Острый промиелоцитарный лейкоз – особый вариант острого миелоидного лейкоза с преобладанием аномальных промиелоцитов, характеризующийся генетическими мутациями, приводящими к рекомбинации гена RARA с геном PML (мутация t (15; 17) (q22; q11-12)) или с другими генами-партнерами.
Этиология ОПЛ в большинстве случаев неизвестна. В последние годы описывается все больше случаев возникновения ОПЛ как лейкоза, связанного с предшествующей химиотерапией (ХТ) или облучением. Большие многоцентровые исследования свидетельствуют о том, что ОПЛ, индуцированный предшествующей терапией, в большинстве случаев возникает не позднее трех лет после завершения ХТ по поводу первичного онкологического заболевания ингибиторами топоизомеразы II (L01DB: Антрациклины и родственные соединения, или митоксантрон**, реже этопозид**). У 57% пациентов первичной опухолью был рак молочной железы, далее следуют неходжкинские лимфомы, значительно реже – лимфома Ходжкина. Среднее время от завершения терапии по поводу первичной опухоли до момента диагностики вторичного ОПЛ составляет 24 мес (от 15 мес до 8 лет). По мере увеличения агрессивности химиотерапевтического воздействия увеличивается вероятность развития вторичного ОПЛ, как, впрочем, может уменьшаться и временной интервал от момента завершения ХТ до возникновения ОЛ.
ОПЛ относят к острым миелоидным лейкозам (ОМЛ), которые представляют собой гетерогенную группу опухолевых заболеваний системы крови, возникающих в результате мутации в стволовой клетке-предшественнице гемопоэза, в результате чего происходит блок дифференцировки и начинается неконтролируемая пролиферация недифференцируемых опухолевых кроветворных клеток, вытесняющих нормальные.
Интересно отметить, что описаны промиелоцитарные бластные кризы хронического миелолейкоза.
Истинная частота возникновения ОПЛ неизвестна, поскольку в регистры заболеваемости ОПЛ вносят вместе с другими вариантами ОМЛ. Считается, что ОПЛ встречается в 5-15% всех случаев ОМЛ. И если в 2005 г. в США предполагаемая частота возникновения ОМЛ оценивалась как 11 930 случаев в год, то вероятная частота диагностики ОПЛ составляет 600-800 случаев в год [1,3,4].
Существует несколько отличий в эпидемиологических характеристиках между ОМЛ и ОПЛ, особенно это касается вероятности возникновения ОПЛ в зависимости от возраста. Так, для ОМЛ вероятность возникновения постепенно увеличивается пропорционально возрасту до 55 лет, а затем отмечается резкий экспоненциальный рост заболеваемости. При ОПЛ эта закономерность не выявляется. Хотя заболевание диагностируется во всех возрастных группах, его частота крайне низка у пациентов в возрасте до 10 лет. В возрастной группе от 0 до 17 лет частота ОПЛ среди всех случаев ОМЛ составляет 3-4%. В возрасте от 10 до 20 лет вероятность возникновения ОПЛ постепенно возрастает, затем наблюдается плато до возраста 60 лет, после чего вероятность возникновения заболевания снижается. Большинство случаев ОПЛ диагностируют в возрасте от 20 до 60 лет. Медиана возраста при диагностике ОПЛ составляет 38 лет. По данным Российского регистрационного исследования, проведенного российской исследовательской группой по изучению острых лейкозов, ОПЛ диагностируют в 7,25% случаев всех ОЛ взрослых, и медиана возраста составляет 47 лет (без учета пациентов детского возраста) [2]. Реальных показателей заболеваемости и распространенности ОПЛ в России не существует.
C92.4 ‒ острый промиелоцитарный лейкоз
Пациенты с ОПЛ подразделяются на группы риска в зависимости от лабораторных показателей общего анализа крови при манифестации заболевания [1,2,4]:
группа низкого риска: лейкоциты < 10 × 109/л
группа высокого риска: лейкоциты ≥ 10 × 109/л
Острый промиелоцитарный лейкоз представляет собой четко очерченную нозологическую форму с настолько характерными клинико-лабораторными признаками (типичная морфология опухолевых клеток, тяжелый геморрагический синдром, гематомный тип кровоточивости, избыточно активированный фибринолиз, ДВС-синдром, обычно – лейкопения), что диагноз порой можно установить, основываясь лишь на клинических проявлениях. При этом существуют ОПЛ, которые протекают не столь драматично: отсутствуют проявления геморрагического синдрома, больные в течение нескольких месяцев наблюдаются по поводу лейкопении, умеренной тромбоцитопении. Проявления геморрагического синдрома (кровоточивость десен, повышенная травмируемость кожных покровов, синяки, петехии, нередко кровотечения из носа, желудочно-кишечного тракта) на момент диагностики имеются у 90% пациентов. Гепатоспленомегалия или лимфаденопатия определяются менее чем у 20% пациентов [4].
Критерии установления диагноза/состояния: ОПЛ устанавливают независимо от процентного содержания бластных клеток в пунктате костного мозга или в периферической крови (ПК) при наличии патогномоничной для ОПЛ транслокации t(15;17) (q22; q11‒12) PML::RARА или вариантной транслокации с участием RARA и другого гена-партнера.
Рекомендуется всем пациентам при подозрении или установленном диагнозе ОПЛ проведение сбора анамнеза и жалоб для верификации диагноза, для оценки состояния пациента, а также для установления факторов, которые могут оказать влияние на определение лечебной тактики пациента [1–3].
Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств ‒ 5)
Комментарии: Манифестация клинических проявлений ОПЛ сопровождается жалобами анемического характера, развитием геморрагического синдрома различной интенсивности и инфекционных осложнений на фоне нейтропении. Данные проявления могут развиться остро или постепенно нарастать. Также из анамнестических данных можно выявить связь с возможными токсическими, лекарственными агентами. Необходим тщательный сбор семейного анамнеза для исключения врожденных аномалий, а также на наличие сиблингов (родных братьев и/или сестер) [1–3,5].
Рекомендуется всем пациентам проводить физикальное обследование, включающее измерение роста и массы тела, температуры тела (термометрия общая), оценку состояния кожных покровов, костно-суставной системы, выявление признаков геморрагического синдрома, наличие гепатоспленомегалии, лимфаденопатии, наличие признаков дисфункции сердца, легких, печени, органов эндокринной, нервной системы для верификации диагноза и оценки статуса по шкалам Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) (см. Приложение Г3) [1–3,5].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5)
Комментарии: проводятся измерение роста и массы тела, температуры тела (термометрия общая), оценка состояния костно-суставной системы, выявление признаков геморрагического синдрома, наличия гепатоспленомегалии, лимфаденопатии, наличия признаков дисфункции сердца, легких, печени, органов эндокринной системы. В случае появления папулезных высыпаний на коже рассмотреть вопрос о биопсии кожи (подозрение на экстрамедуллярное лейкемическое поражение).
Рекомендуется всем пациентам до начала и во время лечения ОПЛ выполнение общего (клинического) анализа крови (ПК) с дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарная формула) и исследованием уровня ретикулоцитов и тромбоцитов в крови для верификации диагноза, контроля за лечением и выработки тактики ведения пациента [1–3,5].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: У 80% пациентов манифестация заболевания характеризуется лейкопенией. Если у пациента в момент диагностики ОЛ определяется лейкопения < 1 × 109/л, особенно в сочетании с гипофибриногенемией, то с большой долей вероятности можно предполагать промиелоцитарный вариант ОМЛ. У 15-20% пациентов в дебюте болезни выявляется лейкоцитоз. У подавляющего числа пациентов (80-90%) определяется анемия, причем у половины из них концентрация гемоглобина составляет < 100 г/л. У 75% пациентов содержание тромбоцитов снижается до ≤ 50 × 109/л. Общий (клинический) анализ крови (особенно число лейкоцитов и тромбоцитов) выполняется ежедневно в первые дни терапии третиноином** для оценки риска возникновения дифференцировочного синдрома (ДС), затем ‒ через день-два до констатации ремиссии. Развернутая формула ‒ 2 раза в неделю.
Рекомендуется до начала лечения ОПЛ для верификации диагноза, а также при подозрении на рецидив всем пациентам необходимо получение цитологического препарата костного мозга путем пункции для проведения цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма) и цитохимическое исследование микропрепарата костного мозга, и всем больным после окончания программы индукции ремиссии, в ходе консолидации и поддерживающей терапии выполнять контрольное цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма) оценку ответа на лечение, оценку состояния костномозгового кроветворения и диагностику рецидива [1–3,5].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Бластные клетки при ОПЛ у большинства пациентов прежде всего характеризуются значительным ядерным полиморфизмом и наличием крупной фиолетово-бурой зернистости, густо заполняющей цитоплазму, большим количеством палочек Ауэра (классический гипергранулярный вариант ОПЛ) [6]. У 15-20% пациентов в цитоплазме опухолевых клеток обнаруживается лишь несколько мелких гранул или они не выявляются вовсе, при этом все остальные признаки (клинические, цитохимические, цитогенетические) ОПЛ присутствуют. Классическим признаком опухолевых клеток ОПЛ является очень выраженная цитохимическая реакция на миелопероксидазу (MPO), липиды, которая выявляется с помощью суданового черного (SBB), и на хлорацетатэстеразу.
Рекомендуется всем пациентам с подозрением на ОПЛ до начала лечения выполнить иммунофенотипирование гемопоэтических клеток-предшественниц в костном мозге для повышения точности диагностики ОПЛ [1–3,5,7].
Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: иммунофенотипирование с использованием многоцветной проточной цитометрии может повысить точность морфологических исследований ОПЛ, но не является ключевым методом диагностики. Как правило, PML::RARА-положительные бластные клетки имеют иммунофенотип, аналогичный нормальным промиелоцитам (CD34‒/+ гетерогенный, CD117‒/+ dim, HLADR‒/+ dim, CD13+/++, CD11b‒). Тем не менее в отличие от нормальных промиелоцитов PML::RARА-положительные промиелоциты имеют крайне низкий уровень CD15 (CD15‒/+ dim вместо CD15+++). Бластные клетки при гипогранулярной (вариантной) форме ОПЛ (M3V) часто коэкспрессируют Т-линейные маркеры, такие как CD2, совместно с миелоидными маркерами, такими как CD13 и CD33.
Рекомендуется всем пациентам с подозрением на ОПЛ до начала лечения выполнить цитогенетическое исследование (кариотип), а также для получения быстрого ответа о наличии химерного гена PML::RARА ‒ определение экспрессии pML-RAR-a (количественное), молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене PML-RARA методом ПЦР для верификации диагноза и выполнения в дальнейшем мониторинга минимальной остаточной болезни (МОБ) [1–3,5].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: все случаи ОПЛ, установленного морфологическими и цитохимическими методами исследования, должны быть подтверждены методом ПЦР или FISH в момент установления диагноза, так как в 5-10% случаев при отсутствии классической t (15; 17) обнаруживается транскрипт PML/RARA.
Также следует помнить, что менее чем в 2% случаях ОПЛ при кариотипировании может обнаруживаться рекомбинация RARA с другим геном, отличным от PML: ZBTB16::RARA, NPM::RARA, NuMA::RARA, STAT5b::RARA, FIP1L12::RARA и т.д.
Эффективность таргетного лечения на основе ретиноидов и/или производных мышьяка (G01AB: Соединения мышьяка) строго зависит от наличия химерного гена PML::RARА, поэтому генетическое подтверждение диагноза является обязательным во всех случаях [8]. Генетическое подтверждение диагноза должно выполняться, если возможно, на бластных клетках, полученных из КМ. Идентификация ОПЛ-специфических генетических поломок в бластных клетках осуществляется с использованием стандартного кариотипирования, флуоресцентной in situ гибридизации (FISH), полимеразно-цепной реакции с обратной транскриптазой (ОТ-ПЦР) или анти-PML моноклональных антител.
В клиниках, в которых нет возможности выполнить цитогенетическое исследование (кариотип) или определение экспрессии pML-RAR-a (количественное), диагноз должен быть подтвержден в референс-лаборатории. Образцы КМ или ПК должны быть доставлены в лабораторию до начала терапии.
Рекомендуется всем пациентам до начала лечения ОПЛ (с целью уточнения варианта мутации) и во время лечения ОПЛ (для выполнения мониторинга МОБ) проведение молекулярного исследования транскриптов гена PML::RARА bcr-1, bcr-2 и bcr-3 в КМ [9,10].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: в клиниках, в которых нет возможности выполнить молекулярное исследование, диагноз должен быть подтвержден в референс-лаборатории. Образцы КМ или ПК должны быть доставлены в лабораторию до начала терапии. Варианты транскрипта PML/RARA (bcr1, bcr2, bcr3) и экспрессия транскрипта RARA-PML служат маркерами для мониторинга МОБ при ОПЛ с t (15; 17), но не определяют прогноз заболевания.
Рекомендуется всем пациентам до начала и во время лечения ОПЛ в ходе терапии проведение биохимического анализа крови общетерапевтического (исследование уровней общего белка, альбумина, мочевины, креатинина, калия, натрия, общего кальция в крови, исследование уровня общего магния в сыворотке крови, определение активности лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы в крови, исследование уровней общего, свободного и связанного билирубина в крови) для диагностики сопутствующей патологии (заболеваний) и определения тактики сопроводительной терапии [1–3,5].
Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется всем пациентам до начала и во время лечения ОПЛ оценка коагулограммы (ориентировочное исследование системы гемостаза), определение активированного частичного тромбопластинового времени, определение протромбинового времени в крови или в плазме, определение протромбинового времени, тромбинового времени, исследование уровня фибриногена в крови для диагностики сопутствующей патологии и осложнений, а также определения тактики сопроводительной терапии [1,2,11].
Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Лабораторные признаки диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) и истощенного фибринолиза определяются у 80-90% пациентов [4].
У пациентов с малейшими признаками коагулопатиии на этапе индукции ремиссии все указанные показатели должны мониторироваться ежедневно. Если есть возможность, в систему мониторинга целесообразно включить тромбоэластографию.
Рекомендуется всем пациентам при подозрении и при установленном ОПЛ, а также в ходе терапии выполнять общий (клинический) анализ мочи с частотой от еженедельного до ежемесячного для диагностики сопутствующей патологии и определения тактики сопроводительной терапии [1,3,5].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: при наличии показаний выполняются дополнительные исследования мочи, например, для исключения инфекции и уточнения типа возбудителя – исследование мочи методом Нечипоренко, исследование мочи методом Зимницкого, различные микробиологические (культуральные) исследования мочи и микроскопическое исследование мочи.
Не рекомендуется рутинное молекулярно-генетическое исследование мутации гена FLT3 (fms-подобная тирозин-киназа-3) в ПК (молекулярно-генетическое исследование мутации гена FLT3 (fmsподобная тирозин-киназа третьего типа) в крови) или КМ (молекулярно-генетическое исследование мутации гена FLT3 (fms-подобная тирозин-киназа третьего типа) в костном мозге) всем пациентам с впервые диагностированным ОПЛ [2,3].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: мутации в гене, кодирующем FMS-подобную тирозинкиназу-3 (FLT3), при ОПЛ наблюдаются чаще, чем при других ОМЛ – у 30-40% пациентов. Однако, хотя FLT3-мутации ассоциированы с более высоким числом лейкоцитов в момент диагностики ОЛ, в лечении впервые диагностированного ОПЛ ингибиторы FLT3 (L01E: Ингибиторы протеинкиназы) не используются.
Рекомендуется всем пациентам, достигшим ремиссии, проводить определение экспрессии PML-RARA (количественное) для оценки МОБ методом ПЦР каждые 2 мес. в течение первого года лечения, затем 1 раз в 3 месяца в течение 2 лет после завершения консолидации [1,3,4,12–14,62].
Уровень убедительности рекомендаций ‒ C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: больным из группы низкого риска (лейкоциты в дебюте заболевания < 10 × 109/л) при достижении ими молекулярной ремиссии мониторинг можно осуществлять только в течение первого года лечения.
Рекомендуется использовать КМ в качестве материала для определения МОБ, поскольку исследование МОБ в КМ более достоверно (выше чувствительность), чем в ПК [14].
Уровень убедительности рекомендаций ‒ C (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется для пациентов с ПЦР-позитивным результатом, полученным после консолидации, исследование КМ (цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма) и определение экспрессии PML-RARA (количественное)) повторить спустя 2 недели (желательно как в местной, так и в референс-лаборатории для получения независимого результата) [2,4].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ с подозрением на экстрамедуллярное поражение (лейкемид, объемные образования) проведение биопсии с цитологическим и гистологическим исследованием биоптата при условии коррекции гипокоагуляции и тромбоцитопении [1,3,5].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: наиболее часто выполняется спинномозговая пункция с цитологическим исследованием клеток спинномозговой жидкости, бронхоальвеолярный лаваж с цитологическим исследованием лаважной жидкости, однако по показаниям может выполняться биопсия любого доступного органа и ткани с последующим цитологическим осследованием, в том числе – микропрепарата тканей полости рта, перитонеальной жидкости, микропрепарата кожи, препарата тканей лимфоузла, биоптатов опухолей, опухолеподобных образований костей, тканей печени, тканей толстой кишки, аспирата из полости матки, тканей влагалища, тканей матки, тканей предстательной железы, тканей яичка, почки, мочевого пузыря, пунктатов и отпечатков биоптатов опухолей забрюшинного пространства.
Рекомендуется всем пациентам при подозрении и при установленном ОПЛ, а также в ходе терапии с частотой 1 раз в 3-6 месяцев молекулярно-биологическое исследование крови на вирус иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV-1) для уточнения необходимости одновременного проведения противоопухолевой и антиретровирусной терапии [2,15].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется всем пациентам при подозрении и при установленном ОПЛ, а также в ходе терапии с частотой 1 раз в 3-6 месяцев выполнение молекулярно-биологического исследования крови на вирус гепатита B (Hepatitis B virus) и молекулярно-биологического исследования крови на вирус гепатита C (Hepatitis C virus) с целью уточнения риска реактивации вирусного гепатита и в случае необходимости ‒ ее профилактики [2,16,17].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется всем пациентам при подозрении на ОПЛ, а также в случае развития рецидива и после выполнения алло-ТГСК определение основных групп крови по системе АВ0 и определение антигена D системы Резус (резус-фактор) для возможности выполнения заместительной гемокомпонентной терапии при наличии показаний до, во время или после терапии [2,18].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется всем пациентам с рецидивом ОПЛ после достижения второй и последующих ремиссий, пациентам с персистенцией химерного транскрипта PML/RARA, а также их сиблингам определение HLA-антигенов и консультация в трансплантационном центре с целью определения целесообразности и возможности выполнения ауто- или алло-ТГСК [1–3,5].
Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется всем пациентам на момент диагностики ОПЛ и в ходе терапии выполнять регулярно (при лечении мышьяка триоксидом – не реже 1 раза в неделю в период индукции ремиссии (ИР), далее ‒ 1 раз в 2-3 недели) регистрацию, расшифровку, описание и интерпретацию электрокардиографических данных для выявления и/или мониторинга нарушений проводимости импульсов в сердечной мышце для своевременной диагностики синдрома удлиненного QT-интервала. Предпочтительно отслеживание QTcF [19,20].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 4)
Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ до начала специфической терапии, а также в ходе лечения ежемесячное (с учетом наличия сопутствующей патологии и клинической ситуации может быть чаще), а также при необходимости в любой момент в течение всего периода лечения выполнение эхокардиографии для оценки функционального состояния сердечной мышцы [2,20].
Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ до начала специфической терапии, в ходе лечения с частотой от 1 раза в месяц или реже (с учетом наличия сопутствующей патологии и клинической ситуации), а также при необходимости в любой момент в течение всего периода лечения выполнение рентгенографии легких и/или компьютерной томографии (КТ) органов грудной полости для выявления изменений легочной ткани и органов средостения [2,4].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ до начала специфической терапии, в ходе лечения с частотой от 1 раза в месяц и реже (с учетом наличия сопутствующей патологии и клинической ситуации), а также при необходимости в любой момент в течение всего периода лечения выполнение КТ головного мозга без контраста для выявления и/или мониторинга изменений в структурах головного мозга [2,4].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: КТ головного мозга при ОПЛ надо выполнять всем пациентам в первые дни диагностики, так как могут быть бессимптомные интракраниальные кровоизлияния. При появлении головных болей, менингизма, сонливости, загруженности на фоне терапии ретиноидами КТ головы выполняется обязательно, а спинномозговая пункция выполняется после КТ (если позволяет количество тромбоцитов).
Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ до начала специфической терапии, в ходе лечения с частотой от 1 раза в месяц или реже (с учетом наличия сопутствующей патологии и клинической ситуации), а также при необходимости в любой момент в течение всего периода лечения выполнение ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости (комплексного) с определением размеров печени, селезенки и внутрибрюшных лимфатических узлов, а также УЗИ органов малого таза комплексного (трансвагинального и трансабдоминального) у женщин и предстательной железы у мужчин для диагностики и мониторинга сопутствующей патологии [2,4].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется всем пациентам с ОМЛ на любом этапе диагностики и лечения при наличии клинических показаний проведение необходимых инструментальных исследований (ларингоскопия, бронхоскопия, трахеоскопия, торакоскопия, эзофагогастродуоденоскопия, колоноскопия, цистоскопия и других) для уточнения типа поражения и контроля лечения [2,4].
Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется всем пациентам с подозрением на экстрамедуллярное поражение при ОПЛ выполнение биопсии образования и патологоанатомического исследования с применением иммуногистохимических методов для верификации диагноза [1–3,5].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуются всем пациентам с ОПЛ при наличии показаний и определении сопутствующей патологии (с коморбидностью, которая может повлиять на выбор программы противоопухолевой терапии), на любом этапе диагностики и лечения прием (осмотр, консультация) соответствующего врача-специалиста (врача-хирурга, врача-сердечно-сосудистого хирурга, врача-кардиолога, врача-невролога, врача-нейрохирурга, врача-оториноларинолога, врача-офтальмолога, врача-уролога, врача-нефролога, врача-колопроктолога, врача-эндокринолога, врача-пульмонолога, врача-фтизиатра, врача-гастроэнтеролога, врача-дерматовенеролога врача-стоматолога-терапевта, врача-стоматолога-хирурга, врача-травматолога-ортопеда, врача-психиатра и др. – первичный и повторный), всем женщинам – прием (осмотр, консультация) врача-акушера-гинеколога первичный [1].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Назначение и применение лекарственных препаратов, указанных в клинической рекомендации, направлено на обеспечение пациента клинически эффективной и безопасной медицинской помощью, в связи с чем их назначение и применение в конкретной клинической ситуации определяется в соответствии с инструкциями по применению конкретных лекарственных препаратов с реализацией представленных в инструкции мер предосторожности при их применении, также возможна коррекция доз с учетом состояния пациента.
Схемы лечения с указанием режимов дозирования – см. приложение А3.1
3.1. Основные принципы лечения ОПЛ
Рекомендуется пациентам при возникновении подозрений на ОПЛ клиническую ситуацию и любые действия в отношении пациента расценивать как неотложные и незамедлительные, в том числе до генетического подтверждения диагноза начинать сопроводительную терапию, направленную на коррекцию гемостаза, и специфическую терапию #третиноином** в дозе 45 мг/м2 в сутки до полной ремиссии (см. раздел 3.2. «Первичные действия по проведению сопроводительной терапии при подозрении на диагноз ОПЛ» и раздел 3.3.3. «Лечение коагулопатии») [1–3,5,37].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: хотя существует общий консенсус в отношении необходимости молекулярно-генетического подтверждения диагноза ОПЛ, дифференцирующая (таргетная) и сопроводительная терапия должны быть начаты до получения результатов генетических тестов. Необходимо учитывать любые подозрения на ОПЛ: наличие у пациента тяжелой коагулопатии, геморрагического синдрома, лейкопении, характерной морфологической картины бластных клеток. Во всех таких случаях следует начинать терапию #третиноином** немедленно и продолжать ее до момента подтверждения диагноза или его опровержения на основе генетического исследования.
Рекомендуется пациентам с верифицированным ОПЛ индукционная терапия, включающая сочетанное применение #третиноина** в дозе 45 мг/м2 в сутки и антрациклинов с цитарабином** или без него (стандартный подход, см. Приложение А3.1. Протоколы лечения острого промилоцитарного синдрома: схема лечения ОПЛ по программе AIDA/mAIDA) либо третиноина** и мышьяка триоксида (альтернативный подход, см. Приложение А3.1. Протоколы лечения острого промилоцитарного синдрома: Схема лечения ОПЛ по программе ATO + ATRA) [1–3,5,37].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: всем пациентам независимо от инициального лейкоцитоза курс ХТ должен быть начат не позднее 3-го дня от начала лечения #третиноина**. Пациентам с числом лейкоцитов ≥ 10 × 109/л курс противоопухолевыми препаратами начинают одномоментно с #третиноином**. Оптимальным днем начала курса ХТ для пациентов с числом лейкоцитов < 10 × 109/л может считаться 2-й день от начала приема #третиноина**, поскольку к этому времени уже должен быть подтвержден диагноз ОПЛ и вероятность развития раннего ретиноидного синдрома крайне мала.
3.2. Первичные действия по проведению сопроводительной терапии при подозрении на диагноз ОПЛ
Сопроводительная терапия, направленная на коррекцию гемостаза
Внутримозговые кровоизлияния, легочные и другие кровотечения являются частыми жизнеугрожающими осложнениями ОПЛ вследствие грубых коагуляционных нарушений. Эти осложнения не только становятся наиболее частой причиной смерти на ранних этапах индукционной терапии, но нередко развиваются до установления диагноза ОПЛ и начала терапии [21,22].
Рекомендуется всем пациентам начало сопроводительной терапии, направленной на коррекцию коагулопатии, начинать немедленно при минимальном подозрении на ОПЛ [23,24].
Уровень убедительности рекомендации ‒ B (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарии: терапия должна включать трансфузии свежезамороженной плазмы (СЗП), криопреципитата, концентрата тромбоцитов для поддержания уровня концентрации фибриногена > 2 г/л и количества тромбоцитов > 50 × 109/л. Мониторинг этих показателей должен выполняться по крайней мере 1 раз в день (при необходимости – чаще). Такая терапия должна продолжаться в течение всего периода индукционной терапии до исчезновения всех клинических и лабораторных признаков коагулопатии. Следует обращать внимание на факторы, повышающие риск развития фатальных кровоизлияний и кровотечений. Эти факторы следующие: уже состоявшееся или активное кровотечение, гипофибриногенемия (< 1,0 г/л), повышение уровня продуктов деградации фибрина или D-димеров в сочетании с увеличением протромбинового времени или активированного частичного тромбопластинового времени, а также гиперлейкоцитоз, наличие бластных клеток в ПК, высокий уровень креатинина, плохой соматический статус. Следует избегать катетеризации центральных вен, спинномозговых пункций и других инвазивных процедур (например, бронхоскопии) перед началом терапии и в период ИР в связи с высоким риском геморрагических осложнений. Проведение интратекальной химиотерапии и инвазивных методом обследования и лечения требует поддержания количества тромбоцитов ≥ 100 × 109/л. Установка центрального венозного катетера должна выполняться опытными врачами только после коррекции коагуляционных нарушений. Кроме того, прокоагуляционный статус при ОПЛ может не только приводить к увеличению риска геморрагических осложнений, но и увеличивать риск тромбозов. Преимущество от использования гепарина натрия**, транексамовой кислоты**, аминокапроновой кислоты**, других антикоагулянтов (B01A: Антитромботические средства) или ингибиторов фибринолиза спорно и не доказано, и эти препараты не должны использоваться вне клинических испытаний. Есть также сообщения о случаях использования рекомбинантного фактора свертывания крови VII** в случае тяжелого, жизнеугрожающего кровотечения [25,26].
3.3. Лечение пациентов с впервые установленным диагнозом ОПЛ
3.3.1. Специфическая (таргетная, целенаправленная) терапия индукции ремиссии
Рекомендуется пациентам c впервые выявленным ОПЛ терапия индукции ремиссии, представляющая собой одновременное применение дифференцирующего лечения (#третиноин** в дозе 45 мг/м2 в сутки) и цитостатического воздействия, включающего высокие дозы антрациклинов (L01DB: Антрациклины и родственные соединения) и цитарабина** (могут применяться режимы AIDA, 7+3 или другие – см. приложение А 3.1.) для оптимальной терапии и достижения хороших результатов лечения [27,37].
Уровень убедительности рекомендации ‒ A (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарии: самые первые рандомизированные исследования по сочетанному применению #третиноина** и ХТ показали безусловные преимущества данного подхода перед стандартной ХТ: французская группа продемонстрировала в рандомизированном исследовании APL-91, что процент достижения ремиссии в группе, где с ХТ применялась и #третиноин**, составил 91% в сравнении с 81% в группе ХТ. Анализ долгосрочной эффективности лечения этих же пациентов показал, что четырехлетняя бессобытийная выживаемость пациентов, которым проводилась ХТ совместно с #третиноином**, составила 62% в сравнении с 15% у пациентов, у которых была только ХТ (p < 0,0001) [28]. Однозначных жестких рекомендаций по выбору программы ХТ нет. Большинство исследователей склоняются к применению риск-адаптированного испанского протокола AIDA, поскольку при одинаковой эффективности у него существенно меньшие показатели токсичности. [27].
Рекомендуется пациентам с ОПЛ низкого риска при наличии возможности применение в индукционной терапии комбинации третиноина** и мышьяка триоксидом (см. Приложение А3.1. Протоколы лечения острого промилоцитарного синдрома: Схема лечения ОПЛ по программе ATO + ATRA)) [27].
Уровень убедительности рекомендации ‒ A (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарии: частота достижения ПР в этих клинических исследованиях, оценивавших эффективность терапии мышьяка триоксидом, варьировала от 86 до 95%. Однако следует отметить, что мышьяка триоксид сочетался с терапией третиноином** и/или ХТ. [30–34].
Поскольку мышьяка триоксид стали широко применять в качестве терапии как 2-й, так и 1-й линии у пациентов с ОПЛ, то побочным эффектам, возникающим вследствие его использования, постоянно уделяют существенное внимание. К серьезным осложнениям относят синдром дифференцировки опухолевых клеток ОПЛ, развитие гиперлейкоцитоза, удлинение QT/QTc-интервала, периферическую полинейропатию, повреждение печени и почек [33,34].
Рекомендуется продолжить лечение #третиноином** до констатации полной гематологической ремиссии [1–3,5].
Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств ‒ 5)
Не рекомендуется менять стандартную индукционную терапию в зависимости от выявления маркеров, которые рассматриваются как факторы неблагоприятного прогноза (такие как вторичные хромосомные нарушения, мутация в гене FLT3, экспрессия CD56 и bcr3-вариант транскрипта PML/RARA) [1–3,5].
Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств ‒ 5)
Не рекомендуется модифицировать лечение, основываясь на обнаружении бластных клеток в КМ, даже на 50-й и более день лечения (поздняя терминальная дифференцировка) и при выявлении химерного гена с помощью цитогенетического или молекулярного анализа в эти же сроки [1–3,5].
Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств ‒ 5)
Рекомендуется пациентам с ОПЛ с вариантной транслокацией, отличной от PML-RARA, проводить лечение #третиноином** и/или мышьяка триоксидом только при наличии чувствительности к данным препаратам [1].
Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств ‒ 5)
Комментарии: случаи ОПЛ с вариантной транслокацией крайне редки. Если для ОПЛ с транслокацией ZBTB16-RARA зарегистрировано чуть более 30 случаев, то количество описаний остальных исчисляется единицами. Поэтому тактика противоопухолевой и сопроводительной терапии для варинатных ОПЛ разработана слабо. Можно сказать, что использование третиноина и мышьяка триоксида является оправданным только при наличии к ним чувствительности. При наличии резистентности пациентам должна рассматриваться терапия на основе применения венетоклакса и гипометилирующих препаратов. Например, описаны случаи эффективности терапии ОПЛ с транслокацией RARA::HNRNPCP2, RАRА::THRAP3, PLZF-RARA венетоклаксом в сочетании с гипометилирующей терапией, при транслокации STAT5B::RАRА – сочетания венетоклакса и химиотерапии. Также есть сообщения о возможности достижения полной ремиссии при ОПЛ с транслокацией ZBTB16-RARA при использовании монотерапии венетоклакса [153-157]. Данные о чувствительности ОПЛ с вариантными транслокациями к дифференцирующей терапии представлены в приложении А 3.5.
3.3.2. Лечение коагулопатии
Рекомендуется пациентам с верифицированным ОПЛ в процессе индукционной терапии применять трансфузионную терапию концентратами тромбоцитов для поддержания уровня тромбоцитов крови ≥ 50 × 109/л и СЗП/криопреципитатом для поддержания уровня фибриногена > 2 г/л, протромбинового индекса ‒ > 70% [131, 132].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: использование #третиноина** не отменило агрессивной заместительной терапии компонентами крови, а лишь несколько уменьшило объемы используемых трансфузионных средств.
Не рекомендуется использовать в рутинной практике гепарин натрия**, транексамовую кислоту**, другие антикоагулянты или ингибиторы фибринолиза, так как их преимущество остается спорным [1–3,5].
Уровень убедительности рекомендации – С (уровень достоверности доказательств – 5)
3.3.3. Лечение гиперлейкоцитоза
Рекомендуется пациентам с верифицированным ОПЛ с гиперлейкоцитозом (лейкоциты более 50 × 109/л) на фоне программы ХТ начало введение антрациклинов с первого дня терапии #третиноином** [1–3,5,35].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется пациентам с верифицированным ОПЛ с гиперлейкоцитозом (лейкоциты более 50 × 109/л) на фоне программы ХТ проведение плазмаферезов (плазмаобменов до 1,5-2 л) [1–3,5].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: выполнение плазмаферезов показано не только в качестве процедуры, направленной на профилактику и лечение синдрома распада опухоли, но также и на коррекцию коагуляционных осложнений (ДВС-синдром).
Рекомендуется пациентам с ОПЛ с гиперлейкоцитозом в случае неэффективности циторедуктивной терапии антрациклинами использование лейкоцитафереза при условии максимально возможного контроля геморрагического синдрома [3].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5)
3.3.4. Лечение побочных эффектов #третиноина** и мышьяка триоксида. Профилактика и лечение синдрома дифференцировки опухолевых клеток
Рекомендуется всем пациентам подбирать индивидуально режим терапии #третиноином** и мышьяка триоксидом, при необходимости его изменять для уменьшения побочного действия препарата и предотвращения развития или уменьшения проявлений ДС (см. приложения А 3.2., А3.3.) [35].
Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ при увеличении количества лейкоцитов > 10 × 109/л на фоне терапии назначать #дексаметазон** в дозе 4 мг 2 раза в сутки внутривенно (в/в) в течение 2-3 дней с целью профилактики развития ДС [62].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется у пациентов с ОПЛ из группы низкого риска, получающих терапию #третиноином** и #мышьяка триоксидом, в случае увеличения количества лейкоцитов более 10 х 109/л на фоне курса индукции применять #гидроксикарбамид** в дозе 2 г в день до снижения количества лейкоцитов менее 10 х 109/л [1,3].
Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется у пациентов с ОПЛ в случае увеличения количества лейкоцитов более 10х109/л на фоне дифференцировочного синдрома применять #гидроксикарбамид** в дозе 2 г в день до снижения количества лейкоцитов менее 10х109/л [1,3].
Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ при увеличении количества лейкоцитов на фоне терапии, сопровождающегося выраженными болями в костях и осслагиями, проводить циторедуктивную терапию [62].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5
Комментарии: в случае возникновения клинически значимого лейкоцитоза с целью иторедукции назначается цитарабин, 100 мг в/в 2 раза в день (не более 3 введений). При неэффективности циторедукции возможна временная отмена дифференцирующей терапии.
Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ с минимальными подозрениями на начало развития ДС незамедлительное назначение #дексаметазона** в дозе 10 мг/м2 2 раза в сутки внутривенно до купирования ДС [35].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: введение #дексаметазона** даже при малейшем подозрении на ДС является стандартным подходом к лечению ДС, несмотря на то что прямые доказательства тому, что профилактическое введение глюкокортикоидов снижает летальность, связанную с этим синдромом, отсутствуют.
Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ проводить строгий контроль диуреза и агрессивную диуретическую терапию в связи с высоким риском развития отечного синдрома и объемной перегрузки [171,172].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: применение #третиноина и мышьяка триоксида может вызывать значительную задержку жидкости, которая в сочетании с необходимыми при ОПЛ массивными трансфузиями концентрата тромбоцитов, свежезамороженной плазмы, а также внутривенных инфузий, что может привести к отечному синдрому и, как следствие, легочной и полиорганной недостаточности, что может потребовать проведения искусственной вентиляции легких и заместительной почечной терапии. Кроме того, возможно развитие острого почечного повреждения, связанного с синдромом распада опухоли и назначением нефротоксичных препаратов. В таком случае важно строго контролировать наличие периферических отеков, свободной жидкости в полостях, объемы вводимой и выводимой жидкости, массу тела в динамике и величину центрального венозного давления (при наличии центрального венозного катетера). При признаках отрицательного диуреза или отечного синдрома необходимо проведение терапии петлевыми диуретиками под контролем артериального давления и концентрации электролитов в сыворотке крови. Важно дифференцировать изолированный отечный синдром от дифференцировочного синдрома, в симптомокомплекс которого тоже может входить наличие отеков, так как в первом случае назначение глюкокортикостероидных гормонов необоснованно.
Рекомендуется временное прекращение специфической терапии (#третиноин** и/или мышьяка триоксид) только в случаях тяжело протекающего ДС [1–3,5,35].
Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств – 5)
3.3.5. Оценка эффективности индукционной терапии
Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ выполнить цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма) после окончания программы индукции ремиссии, для оценки ответа на лечение [1–3,5].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: У пациентов с ОПЛ после курса ХТ наблюдается две волны выхода из агранулоцитоза. Первое контрольное цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмму) следует выполнять не ранее завершения второй волны выхода, в среднем на 30-й день после завершения курса ХТ. Более ранний анализ пунктата КМ может привести к ложному подсчету процента бластных клеток, продолжающих дифференцироваться опухолевых клеток, которые через 7-10 дней полностью исчезнут из КМ. Таким образом, первое цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма) осуществляется в среднем на 30-й день после последнего введения идарубицина** (то есть на 36-40-й день от начала курса) или при окончательном восстановлении показателей ПК.
У пациентов, индукционное лечение которым выполняют мышьяка триоксидом в сочетании с #третиноином**, описанная выше закономерность отсутствует.
Не рекомендуется менять стандартную терапию в зависимости от достижения или недостижения молекулярной ремиссии после индукционной терапии [1–3,5].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: положительный результат ПЦР на этой стадии может отражать задержку созревания опухолевых клеток, а не истинную резистентность.
3.4. Консолидирующая терапия
Рекомендуется пациентам с ОПЛ, завершившим индукционный этап лечения, применение консолидирующей терапии с включением #третиноина** для снижения вероятности развития рецидива заболевания [1–3,5,36].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5)
Комментарий: применение #третиноина** в стандартной дозе (45 мг/м2 в день) в течение 15 дней в сочетании с ХТ в период консолидирующего лечения снижает риск развития рецидива [37]. Российская группа по лечению ОЛ рекомендует применение #третиноина** на всех этапах терапии ОПЛ [4].
Рекомендуется пациентам с ОПЛ, получавшим на индукционном этапе #третиноин** и ХТ, проводить 3 курса консолидации, включающей антрациклины (L01DB: Антрациклины и родственные соединения) (#идарубицин**, даунорубицин** и митоксантрон**) (см. приложение А 3.1.) [27].
Уровень убедительности рекомендации ‒ А (уровень достоверности доказательств ‒ 2)
Рекомендуется пациентам с ОПЛ высокого риска, получавшим на индукционном этапе #третиноин** и ХТ, проводить консолидацию с включением по крайней мере 1 курса ХТ со стандартными или средними дозами цитарабина** (см. приложение А 3.1.) [38].
Уровень убедительности рекомендации ‒ В (уровень достоверности доказательств ‒ 3)
Рекомендуется пациентам с ОПЛ, получавшим на индукционном этапе третиноин** и мышьяка триоксид, проводить консолидацию также комбинацией #третиноина** и мышьяка триоксида (см. приложение А 3.1.) [33,34].
Уровень убедительности рекомендации ‒ В (уровень достоверности доказательств ‒ 2)
Комментарий: в настоящее время проведены рандомизированные проспективные исследования, которые доказали высокую эффективность мышьяка триоксида при низкой токсичности в лечении пациентов с ОПЛ из группы низкого риска. В этих исследованиях были предусмотрены четыре 4-недельных курса консолидации мышьяка триоксида и восемь 2-недельных курсов #третиноином** [33,34].
Рекомендуется пациентам с ОПЛ, завершившим программу консолидирующей терапии, молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене PML-RARА методом ПЦР с чувствительностью по крайней мере 1 × 10‒4 по КМ для оценки молекулярной ремиссии [1–3,5].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5)
3.5. Поддерживающая терапия
Рекомендуется у пациентов с ОПЛ, завершивших программу индукции и консолидации ремиссии без применения мышьяка триоксида, проводить поддерживающее лечение #третиноином**, #метотрексатом** и меркаптопурином** в течение двух лет либо до констатации рецидива [29,39].
Уровень убедительности рекомендации ‒ B (уровень достоверности доказательств ‒ 2)
Комментарии: поддерживающая терапия меркаптопурином** в дозе 50 мг/м2 внутрь 1 раз в день постоянно (молоком не запивать) и #метотрексатом** в дозе 15 мг/м2 п/к или в/м 1 раз в неделю начинается через 30 дней после последнего курса консолидации. #третиноин** ‒ в течение 2 нед. (1-15-й дни) и применяется 1 раз в 3 мес. [4]. ХТ прекращается через 2 года от момента завершения консолидации, если в течение всего периода наблюдения не были определены молекулярные рецидивы.
Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ, получающим поддерживающую терапию, регулярное выполнение общего (клинического) анализа крови (ПК) с подсчетом лейкоцитарной формулы и исследованием уровня ретикулоцитов и тромбоцитов для своевременной модификации доз цитостатических препаратов (L01: Противоопухолевые препараты) [1–3,5].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ, получающим поддерживающую терапию, с частотой 1 раз в 3 мес выполнять цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмму) а также молекулярно-генетическое исследование гена PML::RARА методом ПЦР с чувствительностью по крайней мере 1 × 10‒4 по КМ для контроля МОБ и своевременной диагностики рецидива [1–3,5].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: при констатации молекулярного рецидива (дважды позитивный ответ ПЦР или сочетание ПЦР и FISH), возникшего на фоне поддерживающего лечения, терапия меняется.
3.6. Профилактика и терапия нейролейкемии
Поражение центральной нервной системы (ЦНС) является самым частым экстрамедуллярным очагом при ОПЛ. Так, по крайней мере около 10% гематологических рецидивов сопровождаются вовлечением ЦНС. Поэтому возможность вовлечения ЦНС следует рассматривать у любого из пациентов с ОПЛ с неврологическими симптомами, и она должна быть исключена у всех пациентов с рецидивом [2].
Рекомендуется пациентам с ОПЛ высокого риска, с ранее диагностированной нейролейкемией, интракраниальными кровоизляниями в дебюте, а также пациентам с рецидивом ОПЛ при условии купирования коагуляционных нарушений выполнить спинномозговую пункцию для проведения общего (клинического) анализа спинномозговой жидкости и цитологического исследования клеток спинномозговой жидкости и профилактики нейролейкемии [62].
Уровень убедительности рекомендации ‒ B (уровень достоверности доказательств ‒ 3)
Комментарии: Желательно поддерживать число тромбоцитов перед выполнением спинномозговой пункции 30x109/л и выше. Если уровень тромбоцитов не удается повысить до 30 x 109/л и выше, при отсутствии клинических признаков поражения центральной нервной системы от пункции можно воздержаться до повышения тромбоцитов в гемограмме выше 30 x 109/л.
Если у пациента определяется лейкоцитоз, первую спинномозговую пункцию следует отложить до редукции числа лейкоцитов менее 10 x 109/л.
Рекомендуется пациентам с ОПЛ с диагностированной нейролейкемией проведение терапии нейролейкемии – выполнение спинномозговых пункций с интратекальными введением стандартного набора препаратов (#метотрексат** вводится в дозе 12,5 мг/м2, максимальная доза ‒ 15 мг, концентрация его в растворе должна быть 1,5 мг/мл, то есть объем раствора должен составлять 10 мл; цитарабин** 20 мг/м2, объем раствора должен составлять 3 мл; #дексаметазон** 4 мг, объем раствора должен составлять 3 мл) с интервалом каждые 3 дня. После нормализации показателей ликвора должно быть сделано минимум 3 пункции с таким же интервалом между введениями [35, 62].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Нейролейкемию диагностируют при обнаружении в спинномозговой жидкости, полученной при первой диагностической спинномозговой пункции, любого количества бластных клеток при любом цитозе или цитоза 15/3 и более (т.е. более 5 клеток в 1 мкл).
Рекомендуется пациентам с рецидивом ОПЛ с нейролейкемией, после достижения ремиссии интратекальному введению метотрексата, цитарабина и дексаметазона, проведение краниального облучения [149].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: фракционированное облучение головы в суммарной дозе 24 Гр может рассматриваться для профилактики нейролейкемии у тех пациентов с рецидивом ОПЛ, у кого была достигнута ремиссия (достижение нормального клеточного состава спинномозговой жидкости по данным цитологического исследования ликвора и отсутствия клеток с аберрантным иммунофенотипом по данным проточной цитометрии) после системной и интратекальной терапии.
Рекомендуется пациентам с ОПЛ с нейролейкемией, рефрактерной к интратекальному введению метотрексата, цитарабина и дексаметазона, добавление к противоопухолевой терапии мультикиназного ингибитора #сорафениба** (L01E: Ингибиторы протеинкиназы) [151].
Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств ‒ 4)
Комментарии: была продемонстрирована способность #сорафениба** проникать через гематоэнцефалический барьер с достижением терапевтических концентраций, благодаря чему он может быть использован в случаях с рефрактерной нейролекемией. В многоцентровом исследовании была показана эффективность сорафениба в дозе 400 мг 2 раза в день в течение 8 недель: из 27 пациентов с острыми лейкозами и рефрактерным поражением ЦНС у 21 была достигнута санация ликвора. Трое из 27 были пациентами с ОПЛ: у всех была достигнута ремиссия нейролейкемии. Эффективность сорафениба в этом исследовании не была связана с наличием мутации в гене FLT3.
Рекомендуется для лечения рецидивов ОПЛ с вовлечением ЦНС, рефрактерных к терапии мышьяка триоксидом и интратекальным введениям, использование #венетоклакса** как в монотерапии, так и в сочетании с азацитидином [60,61].
Комментарии: есть сообщение об эффективности применения венетокласка у пациента с рецидивом ОПЛ с рефрактерным вовлечением ЦНС, у которого через две недели терапии венетоклаксом, сочетанной с интратекальными введениями химиопрепаратов, была достигнута санация ликвора. При этом было показано, что венетоклакс может пересекать гематоэнцефалический барьер и его концентрация в ликворе составляет приблизительно 1/1000 от концентрации в плазме. Также в сообщении Y.Li и др. комбинированная терапия венетоклаксом в дозе 400 мг в сутки (постепенное увеличение дозы с 100 до 400 мг за 3 дня) в течение 21 дня и азацитидином в дозе 75 мг/м2 в сутки в течение 7 дней позволила достичь ремиссии у пациента с рецидивирующей формой ОПЛ с поражением ЦНС.
Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств ‒ 4)
Рекомендуется пациентам с ОПЛ высокого риска, с ранее диагностированной нейролейкемией, интракраниальными кровоизлияниями в дебюте, а также пациентам с рецидивом ОПЛ после достижения первой ПР профилактика нейролейкемии интратекальным введением #метотрексата** 15 мг, цитарабина** 30 мг и #дексаметазона** 4 мг (введение лекарственных препаратов в спинномозговой канал) [62].
Уровень убедительности рекомендации ‒ B (уровень достоверности доказательств ‒ 3)
Комментарий: поскольку большинство ЦНС-рецидивов возникает у пациентов с гиперлейкоцитозом, некоторые исследователи включают профилактику вовлечения ЦНС у пациентов группы высокого риска. Для таких пациентов целесообразно отложить профилактику нейролейкемии до момента достижения ПР, так как в период индукционной терапии очень высок риск осложнений, связанных со спинномозговой пункцией. Пациентам выполняется 5 спинномозговых пункций (с последовательным введением 3 препаратов) в период курсов индукции/консолидации, затем 1 раз в 3 мес на фоне поддерживающей терапии. [4].
Не рекомендуется профилактика нейролейкемии у пациентов с ОПЛ низкого риска, т. е. если исходное число лейкоцитов не превышало 10 × 109/л [40].
Уровень убедительности рекомендации ‒ B (уровень достоверности доказательств ‒ 3)
3.7. Особые случаи ОПЛ
3.7.1. Пациенты старшей возрастной группы
Рекомендуется пациентов старше 60 лет в хорошем соматическом статусе лечить так же, как и остальных пациентов с ОПЛ с учетом коррекции доз цитостатических препаратов (L01: Противоопухолевые препараты) [41].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 4)
Комментарий: в отличие от других форм ОМЛ, ОПЛ у пожилых пациентов выявляется сравнительно редко и имеет относительно благоприятный исход. Эффективность лечения пожилых пациентов с ОПЛ сопоставима с таковой у молодых. Кроме того, пожилых пациентов чаще всего относят к группе низкого риска по сравнению молодыми. Однако у пожилых лиц значительно выше показатели токсичности, обусловленной терапией (более высокая частота развития сепсиса и увеличение смертности, связанной с лечением). Российская исследовательская группа рекомендует применять у пожилых пациентов протокол AIDA, в котором предусмотрено снижение дозировок антрациклинов (L01DB: Антрациклины и родственные соединения) [4].
Рекомендуется пациентам с ОПЛ из группы высокого риска старше 60 лет или с сопутствующей кардиальной патологией, получающим терапию #третиноином** и #мышьяка триоксидом, для проведения циторедукции использовать сниженную дозу #идарубицина** 8 мг/м2 [62].
Уровень убедительности рекомендаций ‒ C (уровень достоверности доказательств – 5)
3.7.2. Пациенты с тяжелой сопутствующей патологией
Рекомендуется пациентам с тяжелой сопутствующей патологией рассмотреть возможность лечения комбинацией третиноина** и мышьяка триоксида без использования цитостатических препаратов (см. Приложение А3.1. Протоколы лечения острого промилоцитарного синдрома: Схема лечения ОПЛ по программе ATO + ATRA)) [1–3,5,36].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5)
Комментарий: было разработано несколько альтернативных подходов в лечении пациентов с ОПЛ, направленных на сведение к минимуму применения ХТ. Большинство из них основаны на применении третиноина** и мышьяка триоксида с минимальной ХТ или без ХТ. Эти подходы могут быть использованы у пожилых и молодых пациентов с тяжелой сопутствующей патологией, которым интенсивная ХТ противопоказана (например, у пациентов с кардиальной патологией или другой серьезной органной патологией). Как и при терапии третиноином** с антрациклинами (L01DB: Антрациклины и родственные соединения), целью лечения у таких пациентов должно быть достижение молекулярной ремиссии с постоянным мониторингом МОБ с целью определения необходимости в дополнительной терапии.
Рекомендуется пациентам с ОПЛ из группы высокого риска, которым невозможна терапия антрациклинами (идарубициин, даунорубицин) и антрацендионами (митоксантрон) из-за кардиальной патологии, сопровождающейся снижением фракции выброса левого желудочка, рассмотреть терапию третиноином**, мышьяка триоксидом и #гемтузумабом озогамицином без использования химиопрепаратов (см. Приложение А3.1. Протоколы лечения острого промиелоцитарного синдрома) [3].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5)
Комментарий: кардиотоксичность, связанная с антрациклинами, основывается на субклиническом повреждении клеток миокарда, прогрессирующего до бессимптомного снижения фракции выброса левого желудочка, а затем и до сердечной недостаточности. Клинические проявления могут возникнуть в любой момент после лечения вследствие неспособности сердца компенсировать первоначальное повреждение. В редких случаях острая кардиотоксичность может развиться в любое время во время или вскоре после лечения антрациклинами и, как правило, обратима после отмены препарата.
Рекомендуется пациентам с ОПЛ, которым невозможна терапия мышьяка триоксидом из-за удлинения интервала QT, не корректирующегося симптоматической терапией, рассмотреть терапию третиноином** и #гемтузумабом озогамицином (см. Приложение А3.1. Протоколы лечения острого промилоцитарного синдрома) [3].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень
Рекомендуется проведение реабилитации при возникновении осложнений после завершения программы терапии ОПЛ в рамках соответствующих нозологий [55].
Уровень убедительности рекомендаций ‒ C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Специальных методов реабилитации при ОПЛ не существует.
После окончания лечения рекомендуется вести здоровый образ жизни, исключить инсоляцию и физиотерапевтические процедуры. При проведении ХТ возможна кардио-, гепато-, нейро-, нефро- и другая токсичность, последствия которой могут проявляться и после ее окончания.
Рекомендуется в рамках диспансерного наблюдения пациентов после окончания программы терапии ОПЛ выполнять исследование общего (клинического) анализа крови (ПК), коагулограммы (ориентировочное исследование системы гемостаза), анализа крови биохимического общетерапевтического каждый месяц в течение первых 2 лет и затем 1 раз в 2-3 месяца до 5 лет от начала лечения; выполнять цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмму) с определением экспрессии pML-RAR-a (количественное) в течение 1-го года ‒ 1 раз в 3 месяца, далее ‒ 1 раз в 6 месяцев в течение 2-го года, далее ‒ 1 раз в год до 5 лет наблюдения для контроля эффективности лечения и своевременного выявления рецидива [2].
Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Специфической профилактики возникновения ОПЛ не существует. Внеплановое выполнение общего (клинического) анализа крови показано при любых изменениях в состоянии пациента. Внеплановое исследование КМ (цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмму) и определение экспрессии pML-RAR-a (количественное)) показано при выявлении любых изменений гемограммы. Большинство рецидивов происходит в течение 1-3 лет после окончания терапии. Стандартизованные временные точки взятия КМ необходимы при мониторинге МОБ.
Медицинская помощь, за исключением медицинской помощи в рамках клинической апробации, в соответствии с федеральным законом от 21.11.2011 №323-ФЗ (ред. от 25.05.2019) «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» организуется и оказывается:
- в соответствии с Положением об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, которое утверждается уполномоченным федеральным органом исполнительной власти;
- в соответствии с порядком оказания помощи по профилю «гематология», обязательным для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями;
- на основе настоящих клинических рекомендаций;
- с учетом стандартов медицинской помощи, утвержденных уполномоченным федеральным органом исполнительной власти.
Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачом-гематологом и иными врачами-специалистами в центре амбулаторной гематологической/онкологической помощи либо в первичном гематологическом/онкологическом кабинете, первичном гематологическом отделении, поликлиническом отделении онкологического диспансера.
При выявлении у больного острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ) или подозрении на него врачи-терапевты, врачи-терапевты участковые, врачи общей практики (семейные врачи), врачи-специалисты, средние медицинские работники в установленном порядке направляют больного на консультацию в центр амбулаторной гематологической/онкологической помощи либо в первичный гематологический кабинет, первичное гематологическое отделение медицинской организации для оказания ему первичной специализированной медико-санитарной помощи.
Врач-гематолог/врач-онколог амбулаторного или стационарного звена гематологической помощи организует выполнение диагностических исследований, необходимых для установления диагноза, включая распространенность и стадию заболевания. В случае невозможности проведения диагностических исследований пациент направляется лечащим врачом в медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь больным с гематологическими заболеваниями для установления диагноза и оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи.
При выявлении ОПЛ или подозрении на него в ходе оказания скорой медицинской помощи больного переводят или направляют в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь больным с гематологическими заболеваниями, для определения тактики ведения и необходимости применения дополнительно других методов специализированного противоопухолевого лечения.
Специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь оказывается врачами-гематологами/врачами-онкологами в медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь больным ОПЛ, имеющих лицензию, необходимую материально-техническую базу, сертифицированных специалистов, в стационарных условиях и условиях дневного стационара и включает в себя профилактику, диагностику, лечение гематологических заболеваний, требующих использования специальных методов и сложных уникальных медицинских технологий, а также медицинскую реабилитацию.
В медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь больным ОПЛ, тактика медицинского обследования и лечения устанавливается врачами-гематологами с привлечением при необходимости других врачей-специалистов, если потребуется – с проведением консилиума. Решение консилиума врачей оформляется протоколом, подписывается участниками консилиума врачей и вносится в медицинскую документацию больного.
Показания к госпитализации в круглосуточный или дневной стационар медицинской организации, оказывающей специализированную, в том числе высокотехнологичную, медицинскую помощь по профилям «гематология» и «онкология» определяются врачом-гематологом/врачом-онкологом/консилиумом врачей с привлечением при необходимости других врачей-специалистов.
Показания для плановой госпитализации:
подтвержденный диагноз ОПЛ;
проведение ИР;
проведение консолидирующего лечения.
Показания для экстренной госпитализации:
подозрение на диагноз ОПЛ.
Показания к выписке пациента из стационара:
достижение ремиссии в ходе индукционного лечения;
проведение терапии консолидации ремиссии.
Заключение о целесообразности перевода больного в профильную медицинскую организацию осуществляется после предварительной консультации по предоставленным медицинским документам и/или предварительного осмотра больного врачами-специалистами медицинской организации, в которую планируется перевод.
Организационные вопросы. Учитывая рекомендации европейского и мирового сообщества, а также собственный опыт по лечению ОМЛ и ОПЛ в академических и региональных центрах, хотелось бы подчеркнуть, что лечение пациентов с ОЛ (в частности, ОПЛ) должно осуществляться лишь в тех медицинских организациях, в которых есть врачи всех специальностей (многопрофильные клинические больницы, при которых существуют собственные отделения переливания крови или доступна круглосуточная трансфузионная помощь) и охват населения у которых составляет не менее 500 тыс. Индукционная терапия должна проводиться лишь в тех центрах, в которых число пациентов с ОМЛ в год составляет не менее 5 и в которых выполняется в том числе и высокодозная ХТ. В соответствии с этими рекомендациями центры, которые проводят лечение 5-10 пациентов с ОМЛ в год, будут сталкиваться не более чем с 1 пациентом с ОПЛ каждые 2 года. Хотя это и ограничивает опыт небольших центров в лечении ОПЛ, совершенно ясно, что оптимальный результат зависит от быстрого проведения диагностических процедур, доступа к третиноину** и компонентам крови. Это подчеркивает необходимость создания национальных рекомендаций, клинических протоколов, проведения кооперированных исследований с целью повышения клинической настороженности и быстроты действий, которые необходимы для своевременной диагностики ОПЛ и адекватной сопроводительной терапии, направленной на снижение летальности в период индукции, независимо от величины гематологического центра.
7.1. Подготовка образцов для молекулярно-генетических исследований и их хранение
FISH
Для FISH-исследования необходимо от 3 до 4 мазков КМ и от 3 до 4 мазков ПК, полученных на момент установления диагноза. Образцы могут быть отправлены при комнатной температуре. Мазки, которые не используются немедленно, должны храниться при ‒20°C, покрытые алюминиевой бумагой.
ОТ-ПЦР
Для выделения РНК и ОТ-ПЦР требуется 1 пробирка с КМ (2-3 мл) или 1 пробирка с ПК (20-30 мл, поскольку часто при ОПЛ регистрируется глубокая лейкопения), содержащая либо цитрат натрия, либо этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA). Образцы КМ или ПК должны быть обработаны в течение 24 ч. Выделенные мононуклеарные клетки в гуанидине изотиоцианате могут храниться при ‒20 °C. Для всех исследований предпочтителен КМ.
Кариотипирование и FISH
Для обычного кариотипирования и FISH-исследования КМ (объем 1-2 мл) должен быть помещен в пробирку с гепарином и отправлен при комнатной температуре. Образцы, обработанные при поступлении в лабораторию в виде осажденных ядер, фиксированных с помощью метанола и уксусной кислоты (3:1), могут храниться при температуре ‒20°С.
