CEBPA определены ВОЗ как отдельные категории. Мутация NPM1 является маркером для оценки МОБ. Экспрессия генов ERG, MN1, EVI1, BAALC, мутации генов WT1, KIT, RAS, TET2, DNMT3A, IDH1, IDH2В могут быть изучены в рамках клинических исследований и в редких случаях при констатации рефрактерности или рецидива с целью поиска новых терапевтических подходов. В современной молекулярной диагностике ОМЛ широко применяется и метод секвенирования нового поколения, созданы так называемые диагностические панели из нескольких десятков генов, вовлеченных в патогенез ОМЛ, которые позволяют четко отнести исследуемый ОМЛ к той или иной категории риска
Рекомендуется всем пациентам при первичной диагностике ОМЛ, а также при обследовании по поводу диагностированного рецидива ОМЛ, которым не выполнено стандартное цитогенетическое исследование (мало материала, не было получено митозов или получено менее 20 митозов) или у которых получен нормальный кариотип, но при этом выявляются яркие клинико-лабораторные симптомы, характерные для определенных вариантов ОМЛ, провести патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала тканей костного мозга с применением метода флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) на одну пару хромосом для детекции реаранжировок генов в аспирате костного мозга [1, 7, 8].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: при ОМЛ исследуются RUNX1::RUNX1T1, CBFB::MYH11, PML::RARA, KMT2A и EVI1 или потеря хромосом 5q и 7. FISH зачастую необходим для идентификации слияний KMT2A при транслокациях региона 11q23. Возможно также проведение FISH на морфологических и гистологических препаратах костного мозга.
Рекомендуется всем пациентам, у которых имеется информация о наличии молекулярного маркера или известен аберрантный иммунофенотип (выявленные на момент диагностики ОМЛ), ИФТ-исследование биологического материала для выявления маркеров МОБ при гемобластозах или молекулярно-генетическое исследование МОБ при лейкозах для контроля за лечением и определения тактики постиндукционной терапии [1, 2, 7, 8, 35].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: для подтверждения полноты достигнутого ответа на терапию и его сохранение, в соответствии с современными международными рекомендациями, необходимо выполнять в контрольные точки оценку МОБ методом проточной цитофлуорометрии (аберрантный иммунофенотип), а для CBF-ОМЛ – только молекулярное исследование МОБ методом ПЦР (количественная оценка экспрессии RUNX1::RUNX1T1, CBFB::MYH1, мутации NPM1). МОБ методом проточной цитофлуориметрии должна быть оценена в специализированной лаборатории (не менее чем на 8-цветном цитометре) с использованием всех необходимых моноклональных антител для достижения высокой чувствительности и специфичности с сочетанием двух подходов: 1. определение лейкоз-ассоциированного иммунофенотипа в период диагностики заболевания; 2. метод «пустых мест», заключающийся в поиске клеток, отличных от нормальных прототипов [35, 36].
Определение МОБ-статуса в процессе лечения может изменить прогноз больного и во время определить целесообразность выполнения пациентам алло-ТГСК [37].
Рекомендуется всем пациентам выполнить спинномозговую пункцию с выполнением цитологического исследования клеток спинномозговой жидкости, микроскопического исследования спинномозговой жидкости, подсчета клеток в счетной камере (определение цитоза) и общего (клинического) анализа спинномозговой жидкости в целях диагностики нейролейкемии и нейропрофилактики [1, 2, 7, 8, 38].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарий: микроскопическое исследование спинномозговой жидкости необходимо выполнять всем пациентам при цитозе ≥5/мкл. Рекомендуется с целью повышения точности анализа использовать для приготовления цитологических препаратов спинномозговой жидкости цитологическую центрифугу.
При ОМЛ, в целом, вовлечение центральной нервной системы встречается менее чем у 5% пациентов, однако при ряде вариантов ОМЛ, особенно с моноцитарной дифференцировкой, вероятность вовлечения в процесс оболочек головного мозга выше.
Желательно поддерживать число тромбоцитов перед выполнением спинномозговой пункции 30´109/л и выше. Если уровень тромбоцитов не удается повысить до 30*109/л и выше, при отсутствии клинических признаков поражения центральной нервной системы от пункции можно воздержаться до повышения тромбоцитов в гемограмме выше 30*109/л.
Если у пациента определяется лейкоцитоз выше 100*109/л, первую спинномозговую пункцию следует отложить до редукции числа лейкоцитов менее 30–40*09/л.
Нейролейкемию диагностируют при обнаружении в спинномозговой жидкости, полученной при первой диагностической спинномозговой пункции, любого количества бластных клеток при любом цитозе или цитоза 15/3 и более (т.е. более 5 клеток в 1 мкл).
Рекомендуется всем пациентам выделять первичную ДНК и РНК из клеток костного мозга и сохранять ее в биобанке либо направлять материал на хранение в лаборатории Федеральных центров для возможности последующего выполнения молекулярных исследований [1, 2, 7].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: сохранение первичного биологического материала осуществляется в виде ДНК и/или РНК, выделенных из костномозговых клеток или замороженных клеток. Материал может в последующем понадобиться для проведения молекулярных исследований, позволяющих определить группы риска, а также в рамках клинических исследований.
-
Рекомендуется всем пациентам с ОМЛ при проведении биопсии любого органа и ткани для дифференциальной диагностики специфического лейкозного и иного типа поражения [1, 2, 7]:
Цитологическое исследование препарата
При выявлении бластных клеток выполнение цитохимического исследования бластных клеток для определения линии дифференцировки (включая по показаниям цитохимическое исследование препарата крови
Иммунофенотипирование биологического материала для выявления маркеров гемобластозов
Исследование биологического материала методом проточной цитофлуориметрии
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: наиболее часто выполняется пункция плевральной полости с цитологическим исследованием плевральной жидкости, бронхо-альвеолярный лаваж с цитологическим исследованием лаважной жидкости, спинномозговая пункция с цитологическим исследованием клеток спинномозговой жидкости, однако по показаниям может выполняться биопсия любого доступного органа и ткани с последующим цитологическим осследованием, в том числе – микропрепарата тканей полости рта, перитонеальной жидкости, микропрепарата кожи, препарата тканей лимфоузла, биоптатов опухолей, опухолеподобных образований костей, тканей печени, тканей толстой кишки, аспирата из полости матки, тканей влагалища, тканей матки, тканей предстательной железы, тканей яичка, почки, мочевого пузыря, пунктатов и отпечатков биоптатов опухолей забрюшинного пространства.
Рекомендуется всем пациентам с ОМЛ при проведении пункции с получением эксудата (жидкого биологического материала) выполнение дополнительных исследований для дифференциальной диагностики специфического лейкозного, инфекционного и иного типа поражения [1, 2, 7]:
-
При исследовании спинномозговой жидкости (ликвора):
Микроскопическое исследование спинномозговой жидкости, подсчет клеток в счетной камере (определение цитоза)
Определение крови в спинномозговой жидкости
Исследование уровня глюкозы в спинномозговой жидкости
Исследование уровня белка в спинномозговой жидкости
Тесты на аномальный белок в спинномозговой жидкости
Определение концентрации водородных ионов (pH) в спинномозговой жидкости
Исследование уровня хлоридов в спинномозговой жидкости
Микробиологическое (культуральное) исследование спинномозговой жидкости на аэробные и факультативно-анаэробные условно-патогенные микроорганизмы
Микробиологическое (культуральное) исследование спинномозговой жидкости на неспорообразующие анаэробные микроорганизмы
Молекулярно-биологическое исследование спинномозговой жидкости на вирус простого герпеса 1 и 2 типов (Herpes simplex virus types 1, 2)
Определение ДНК вируса простого герпеса 1 и 2 типов (Herpes simplex virus types 1, 2) в спинномозговой жидкости методом ПЦР
При цитозе ≥5/мкл выполнять цитологическое исследование клеток спинномозговой жидкости. Рекомендуется с целью повышения точности анализа использовать для приготовления цитологических препаратов ликвора цитологическую центрифугу
-
При исследовании плевральной жидкости
Микроскопическое исследование нативного и окрашенного препарата плевральной жидкости
Исследование уровня белка в плевральной жидкости
Микробиологическое (культуральное) исследование мокроты на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы
-
При исследовании лаважной или асцитической жидкости
Цитологическое исследование лаважной жидкости
Микроскопическое исследование лаважной жидкости
Микробиологическое (культуральное) исследование лаважной жидкости на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы
Микроскопическое исследование бронхоальвеолярной лаважной жидкости на грибы (дрожжевые и мицелиальные)
Молекулярно-биологическое исследование мокроты, бронхоальвеолярной лаважной жидкости на цитомегаловирус (Cytomegalovirus)
Определение ДНК цитомегаловируса (Cytomegalovirus) в мокроте, бронхоальвеолярной лаважной жидкости методом ПЦР
Определение ДНК Pneumocystis jirovecii в мокроте, эндотрахеальном аспирате, бронхоальвеолярной лаважной жидкости методом ПЦР, количественное исследование
Уровень убедительности рекомендации – C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: наиболее часто выполняется биопсия очага поражения кожи, костного мозга (трепанобиопсия), лимфоузла. Однако по показаниям может выполняться биопсия любого органа и ткани, в том числе, слизистой полости рта, слизистой оболочки полости носа, тканей легкого, опухоли средостения, селезенки, печени, пищевода, желудка, толстой кишки, молочной железы, кости, женских половых органов, предстательной железы, мужских половых органов, мочевого пузыря, почки, тканей забрюшинного пространства.
Рекомендуется всем пациентам с ОМЛ на любом этапе диагностики и лечения по показаниям выполнять исследование кала на скрытую кровь для исключения кишечного кровотечения как осложнения цитопении при ОМЛ [1, 2, 7].
Уровень убедительности рекомендации – C (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется всем пациентам, которые потенциально могут рассматриваться как кандидаты на выполнение алло-ТГСК, после достижения 1-й ремиссии ОМЛ, а также их сиблингам определение HLA-антигенов в целях поиска потенциального донора с консультацией в трансплантационном центре для определения целесообразности и возможности выполнения алло-ТГСК [1, 2, 7, 8].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Рекомендуется всем пациентам с ОМЛ до начала специфической терапии и в ходе лечения с частотой от 1 раза в неделю до ежемесячного (с учетом наличия сопутствующей патологии и клинической ситуации), а также при необходимости в любой момент в течение всего периода лечения регистрация, расшифровка, описание и интерпретация электрокардиографических данных для выявления и/или мониторинга нарушений проводимости импульсов в сердечной мышце [1, 7, 39].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется всем пациентам с ОМЛ до начала специфической терапии и в ходе лечения с частотой от 1 раза в неделю до ежемесячного (с учетом наличия сопутствующей патологии и клинической ситуации), а также при необходимости в любой момент в течение всего периода лечения выполнение эхокардиографии для оценки функционального состояния сердечной мышцы [1, 39].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: рутинно применяется регистрация электрокардиограммы, при наличии клинических показаний также проводятся регистрация электрической активности проводящей системы сердца, холтеровское мониторирование сердечного ритма, мониторирование электрокардиографических данных, кардиотокография плода.
Рекомендуется всем пациентам с ОМЛ до начала специфической терапии и в ходе лечения с частотой от 1 раза в 2–3 недели до 1 раза в 2–3 месяца (с учетом наличия сопутствующей патологии и клинической ситуации), а также при необходимости в любой момент в течение всего периода лечения выполнение компьютерной томографии (КТ) головного мозга без контраста для выявления и/или мониторинга изменений в структурах головного мозга [1, 2, 8, 40–42].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется всем пациентам с ОМЛ до начала специфической терапии и в ходе лечения с частотой от 1 раза в 2–3 недели до 1 раза в 2–3 месяца (с учетом наличия сопутствующей патологии и клинической ситуации), а также при необходимости в любой момент в течение всего периода лечения выполнение рентгенографии и/или КТ органов грудной клетки для выявления изменений легочной ткани и органов средостения [1, 2, 7, 8, 17, 40–42].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется всем пациентам с ОМЛ на любом этапе ведения с подозрением на наличие экстрамедуллярных очагов выполнение КТ и/или магнитно-резонансной томографии с контрастированием, вовлеченных в опухолевый процесс регионов для уточнения распространенности заболевания или диагностики экстрамедуллярного рецидива [1, 2, 8, 40–42].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: наиболее часто проводятся МРТ-исследования костной ткани, головного мозга с контрастированием, спинного мозга с контрастированием, органов малого таза, позвоночника с контрастированием; и КТ-исследования лицевого отдела черепа, позвоночника, придаточных пазух носа, гортани, верхних дыхательных путей и шеи, КТ- ангиография одной анатомической области, органов малого таза у женщин, органов таза у мужчин, головного мозга, органов брюшной полости, органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием, забрюшинного пространства
Рекомендуется всем пациентам с ОМЛ до начала специфической терапии и в ходе лечения с частотой от 1 раза в 2–3 недели до 1 раза в 2–3 месяца (с учетом наличия сопутствующей патологии и клинической ситуации), а также при необходимости в любой момент в течение всего периода лечения для определения объема опухолевой массы, диагностики и мониторинга сопутствующей патологии выполнение ультразвукового исследование (УЗИ) органов брюшной полости (комплексного) с определением размеров печени, селезенки и внутрибрюшных лимфатических узлов, а также оценка состояния органов брюшной полости и выполнение УЗИ органов малого таза у женщин и предстательной железы у мужчин [1, 2, 40].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: также при наличии клинических показаний на любом этапе диагностики и лечения ОМЛ выполняется УЗИ иных анатомических областей (наиболее часто – УЗИ мягких тканей, сустава, лимфатических узлов, плевральной полости, средостения, допплерография сосудов (артерий и вен) верхних конечностей, сосудов (артерий и вен) нижних конечностей, толстой кишки, матки и придатков трансабдоминальное, исследование матки и придатков трансвагиальное, молочных желез, щитовидной железы и паращитовидных желез, паращитовидных желез, почек и надпочечников, мочевыводящих путей, забрюшинного пространства)
Рекомендуется всем пациентам с ОМЛ на любом этапе диагностики и лечения при наличии клинических показаний проведение необходимых инструментальных исследований (ларингоскопия, бронхоскопия, трахеоскопия, торакоскопия, эзофагогастродуоденоскопия, колоноскопия, цистоскопия и других) для уточнения типа поражения и контроля лечения [1, 2, 7].
Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется беременным женщинам выполнять полный объем инструментальных диагностических исследований при ОМЛ, как и у не беременных (см. клинические руководства по ведению беременных пациенток) [1, 43].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: В диагностических целях при беременности целесообразно применение магнитно-резонансных методов исследования, а также УЗИ, в том числе легочной ткани. Нежелательно выполнение стандартных рентгенологических методов обследования при беременности в связи с возможностью отрицательного воздействия рентгеновских лучей на плод [44].
Рекомендуется беременным женщинам в ходе ХТ регулярно выполнять ультразвуковое исследование матки и плода и фетальную кардиотокографию плода [1, 42].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется женщинам репродуктивного возраста выполнение теста на беременность в целях выявления возможной беременности и принятия решения о необходимости модификации диагностического алгоритма и терапии [1, 7, 43].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуются всем пациентам с ОМЛ при наличии показаний и определении сопутствующей патологии (с коморбидностью, которая может повлиять на выбор программы противоопухолевой терапии), на любом этапе диагностики и лечения прием (осмотр, консультация) соответствующего врача-специалиста (врача-хирурга, врача-сердечно-сосудистого хирурга, врача-кардиолога, врача-невролога, врача-нейрохирурга, врача-оториноларинолога, врача-офтальмолога, врача-уролога, врача-нефролога, врача-колопроктолога, врача-эндокринолога, врача-пульмонолога, врача-фтизиатра, врача-гастроэнтеролога, врача-дерматовенеролога врача-стоматолога-терапевта, врача-стоматолога-хирурга, врача-травматолога-ортопеда, врача-психиатра и др. - первичный и повторный), всем женщинам – прием (осмотр, консультация) врача-акушера-гинеколога первичный [1].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Всем пациентам с ОМЛ с учетом возможной интенсивной трансфузионной/гемотрансфузионной терапии перед началом и в процессе лечения рекомендуется осмотр (консультация) врачом-анестезиолога-реаниматологом первичный для оценки сосудистого доступа и при показаниях установления центрального венозного катетера [1].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Всем пациентам с ОМЛ на любом этапе диагностики, наблюдения, лечения, при подозрении на развитие инфекционного осложнения рекомендуется выполнение диагностических исследований для уточнения локализации инфекции, типа возбудителя инфекции, динамического контроля в процессе лечения (см. разделы 7.8-7.10) [45-47].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: инфекции являются одними из ведущих осложнений при лечении ОМЛ, особенно на этапах индукции и консолидации ремиссии, в период нейтропении. Инфекционные осложнения учащаются при резистентном варианте опухоли, при высокодозной химиотерапии, при сопутствующей гипогаммаглобулинемии, в период вынужденной гиподинамии и постоянного постельного режима.
Инфекционные осложнения у пациентов с гематологическими заболеваниями характеризуются разнообразием как по этиологии, так и по локализации инфекционного процесса, и требует применения комплекса лабораторных исследований для диагностики инфекционных осложнений и особых подходов к их терапии, которые отличаются от тактики лечения инфекционных проявлений у пациентов без онкогематологического заболевания. Основным фактором, определяющим развитие инфекционных осложнений, является нейтропения (нейтрофилы <0,5х109/л) или лейкопения (лейкоциты ≤1,000х109/л), а также темп снижения количества нейтрофилов и длительность нейтропении. Риск развития инфекций возрастает при повреждении слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта (особенно мукозитах III-IV степени), наличии центрального венозного катетера (ЦВК).
При ОМЛ могут развиваться различные вирусные, бактериальные, грибковые инфекционные осложнения, в том числе, оппортунистические инфекции, своевременная диагностика и лечение которых является важнейшим компонентом успешного лечения пациентов. Диагностические исследования включают необходимые исследования лучевой диагностики (КТ и магнитно-резонансная томография вовлеченных областей, в том числе, по показаниям - компьютерная томография головного мозга); эндоскопические, пункционные и биопсийные исследования (в том числе, по показаниям - бронхо-альвеолярный лаваж, пункция плевральной полости, спинномозговая пункция); лабораторные исследования (в том числе, по показаниям – исследование кислотно-основного состояния и газов крови, исследование уровня прокальцитонина в крови), посевы и другие микробиологические (культуральные), молекулярно-биологические, микроскопические и иные бактериологические исследования на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы (в том числе, аэробные и факультативно-анаэробные условно-патогенные микроорганизмы), пнвмоцисты, микоплазму, легионеллу, микобактерии туберкулеза, грибы (дрожжевые и мицелильные), клостридии, и другие.
Всем пациентам с ОМЛ на любом этапе диагностики, наблюдения, лечения, по показаниям для исключения очага поражения головного мозга с патологической электрической активностью рекомендуется выполнение электроэнцефалографии [1].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Всем пациентам с ОМЛ на любом этапе диагностики, наблюдения, лечения, по показаниям для исключения очага поражения или развития осложнения рекомендуется выполнение рентгенографии пораженной области [1].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: наиболее часто применяется рентгенография всего черепа, в одной или более проекциях, придаточных пазух носа (в том числе, придаточных пазух носа с контрастированием), позвоночника, таза, бедренной кости, перикарда, средостения, почек и мочевыводящих путей, обзорный снимок брюшной полости и органов малого таза, а также рентгеноскопия легких.
Основной принцип лечения больных ОМЛ – максимум эффективности (за счет специфичности и адекватности воздействия) при минимуме токсичности (за счет грамотной сопроводительной терапии). Долгосрочные результаты лечения ОМЛ взрослых в течение последних 20 лет, несмотря на совершенствование терапии выхаживания и использования ряда новых препаратов, принципиально не изменились. В среднем 5-летняя общая выживаемость пациентов в возрасте до 60 лет, по данным больших кооперативных исследовательских групп, составляет 35–50%, варьируя от 10 до 90%, в зависимости от молекулярно-генетических особенностей опухолевого клона. Доля летальных исходов, связанных с лечением, у этих пациентов составляет 3–18%. В лечении пожилых пациентов долгосрочные результаты не претерпели практически никаких изменений в течение 3 последних десятилетий, и 5-летняя выживаемость не превышает 10–12%. ОМЛ является той областью клинической гематологии, в которой продолжаются интенсивные исследования, направленные на поиск новых терапевтических возможностей [1, 2, 7, 8].
В 2017 и 2022 гг. были опубликованы Рекомендации европейских экспертов по диагностике и лечению ОМЛ [7, 9]. В течение десятка лет в США разрабатываются и постоянно обновляются рекомендации так называемой Национальной общественной противораковой сети (NCCN) [8]. В последние годы был достигнут значительный прогресс в понимании молекулярно-генетических и эпигенетическтх основ развития ОМЛ, что позволило определить новые диагностические и прогностические маркеры заболевания. В классификации ВОЗ (2017, 2022) учтены генетические и молекулярные варианты ОМЛ [9]. Изданы Европейские рекомендации по оптимальной интеграции аллогенной ТКМ (алло-ТКМ) в программную терапию ОМЛ [48].
При всех ОЛ существует несколько основных этапов терапии – индукция ремиссии, консолидация, поддерживающая терапия (см. Приложение А3.1) и профилактика нейролейкемии для некоторых вариантов ОЛ [1,2]. Период начального лечения, целью которого являются максимально быстрое и существенное уменьшение опухолевой массы и достижение ПР, называется периодом индукции ремиссии (обычно 1–2 курса). Если ПР после 2 курсов индукции не достигнута, констатируется первичная резистентность (рефрактерность), и пациентам проводят терапию по программам лечения рефрактерных форм лейкемии. Сразу же необходимо подчеркнуть, что недостижение ПР после 1-го индукционного курса является достоверным фактором плохого долгосрочного прогноза ОМЛ, поэтому уже сразу после 1-го курса (при условии адекватности доз и длительности цитостатического воздействия) пациенты должны рассматриваться в качестве потенциальных кандидатов для выполнения алло-ТКМ [1, 2, 47].
Вторым этапом терапии ОЛ является консолидация ремиссии (закрепление достигнутого противоопухолевого эффекта). В настоящее время в большинстве случаев консолидация – наиболее агрессивный и высокодозный этап при лечении ОЛ. Задачей этого периода является по возможности еще большее уменьшение числа остающихся после индукции лейкемических клеток. После консолидации (обычно 1–2 курса) следует период противорецидивного или поддерживающего лечения. При разных вариантах ОЛ длительность, интенсивность и состав поддерживающей терапии различны.
Принципиальным этапом при лечении некоторых вариантов ОМЛ (промиелоцитарных с лейкоцитозом >10*109/л, миеломоно- и монобластных, ОМЛ с экстрамедуллярными поражениями, ОМЛ с инициальным лейкоцитозом 30*109/л и более) является профилактика или, при необходимости, лечение нейролейкемии.
Для многих пациентов с ОМЛ ключевым этапом лечения является алло-ТГСК. Под этим термином объединена ТГСК костного мозга, периферической крови, пуповинной (плацентарной) крови. Этот этап обладает наиболее высокой эффективностью при выполнении в период 1-й (реже 2-й) ПР ОМЛ. Результаты алло-ТГСК вне ПР крайне неудовлетворительны. Группа российских экспертов полагает, что алло-ТГСК показана всем пациентам с ОМЛ в 1-й ПР в возрасте моложе 60 лет, которым не выполнены молекулярно-генетические исследования, естественно, с учетом трансплантационных рисков и коморбидностей. Если цитогенетические и молекулярные исследования были выполнены, показания к выполнению алло-ТГСК в 1-й ПР ОМЛ рассматриваются в рамках международных критериев. Представленная в Приложении Г4 информация может служить руководством в принятии решения о выполнении ТГСК у пациента с ОМЛ в 1-й ПР. Если риск развития рецидива превышает на ХТ интегрированные риски после алло-ТГСК, решение принимается в пользу ТГСК [47].
Принципы лечения ОМЛ и протоколы определяются возрастом пациента.
3.1. Лечение пациентов с острым миелоидным лейкозом в возрасте 18–60 лет
Рекомендуется индукционную терапию ОМЛ начинать сразу после того, как будут завершены все диагностические мероприятия. Допустимо отложить начало ХТ до получения результатов всех лабораторных исследований, что позволит более детально характеризовать заболевание и определить правильную тактику терапии [49, 50].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарий: отсрочка начала терапии на короткий период (5–7 дней) от начала диагностики заболевания не влияет на эффективность терапии, показатели ранней летальности, а также отдаленные результаты терапии ОМЛ.
-
Не рекомендуется пациентам с ОМЛ начинать немедленно проведение цитостатической терапии, если у пациента имеется:
тяжелая застойная сердечная недостаточность (фракция выброса менее 50%), нестабильная стенокардия, грубые нарушения ритма и проводимости с нестабильностью гемодинамики, острый инфаркт миокарда (анамнез менее 1 месяца);
почечная недостаточность (показатель сывороточного креатинина >0,2 ммоль/л (или >200 мг/мкл), за исключением случаев, обусловленных лейкемической инфильтрацией почек);
печеночная недостаточность (за исключением случаев, обусловленных лейкемической инфильтрацией органа), острый вирусный гепатит В или С;
тяжелая пневмония (дыхательная недостаточность – одышка >30 дыхательных движений в минуту, артериальная гипоксемия <80 мм.рт.ст., при этом следует иметь в виду, что, если в течение 2–3 дней не удается стабилизировать состояние пациента, курс ХТ должен быть начат, поскольку нередко диагностируется исходное поражение легочной ткани лейкемическими клетками, и без специфической терапии шансы на излечение пневмонии чрезвычайно малы);
сепсис (при нестабильности гемодинамики); только высокая лихорадка без характерных признаков сепсиса не может служить поводом к отсрочке ХТ;
угрожающие жизни кровотечения (желудочно-кишечный тракт, профузное маточное, кровоизлияние в головной мозг);
тяжелые психические нарушения (бред, тяжелый депрессивный синдром и другие проявления продуктивной симптоматики);
физическая несостоятельность, требующая постоянного ухода, кахексия (показатель общего белка <35 г/л);
декомпенсированный сахарный диабет (уровень глюкозы крови >15 ммоль/л);
неконтролируемое течение сопутствующего онкологического заболевания [1].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: если на момент поступления у пациента было одно из вышеуказанных состояний, но его в результате интенсивного симптоматического лечения удается купировать или контролировать, то пациенту по истечении 3–7 дней может быть начата цитостатическая ХТ. Если в ходе симптоматического лечения сопутствующей патологии отмечается прогрессирование ОМЛ в виде увеличение числа лейкоцитов, процентного содержания бластных клеток в периферической крови или исходно уровень лейкоцитов составляет 100*109/л и более, целесообразно к терапии осложнений добавить #гидроксикарбамид** в дозе 100 мг/кг в день [50, 51] и/или лейкоцитаферезы и, в случае необходимости, для профилактики тумор-лизис-синдрома выполнить плазмаферез. Если состояние пациента вследствие крайне тяжелых осложнений, связанных с заболеванием, или вследствие тяжелой сопутствующей патологии не удается стабилизировать в течение максимум 7 дней, допускается рассмотреть вопрос о паллиативном цитостатическом воздействии (например, цитарабин** в малых дозах).
Рекомендуется всем пациентам, которым возможно проведение интенсивной ХТ, выполнение 1-го курса индукции по схеме «7 + 3» [52, 53]. Пациентам с экспрессией CD33 из группы благоприятного и промежуточного молекулярно-генетического риска при отсутствии мутации FLT3 возможно включение в схему «7+3» гемтузумаба озогамицина (Приложение А3.1) [54-56]
Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарий: Включение в программы химиотерапии гемтузумаба озогамицина наиболее оправдано при CBF-ОМЛ и ОМЛ с мутированным NPM1, то есть благоприятных вариантах ОМЛ. 7-дневное введение цитарабина** может быть выполнено в дозе 100–200 мг/м2 либо 2 раза в сутки (по 100 мг/м2) как короткая инфузия, либо в виде непрерывной внутривенной (в/в) инфузии (200 мг/м2) в сочетании с 3-дневным введением антрациклинов и родственных соединений в виде короткой инфузии (даунорубицина** в дозе как минимум 60 мг/м2 или идарубицина** в дозе 12 мг/м2, или #митоксантрона** в дозе 10 мг/м2). Выбор конкретного препарата (даунорубицин**, идарубицин** или митоксантрон**) существенно не влияет на конечные результаты. Доксорубицин** не применяется при проведении курса «7+3» в индукции ремиссии ОМЛ. Гемтузумаб озогамицин в сочетании с «7+3» вводится внутривенно один раз в день в 1, 4, 7 дни курса в дозе 3 мг/м2 (максимум один флакон 5 мг). Возможен альтернативный режим введения гемтузумаба озогамицина: в дозе 3мг/м2 (максимум один флакон 5 мг) внутривенно однократно в один из первых 4-х дней курса «7+3» (день 1, или день 2, или день 3 , или день 4 (Приложение А3.1) [54-57, 58-60].
Не рекомендуется использовать цитарабин** в высоких дозах в индукционных курсах при ОМЛ [55, 61].
Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1)
Комментарий: с учетом отсутствия данных о повышении частоты достижения ремиссии при достоверно более высокой токсичности лечения. Это возможно только в рамках клинических исследований.
Рекомендуется всем пациентам, которым возможно провести интенсивную ХТ, и которым выполнено 1 или 2 курса ХТ индукции ремиссии (в зависимости от того, после какого курса – 1-го или 2-го – достигается ПР), проведение 2–3 курсов консолидации высокими/средними дозами цитарабина** в качестве монотерапии или в сочетании с антрациклинами и родственными соединениями и/или #флударабином** [53].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2)
Рекомендуется включение Гемтузумаба озогамицина в схему консолидации высокими/средними дозами цитарабина**. Применение Гемтузумаба озогамицина во второй индукции (т.е. в случае недостижения ремиссии после первого курса «7+3» с Гемтузумабом озогамицином) не рекомендуется (см. Приложение А3.1) [54-56].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1)
Комментарий: возможные варианты дозировок #цитарабина** при проведении курсов консолидации ремиссии – 1 г/м2, или 1,5 г/м2, или 3 г/м2 2 раза в день в 1, 3, 5-й дни (дозировки 1,5 и 1 г/м2 – вне зарегистрированных показаний). В настоящее время существуют некоторые разногласия в рекомендациях дозировок цитарабина** европейскими и американскими исследователями. Европейские исследователи пришли к единому мнению о том, что оптимальной дозой #цитарабина** в курсах консолидации является 1–1,5 г/м2 [7], а американские исследователи в рекомендациях NCCN оставляют дозу 1,5–3 г/м2 [8]. Гемтузумаб озогамицин в сочетании с высокими/средними дозами цитарабина** вводится в дозе 3 мг/м2 (максимум один флакон 5 мг) однократно в первый день цикла [54-56]. Если нет возможности выполнить высокодозную консолидацию, как дополнительный вариант может рассматриваться выполнение еще 2 курсов консолидации «7+3» с идарубицином** или #митоксантроном** в индукционных дозах без Гемтузумаба озогамицмна из-за возможной сочетанной токсичности с антрациклинами и родственными соединениями (см. Приложение А3.1).
Рекомендуется всем пациентам с миеломонобластным (М4) и монобластным (М5) вариантами ОМЛ, при всех формах ОМЛ с лейкоцитозом в дебюте заболевания выше 30*109/л и/или наличием экстрамедуллярных образований, а также при миелоидной саркоме выполнять профилактику нейролейкемии – спинномозговые пункций с интратекальным введением стандартного набора препаратов (#метотрексат** вводится в дозе 12,5 мг/м2, максимальная доза – 15 мг, концентрация его в растворе должна быть 1,5 мг/мл, то есть объем раствора должен составлять 10 мл; цитарабин** 20 мг/м2, объем раствора должен составлять 3 мл; #дексаметазон** 4 мг, объем раствора должен составлять 3 мл) (см. Приложение А3.6) [1, 2, 62].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: Основной этап профилактики – 5 спинномозговых пункций в период индукции/консолидации ремиссии и далее еще 3 пункции каждые 3 мес. в ходе поддерживающей терапии – итого всего 8 спинномозговых пункций с интратекальным введением 3 препаратов. Зарубежные исследователи не рекомендуют выполнять профилактику нейролейкемии у пациентов без неврологической симптоматики, однако российские исследователи считают профилактику нейролейкемии обязательным этапом лечения ОМЛ в вышеописанных ситуациях.
Рекомендуется всем пациентам при диагностике нейролейкемии проведение терапии нейролейкемии – выполнение спинномозговых пункций с интратекальными введением стандартного набора препаратов (#метотрексат** вводится в дозе 12,5 мг/м2, максимальная доза — 15 мг, концентрация его в растворе должна быть 1,5 мг/мл, то есть объем раствора должен составлять 10 мл; цитарабин** 20 мг/м2, объем раствора должен составлять 3 мл; #дексаметазон** 4 мг, объем раствора должен составлять 3 мл) с интервалом каждые 3 дня. После нормализации показателей ликвора должно быть сделано минимум 3 пункции с таким же интервалом между введениями, в дальнейшем пункции выполняют перед каждым курсом запланированного протокола [1, 2, 62].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется при развитии у пациента после 1-го индукционного курса жизнеугрожающих осложнений, потребовавших реанимационных мероприятий (септический шок, инфаркт миокарда, миокардит и др.), или тяжелого инвазивного микоза временно (до реабилитации пациента) заменить курсы (1–2) интенсивной индукции/консолидации курсами #цитарабином** в малых дозах, или сочетанием малых доз цитарабина** с идарубицином** и #децитабином либо #азацитидином**, или венетоклакс** - содержащие комбинации (см. Приложение А3.1) [8, 61, 63, 64, 65-67, 68].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарий: после выполнения 1–2 курсов цитарабином** в малых дозах и купирования всех осложнений целесообразно вернуться к высокодозной консолидации в объеме минимум 2 курсов. Цитарабин** в малых дозах может остаться основной терапией в течение 3 лет только у пациентов с острым эритроидным лейкозом и мегакариобластным лейкозом.
Рекомендуется пациентам с ОМЛ в возрасте 18–60 лет, которым невозможно проведение интенсивной ХТ в связи с наличием сопутствующих заболеваний или при выявлении неблагоприятных цитогенетических аномалий (комплексный или моносомный кариотип, вовлечение гена MECOM, del(5q) или потеря (5q) из-за несбалансированной транслокации, -7 или del(7q) или потеря (7q) из-за несбалансированной транслокации, del(11q), del(12p) или потеря (12p) из-за несбалансированной транслокации, -13 или del(13q), del(17)p или потеря (17р) из-за несбалансированной транслокации, idic(X)(q13)), либо установленном диагнозе ОМЛ, связанный с миелодисплазией по данным анамнеза (то есть с предшествующим анамнезом МДС или цитопенией, длительностью более 3 месяцев), а также при ОМЛ, развившимся после проведения химио-, лучевой терапии по поводу другой опухоли в качестве терапии выбора проведение терапии венетоклаксом** в сочетании с азацитидином**, децитабином или малыми дозами цитарабина** (см. Приложение А3.1) [8, 69, 70, 67, 68, 71].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарий: терапию венетоклаксом** в дозе 400–600 мг проводят в сочетании с азацитидином** 75 мг/м2 в течение 7 дней, децитабином 20 мг/м2 5 дней или малыми дозами #цитарабина** 20 мг/м2/сутки 10 дней (см. Приложение А3.1). Необходима коррекция дозы венетоклакса** при сочетанном применении препаратов-ингибиторов CYP3A (в соответствии с инструкцией к препарату). В целях профилактики массивного цитолиза опухоли предусмотрено ступенчатое повышение дозы венетоклакса** в начале его приема с приостановкой терапии до разрешения симптоматики при появлении клинически значимых лабораторных/клинических признаков синдрома лизиса опухоли.
Рекомендуется у пациентов с ОМЛ с мутациями FLT3 добавление к программе лечения, начиная с индукции, препаратов FLT3-ингибиторов (ингибиторов протеинкиназы) – мидостаурина** или #сорафениба** [8, 72].
#Сорафениб** Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2) и мидостаурин** С (уровень достоверности доказательств – 5), соответственно.
Комментарий: режим дозирования мидостаурина: 50 мг 2 раза в день внутрь 8–21-й дни курса одновременно с индукционной терапией «7 + 3» и 4 консолидирующими курсами цитарабином** в высоких дозах с последующей поддерживающей терапией мидостаурином** 50 мг 2 раза в день в течение как минимум 1 года. Поддерживающая терапия мидостаурином** предусматривается и после выполнения алло-ТГСК. Длительность поддерживающей терапии мидостаурином** может быть увеличена до 2х лет, независимо от того выполнена ли или нет алло-ТГСК.
Режим дозирования #сорафениба** у молодых пациентов: 400 мг 2 раза в день внутрь 10–19-й дни каждого индукционного курса; далее – 400 мг 2 раза в день, начиная с 8-го дня каждого курса консолидации, далее – поддерживающая терапия #сорафенибом** 400 мг 2 раза в день в течение как минимум 1 года (независимо от того выполнена алло-ТГСК или нет).
Режим дозирования #сорафениба** у пожилых пациентов: 400 мг 2 раза в день внутрь 1–7-й дни каждого индукционного курса; далее – 400 мг 2 раза в день внутрь 1–28-й дни два 28-дневных курса одновременно с 2 курсами консолидации средними дозами цитарабина** (2 г/м2/сутки, 1-й и 5-й дни 28-дневного курса), далее – поддерживающая терапия #сорафенибом** 400 мг 2 раза в день внутрь в течение года.
Рекомендуется пациентам с ОМЛ, достигшим ПР после индукционной терапии, которые не являются кандидатами на выполнение алло-ТГСК, проведение поддерживающей терапии (см. Приложение А3.1) [73, 74].
Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарий: поддерживающая цитостатическая, гипометилирующая или таргетная терапия (в зависимости от того, по какой программе пациенту была проведена индукция и консолидация ремиссии ОМЛ) должна выполняться в течение как минимум 1 года от начала лечения (4 курса индукции/консолидации и 6 курсов поддерживающей терапии) или в течение 2 лет от начала терапии (4 курса индукции/консолидации и 9–12 курсов поддерживающей терапии) (см. Приложение А3.1).
Не рекомендуется у пациентов с ОМЛ выполнение аутологичной ТГСК (ауто-ТГСК)/аутологичной ТКМ [1].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: рядом зарубежных исследователей ауто-ТГСК рассматривается в качестве опции постиндукционной терапии у пациентов группы промежуточного риска в случае достижения МОБ-негативной ремиссии ОМЛ [73]. Однако российской группой экспертов выполнение ауто-ТГСК не рассматривается в качестве варианта постремиссионного лечения пациентов с ОМЛ в связи с тем, что ауто-ТГСК может стать этапом терапии только при условии абсолютно адекватно выполненного индукционного и консолидирующего лечения и обязательного отслеживания МОБ. Ее можно рекомендовать только в рамках клинических исследований.
Рекомендуется пациентам, достигшим ПР после индукционного этапа лечения, консультация в трансплантационном центре в течение 3 месяцев от момента достижения ПР для решения вопроса о возможности и целесообразности выполнения алло-ТКМ/алло-ТГСК [1, 2].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется выполнение алло-ТКМ/алло-ТГСК в 1-й ПР ОМЛ как этапа постремиссионной терапии пациентам групп высокого и промежуточного риска с нормальным кариотипом и неблагоприятными молекулярными маркерами либо пациентам, которым при установлении диагноза не выполнены цитогенетические и молекулярно-генетические исследования, а также пациентам группы благоприятного риска, у которых ПР была получена не после 1-го курса индукции, либо в случаях персистенции МОБ [75].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1)
Комментарий: Для пациентов из группы высокого риска, в том числе с FLT3-ITD, алло-ТГСК следует рассматривать как обязательный этап лечения. Именно для этой группы пациентов крайне важно выполнение HLA-типирования пациента до начала 1-го индукционного курса, а после достижения 1-й ПР – начало поиска потенциальных доноров. Однако эту рекомендацию ограничивает несколько факторов: возраст, соматический статус пациента, наличие донора и организационная возможность выполнить процедуру алло-ТГСК. Если риск развития рецидива превышает на ХТ интегрированные риски после алло-ТГСК, то решение принимается в пользу ТГСК.
Интегрированные риски, связанные с трансплантационной летальностью, приведены в Приложении Г4. Для окончательного решения этого вопроса необходимо направить пациента на консультацию в трансплантационный центр.
Не рекомендуется выполнение алло-ТКМ/алло-ТГСК в период 1-й ПР ОМЛ пациентам из группы благоприятного цитогенетического риска [73].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарий: за исключением случаев ОМЛ с t(8;21) и с inv16 с персистенцией МОБ на высоком уровне, для которых алло-ТГСК является оптимальным вариантом. Алло-ТГСК рекомендуется также пациентам с ОМЛ с нормальным кариотипом и благоприятным молекулярным профилем, но с гиперлейкоцитозом ≥100´109/л и/или наличием лейкемидов и при диагностике ОМЛ на фоне беременности.
Рекомендуется у пациентов с вторичным ОМЛ придерживаться алгоритма выбора терапевтической тактики как при впервые диагностированном ОМЛ [76].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: выбор тактики лечения вторичного ОМЛ должен проводиться с учетом цитогенетического варианта лейкоза, типа предшествующей терапии, возраста и соматического статуса пациента и наличия осложнений. В случае доступности HLA-совместимого донора пациент должен быть ориентирован на проведение алло-ТГСК.
Рекомендуется пациентам из группы неблагоприятного прогноза ОМЛ (по данным цитогенетического исследования или с ОМЛ, связанным с миелодисплазией, либо при вторичном ОМЛ – см. Приложения Г1, Г2) в качестве 1-го курса или, особенно при неэффективности стандартной индукционной ХТ, вне зависимости от возраста выполнение комбинированной низкодозной ХТ с использованием азацитидина** либо децитабина, или венетоклакса** в сочетании с азацитидином** (см. Приложение А3.1) [8, 66-68, 71, 77-79].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарий: при достижении ПР в случае доступности HLA-совместимого донора пациент должен быть ориентирован на проведение алло-ТГСК в максимально короткие сроки от момента достижения ремиссии.
Рекомендуется у пациентов с ОМЛ после алло-ТГСК в случае развития гипофункции трансплантата рассмотреть возможность проведения терапии гипофункции трансплантата с использованием селектированных донорских СD34+-клеток (КА 2019-47-13) [80].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
3.2. Лечение пациентов с острым миелоидным лейкозом старшей возрастной группы (>60 лет)
Выделяют 3 основных «технологии» лечения ОМЛ у пациентов старше 60 лет. Первый подход – интенсивная ХТ, подобная таковой у молодых, представляющая собой в большинстве случаев сочетание цитарабина** с антрациклинами и родственными соединениями и направленная на достижение ПР. Алло-ТГСК является оптимальной постремиссионной опцией в рамках этой концепции. Второй подход – низкоинтенсивная терапия, в частности применение низкодозного цитарабина**, эффективность которого, по крайней мере, у пациентов в возрасте 70 лет и старше, можно повысить с помощью пролонгированного использования в течение 28 дней, и аналоги пиримидина (азацитидин**, децитабин), том числе в сочетании с венетоклаксом**. Третий выбор – симптоматическая (сопроводительная) терапия, направленная на уменьшение клинической симптоматики и улучшение качества жизни [1, 2, 7, 8]. Оценка возможности проведения того или иного варианта терапии ОМЛ у пациента старше 60 лет должна строиться на основании учета возраста пациента, объективного определения тяжести состояния, цитогенетического и молекулярно-генетического вариантов заболевания и анализа сопутствующей патологии.
Рекомендуется пациентов с ОМЛ в возрасте старше 60 лет рассматривать в качестве кандидатов на выполнение стандартных программ интенсивного лечения («7+3»), если это позволяет тяжесть их состояния (см. Приложение А3.1) [1, 2].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: выбор конкретного препарата из группы антрациклинов и родственных соединений (даунорубицин**, идарубицин** или митоксантрон**) существенно не влияет на конечные результаты [81]. Стандартной считается доза даунорубицина** 60 мг/м2 [82].
Рекомендуется для пациентов с ОМЛ старше 65 лет проведение низкоинтенсивной терапии: малые дозы #цитарабина** 10 мг/м2/сутки 28 дней с интервалом 28–30 дней либо монотерапия азацитидином**, или комбинированная терапия цитарабином** в малых дозах в сочетании с идарубицином** и азацитидином** либо децитабином (см. Приложение А3.1), или азацитидином** либо децитабином в сочетании с #венетоклаксом** [8, 63, 65-69, 71, 83, 84].
Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарий: кандидатами для низкоинтенсивной терапии также являются пациенты в возрасте от 60 лет и старше с плохим соматическим статусом, наличием коморбидностей или дисфункцией органов.
Не рекомендуется проведение курса цитарабина** в малых дозах пациентам с ОМЛ старше 60 лет из группы неблагоприятного прогноза (комплексный кариотип, -7, inv3 и т.д.; см. приложения Г1, Г2) [85, 86].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарий: для этой группы пациентов в качестве низкодозного цитостатического воздействия предпочтительной является гипометилирующая терапия в сочетании с венетоклаксом** [69] или же применение комбинированной терапии цитарабином** в малых дозах в сочетании с азацитидином** и идарубицином** (см. Приложение А3.1).
Для пациентов с ОМЛ старше 60 лет можно рекомендовать в качестве терапии выбора проведение терапии азацитидином** в сочетании с венетоклаксом**, в некоторых случаях - монотерапию азацитидином** (см. Приложение А3.1) [67, 69, 87].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2)
Для пациентов с ОМЛ старше 65 лет можно рекомендовать в качестве терапии выбора проведение монотерапии децитабином (см. Приложение А3.1) [84].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарий: терапия децитабином в дозе 20 мг/м2 5 дней в/в с интервалом 28 день.
Для пациентов с ОМЛ старше 60 лет можно рекомендовать проведение терапии венетоклаксом** в сочетании с азацитидином** или децитабином, или цитарабином** в малых дозах [8, 64, 67, 69, 71].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарий: терапия азацитидином** в дозе 75 мг/м2 7 дней п/к, децитабином 20 мг/м2 5 дней в/в или малыми дозами #цитарабина** 20 мг/м2/сутки 10 дней п/к с венетоклаксом** 400–600 мг до развития непереносимости или прогрессирования заболевания (см. Приложение А3.1).
Рекомендуется выполнение алло-ТКМ/алло-ТГСК в 1-й ПР ОМЛ как этапа постремиссионной терапии всем пациентам старше 60 лет [8].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
3.3. Терапия рецидивов и резистентных форм острого миелоидного лейкоза
К сожалению, у большинства пациентов (60–70%), у которых достигнута ПР ОМЛ, в течение 3 лет развивается рецидив заболевания. В целом прогноз у пациентов при развитии рецидива неблагоприятен и терапевтических подходов крайне мало. Долгосрочная выживаемость зависит от возможности достижения повторной ремиссии и выполнения ТГСК в качестве консолидации. Пациенты с очень ранним рецидивом (длительностью ремиссии менее полугода), неблагоприятными цитогенетическими аномалиями и старшего возраста имеют плохой прогноз [1, 7]. Из-за неблагоприятного прогноза пациентов в рецидиве необходимо оценивать, насколько терапия может быть выполнена у конкретного пациента. Оценка перспективы долгосрочной выживаемости может быть сделана на основе прогностического индекса рецидива [88] (Приложение Г5). Прогностический индекс можно использовать при определении лечебной тактики у конкретного пациента: 1) проведение терапии, направленной на «излечение» с использованием ТГСК; 2) включение в клиническое исследование по применению новых лекарственных препаратов; 3) паллиативная терапия.
В рекомендациях NCCN, которых придерживаются и российские эксперты, используется более простой принцип определения прогноза ОМЛ после развития рецидива: если рецидив ранний (продолжительность ПР менее 12 месяцев) – прогноз неблагоприятный, поздний (продолжительность ПР 12 месяцев и более) – прогноз более благоприятный [8]. Оба подхода (прогностический индекс и деление рецидивов на ранние и поздние) к классификации рецидива ОМЛ используются в российских исследовательских центрах.
Рекомендуется пациентам при констатации первичной резистентности ОМЛ проведение терапии по программам лечения рефрактерных форм и рецидивов ОМЛ (см. Приложение А3.1) [89].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарий: терапия цитарабином** в высоких дозах (если его не применяли в 1-й линии индукции) в сочетании с антрациклинами и родственными соединениями может рассматриваться в качестве индукции ремиссии перед алло-ТГСК. Для улучшения результатов ТГСК у пациентов с рефрактерными ОМЛ используют режимы кондиционирования – последовательное применение интенсивной ХТ и через 3 дня – режим кондиционирования пониженной интенсивности с последующей алло-ТГСК (так называемый протокол FLAMSA-RIC) и в дальнейшем – профилактическое использование трансфузий донорских лимфоцитов и/или терапия азацитидином**.
Рекомендуется пациентам при недостижении ПР после 1-го индукционного курса руководствоваться в выборе 2-го индукционного курса клинической ситуацией. Возможны 3 варианта: 1) повторение курса, аналогичного 1-му; 2) изменение интенсивности ХТ-воздействия – выполнение высокодозного курса ХТ (FLAG-Ida, НАМ, MEC и др.); 3) или низкодозного курса ХТ: а) #цитарабином** в малых дозах (10 мг/м2 2 раза в день п/к 28 дней) в сочетании с азацитидином** и идарубицином** или без них, б) венетоклаксом** в сочетании с азацитидином** или децитабином (см. Приложение А3.1) [1, 7, 8, 63, 65-68, 71, 90-94].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарий: повторение индукционного курса ХТ целесообразно при снижении на 25%, в сравнении с исходными показателями, числа бластных клеток в миелограмме. В случае прогрессирования заболевания (сохранение прежнего или увеличение процента бластных клеток, появление ранее не выявляемых экстрамедуллярных очагов) в качестве 2-го индукционного курса целесообразно выполнение курса ХТ цитарабином** в высоких дозах в сочетании с новыми антрациклинами и родственными соединениями (см. Приложение А3.1).
В ряде случаев как 2-я линия терапии ОМЛ при первичной резистентности может быть использована неинтенсивная терапия #цитарабином** в малых дозах (10 мг/м2 2 раза п/к) либо в качестве монотерапии (28 дней) или в сочетании с малыми дозами антрациклинов и родственных соединений (в частности, идарубицина**) с гипометилирующей предфазой (Dec-Ida-Ara-c) либо терапия венетоклаксом** в сочетании с аналогами пиримидина (см. Приложение А3.1): 1) у тех пациентов, у которых в связи с коморбидностью или возрастом невозможно использовать высокодозный подход; 2) у пациентов с острым эритробластным и мегакариобластным лейкозами при недостижении ПР на стандартных курсах; 3) у пациентов из группы неблагоприятного молекулярно-генетического прогноза.
Не рекомендуется выполнение ТГСК пациентам, у которых не достигнута ремиссия после нескольких линий индукционной терапии [95].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарий: эти пациенты являются кандидатами на включение в клинические исследования по изучению новых лекарственных препаратов.
Рекомендуется у пациентов при констатации позднего рецидива ОМЛ (продолжительность 1-й ПР более 1 года) в выборе терапевтической тактики руководствоваться информацией о ранее проведенной ХТ, на которой была получена 1-я ПР [1, 7, 8].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: классическим выбором является повторение 1-й индукционной программы (см. Приложение А3.1). Также может быть использовано сочетание цитарабина** в стандартных дозах (100 мг/м2 каждые 12 ч 7 дней подряд или 200 мг/м2 в день непрерывно в 1–7-й дни) и идарубицина** (12 мг/м2 1 раз в день в 1–3-й дни). Шансы достижения 2-й ПР достаточно высокие (~70%).
Рекомендуется пациентам при развитии раннего рецидива ОМЛ (продолжительность 1-й ПР менее 1 года) в качестве 2-й линии терапии использовать #цитарабин** в средней (1 г/м2) [60, 96-98] или высок
Специальных методов реабилитации при ОМЛ не существует.
Рекомендуется проведение реабилитации пациентам при возникновении осложнений после завершения программы терапии ОМЛ в рамках соответствующих нозологий [123].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: при проведении полихимиотерапии возможна кардио-, гепато-, нейро-, нефро- и другая токсичность, последствия которой могут проявляться и после ее окончания. После окончания лечения вести здоровый образ жизни, исключить инсоляцию и физиотерапевтические процедуры.
Специфической профилактики возникновения ОМЛ не существует.
Рекомендуется пациентам в рамках диспансерного наблюдения после окончания программы терапии ОМЛ выполнять исследование общего (клинического) анализа крови каждый месяц в течение первых 2 лет и затем – 1 раз в 2–3 месяца до 5 лет от начала лечения; выполнять пункции костного мозга в течение 1-го года 1 раз в 3 месяца, далее – 1 раз в 6 месяцев в течение 2-го года, далее – 1 раз в год до 5 лет наблюдения для контроля эффективности лечения и своевременного выявления рецидива [1].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: внеплановое исследование гемограммы показано при любых изменениях в состоянии пациента. Внеплановое исследование костного мозга показано при выявлении любых изменений гемограммы. Большинство рецидивов происходят в течение 1–3 лет после окончания терапии. Стандартизованные временные точки взятия костного мозга необходимы при мониторинге МОБ.
Медицинская помощь, за исключением медицинской помощи в рамках клинической апробации, в соответствии с Федеральным законом от 21.11.2011 № 323-ФЗ (ред. от 08.08.2024) «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» организуется и оказывается:
в соответствии с положением об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, которое утверждается уполномоченным Федеральным органом исполнительной власти;
в соответствии с порядком оказания помощи по профилю «гематология», обязательным для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями;
на основе настоящих клинических рекомендаций;
с учетом стандартов медицинской помощи, утвержденных уполномоченным Федеральным органом исполнительной власти.
Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачом-гематологом и иными врачами-специалистами в центре амбулаторной гематологической/онкологической помощи либо в первичном гематологическом/онкологическом кабинете, первичном гематологическом отделении, поликлиническом отделении онкологического диспансера.
При выявлении у пациента ОМЛ или подозрении на него врачи-терапевты, врачи-терапевты участковые, врачи общей практики (семейные врачи), врачи-специалисты, средние медицинские работники в установленном порядке направляют пациента на консультацию в центр амбулаторной гематологической/онкологической помощи либо в первичный гематологический кабинет, первичное гематологическое отделение медицинской организации для оказания ему первичной специализированной медико-санитарной помощи.
Врач-гематолог амбулаторного или стационарного звена гематологической помощи организует выполнение диагностических исследований, необходимых для установления диагноза, включая распространенность и стадию заболевания.
В случае невозможности проведения диагностических исследований пациент направляется лечащим врачом в медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь пациентам с гематологическими заболеваниями, для установления диагноза и оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи.
При выявлении ОМЛ или подозрении на него в ходе оказания скорой медицинской помощи пациента переводят или направляют в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь пациентам с гематологическими заболеваниями, для определения тактики ведения и необходимости применения дополнительно других методов специализированного противоопухолевого лечения.
Специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь оказывается врачами-гематологами в медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь пациентам с ОМЛ, имеющих лицензию, необходимую материально-техническую базу, сертифицированных специалистов, в стационарных условиях и условиях дневного стационара и включает профилактику, диагностику, лечение гематологических заболеваний, требующих использования специальных методов и сложных уникальных медицинских технологий, а также медицинскую реабилитацию.
В медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь пациентам с ОМЛ, тактика медицинского обследования и лечения устанавливается врачами-гематологами с привлечением при необходимости других врачей-специалистов, при необходимости с проведением консилиума. Решение консилиума врачей оформляется протоколом, подписывается участниками консилиума врачей и вносится в медицинскую документацию пациента.
Показания к госпитализации в круглосуточный или дневной стационар медицинской организации, оказывающей специализированную, в том числе высокотехнологичную, медицинскую помощь по профилю «гематология», определяются врачом-гематологом/консилиумом врачей с привлечением при необходимости других врачей-специалистов.
Показания для плановой госпитализации:
подозрение/установление диагноза ОЛ;
диагностика рецидива ОМЛ;
проведение очередного курса ХТ в условиях круглосуточного либо дневного стационара;
проведение запланированной ТГСК;
выполнение плановых хирургических вмешательств;
выполнение плановых экстракорпоральных методов очищения крови и заместительной почечной терапии;
проведение заместительной гемокомпонентной терапии.
Показания для экстренной госпитализации:
неотложные состояния у пациентов с ОМЛ и при подозрении на ОЛ:
лейкоцитоз ˃100×109/л;
фебрильная лихорадка и инфекционные осложнения на фоне нейтропении после курса ХТ;
геморрагический синдром;
тромботические осложнения;
необходимость проведения экстренной заместительной гемокомпонентной терапии;
другие системные нарушения, обусловленные течением основного заболевания или резвившиеся вследствие проведенного лечения.
Показания к выписке пациента из стационара:
восстановление показателей периферической крови (уровень лейкоцитов ˃1×109/л, гранулоцитов ˃0,5×109/л, тромбоцитов ˃50×109/л, гемоглобина ˃80 г/л) после очередного курса ХТ;
нормотермия в течение 3–5 сутки и отсутствие неконтролируемых инфекционных осложнений в послекурсовом периоде;
купирование геморрагических осложнений;
купирование тромботических осложнений;
купирование системных нарушения, обусловленных течением основного заболевания или развившихся вследствие проведенного лечения.
Заключение о целесообразности перевода пациента в профильную медицинскую организацию осуществляется после предварительной консультации по предоставленным медицинским документам и/или предварительного осмотра пациента врачами-специалистами медицинской организации, в которую планируется перевод.
7.1 Профилактика, диагностика и лечение геморрагических осложнений у пациентов с лейкозом
Геморрагические проявления у пациентов с ОМЛ отличаются многообразием и могут быть обусловлены как самим заболеванием, так и его осложнениями, в том числе вследствие проведения специфической терапии, а также появиться в результате проводимой антитромботической терапии. Геморрагические проявления могут встречаться на любом этапе диагностики и лечения заболевания ОМЛ. Для предотвращения геморрагических нарушений требуется динамический лабораторный контроль за показателями периферической крови и коагулограммы, своевременное выполнение соответствующих инструментальных исследований [124, 125-127].
Особенности диагностики и лечения геморрагического синдрома у больных ОМЛ приведены в разделе «Профилактика, диагностика и лечение геморрагических и тромботических осложнений у пациентов с гематологическими заболеваниями» руководства «Сопроводительная терапия при лечении заболеваний системы крови» [128].
7.2 Профилактика, диагностика и лечение тромботических осложнений
При лейкозах, как первично, так и в процессе их химиотерапевтического и иного лечения часто возникают тромботические осложнения, требующие профилактики и терапии. Частота тромботических нарушений при опухолях системы крови различна, проведение химиотерапии увеличивает частоту тромботических осложнений практически в 2 раза с 2.21% до 4.24% относительно исходного уровня [124, 129-134].
Особенности диагностики и лечения геморрагического синдрома у больных ОМЛ приведены в разделе «Профилактика, диагностика и лечение геморрагических и тромботических осложнений у пациентов с гематологическими заболеваниями» руководства «Сопроводительная терапия при лечении заболеваний системы крови» [128].
7.3 Профилактика и лечение кардиологических осложнений у пациентов с лейкозом
Опыт длительного наблюдения и лечения пациентов с лейкозами показывает, что кардиологические проблемы не только влияют на выбор гематологической терапии и возможность ее продолжения, но и существенно влияют на качество и продолжительность жизни, поэтому вопросы сопроводительного кардиологического ведения в гематологической практике крайне актуальны и важны [129-138].
Особенности диагностики и лечения кардиальной патологии у больных ОМЛ приведены в разделе «Сопроводительная терапия у пациентов с гематологическими заболеваниями» руководства «Сопроводительная терапия при лечении заболеваний системы крови» [139].
7.4 Диагностика и лечение неврологических проявлений при лейкозе
Неврологические проявления вовлечения центральной нервной системы (ЦНС) и периферической нервной системы могут быть как проявлением специфического поражения нервной системы (опухолевое поражение ЦНС), так и проявлением осложнений лейкоза и его лечения (геморрагические, тромботические, токсические поражения нервной системы). Для диагностики и лечения неврологических проявлений и осложнений при лейкозе применяется комплекс неврологических исследований и терапия сообразно виду нарушения, с учетом характера основного гематологического заболевания [140-146].
Особенности диагностики и лечения неврологической патологии у больных ОМЛ приведены в разделе «Сопроводительная терапия у пациентов с гематологическими заболеваниями» руководства «Сопроводительная терапия при лечении заболеваний системы крови» [147].
7.5 Диагностика и лечение инфекционных осложнений
Инфекции являются ведущими осложнениями при лечении заболеваний системы крови. Наиболее высокая частота определяется у пациентов с острыми лейкозами и у реципиентов аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ГСК), варьирует от 30 до 90%. Так, у пациентов с острыми миелоидными лейкозами инфекционные осложнения составляют 80-90% на этапах индукции и консолидации ремиссии; у реципиентов аллогенных ТГСК – в период гранулоцитопении на этапе приживления гемопоэтических клеток (40-70%) и при развитии реакции “трансплантат против хозяина” (10-70%). Частота инфекционных осложнений выше в период индукции ремиссии, при резистентном варианте опухоли, при высокодозной химиотерапии, при сопуствующей гипогаммаглобулинемии, в период вынужденной гиподинамии и постоянного постельного режима.
Основным фактором, определяющим развитие инфекционных осложнений у гематологических пациентов, является нейтропения (нейтрофилы <0,5х109/л) или лейкопения (лейкоциты ≤1 000х109/л), а также длительность нейтропении – частота инфекций существенно возрастает при длительности нейтропении более 10 дней. Помимо бактериальных инфекций нередко развиваются также и вирусные инфекции [29, 45, 148-155]. Кроме того, особенности иммунодефицита у пациентов с лейкозами ассоциированы с увеличением частоты оппортунистических инфекций и прежде всего инфекционных осложнений, вызванных грибами [150, 151, 156-163].
Особенности диагностики, профилактики и лечения инфекционных осложнений у больных ОМЛ приведены в разделе «Профилактика, диагностика и лечение инфекционных
7.6 Диагностика и лечение болевого синдрома у пациентов с ОМЛ
Международная организация по изучению боли IASP определяет боль как неприятное сенсорное или эмоциональное переживание, связанное с фактическим или потенциальным повреждением тканей, или описываемое в терминах такого повреждения [122, 164–168]. Боль зачастую вызывает серьезные страдания, оказывает значительное влияние на качество жизни пациента и его семьи. Боль у гематологических пациентов достаточно распространена: может являться как проявлением самого тяжелого недуга, так и осложнением лечения. Для эффективной терапии боли необходимо определение ее причины, интенсивности, вида.
Особенности диагностики и лечения болевого синдрома у больных ОМЛ приведены в разделе «Сопроводительная терапия у пациентов с гематологическими заболеваниями» руководства «Сопроводительная терапия при лечении заболеваний системы крови» [169].
